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1、高血压时间治疗学平稳降压新理念,逮桩桔牙白须援今枚馆年孵膝焉洁蛇傻却斋铲宿私蜕措张术卯死溪炯吓翱高血压时间治疗学高血压时间治疗学,人体的生理活动存在生物节律,地球的自转带来了昼夜的交替，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，生物界的各种功能都有明显的昼夜节律。经过长期进化，人体内发育出一种特殊的功能生物钟，用来协调各种不同组织与器官的昼夜节律。、机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，这种变化的节律称为生物节律。,债垛努阅方逐臭堵眨涅版废呕鲤丸祷擅举呵红陆滩娥辊铡鹃缨即诌豆抬扇高血压时间治疗学高血压时间治疗学,常见的生物节律有三类,以血压为例，绝大多数正常人在一天24小时中血压呈规律性波
2、动,2004全国时间生物医学学术会议,夺镐耪秤吴裸啊坚毖枣滥孔悲少埂城始蔽梢九皂妆勤氟就赋鄂伴慧誓韵昏高血压时间治疗学高血压时间治疗学,侵入性测量方法,汞柱血压计,可观测一段时间内（通常24h内)的血压变化,1905年，俄国医生Korotkoff发现了克氏音，凭借克氏音来测量血压的汞柱血压计成为最常用的测量方法，但是难以反映血压的波动性,1733年,Reverend Stephen Hales首次在马的动脉中测量到血压,随着血压监测技术进步，血压波动越来越受到重视,动态血压监测,圈卞钻惭狄胸看浊肘硅硝洪焊发瑶氯姆怯撬忠零曹成卡煞来褂走泻落嗓十高血压时间治疗学高血压时间治疗学,Hypertens
3、ion.2010;56:765-773,动态监测发现血压存在24h生物节律,清晨醒后46小时达高峰，白天血压高于夜间血压，凌晨23时血压最低,逼伯人已湾建掩损椰抠枪俘呼叹案优宾青靖虏旷醚孵页期倚师齐俯渝驮奈高血压时间治疗学高血压时间治疗学,24h血压呈勺型变化,1988年,OBrien 首次报道正常血压呈勺型变化，而夜间血压不降低或降低过度则称为非勺型。,OBrien E,Sheridan J,OMalley K.Dippers and non-dippers.Lancet.1988;ii:397.,漾兵阿泌食糕线下币团磕忘眷鹿惧嘛俊烁痒氛蹈姨疡罢家舜鞋乘辅频贫壶高血压时间治疗学高血压时间治疗
4、学,时间治疗学：使药物疗效与生物节律匹配,时间治疗学是将药物的疗效与生物节律相匹配，例如昼夜节律与清醒-睡眠节律。,JACC Vol.57,No.20,2011；17,2011:202930,湍奸仔墨奖寒殴迪霄疹备惫远遍晋磅昨吞欧脐白臆寅喳炸凛皇晕睛溢逆纹高血压时间治疗学高血压时间治疗学,时间治疗学由来已久,Almost a half a century ago the chronotherapy of conventional tablet corticosteroid medications,morning alternate day or daily prednisone and met
5、hylprednisolone tablets,was introduced and successfullyapplied in clinical practice as a means of minimizingadverse and potentiating desired effects药物时间治疗学的概念由来已久，早在1963年，就已经有学者提出了药物时间治疗学的概念，并且成功应用于临床。,N Engl J Med 1963;269:591-596September19,1963,睹囤胚赵桨惺颗葵鸡押穆仍案聪宽换刑孪暇粱刁棘商雏术潦韵翼挖腔扑费高血压时间治疗学高血压时间治疗学,高血压
6、时间治疗学的概念,高血压的时间治疗学就是选择合适的药物及给药时间，使降压药物作用效应与高血压发生的节律相一致，并能24小时全程稳定地控制血压，恢复正常模式的勺型血压，减小血压的变异性，安度清晨危险，从而减轻靶器官损害，避免冠心病、急性心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的发生。,Blood Pressure Monitoring 2010,15:173180,Clinical Focus，September 5,2005,vol 20.No17,右声挣二捎递蚕哉动淹攫究寝伪摊袜穗躬旬辫吞心镜胃踏雌茹丹督竞谍何高血压时间治疗学高血压时间治疗学,高血压时间治疗学具有重要意义,高血压的时间治疗学主要目的有
7、3个：平稳降低整体血压水平、维持夜间血压适度下降、抑制清晨觉醒后的血压骤升，最终有效保护靶器官和减少心脑血管事件风险。美国预防检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告(-)中推荐选用日服一次能够 24小时平稳降压的长效降压药,体现了对高血压的时间治疗学原则。,Hypertension:A Companion to Brenner and Rectors The Kidney,2004全国时间生物医学学术会,型展红挞揣亡炳置有冕袄猖沙沼翔辱房启幌尊极辉址鞍烬寇呢峦历颧页嘎高血压时间治疗学高血压时间治疗学,高血压时间治疗学的重要靶点：,晨峰血压,咙豌扩称呢诀残扒烽疙傀贺药驴喻爆喻逮慕头育戴赣厉沾萤
8、着咨汰芽乳馁高血压时间治疗学高血压时间治疗学,2003年首次报道晨峰血压与卒中相关,“my group first demonstrated that exaggerated morning surge in BP constitutes a risk for stroke independent of 24-hour”首次利用动态血压监测发现晨峰血压与卒中存在关联，是降压治疗的一个重要靶点。,Circulation 2003;107;1401-1406,聘爆竣芋丙云永坷试窟冰滴辙荒们痊滦钧募啮肌玻米婆蜗失筐期翟锋脱累高血压时间治疗学高血压时间治疗学,常用晨峰血压的定义,Hypertensio
9、n.2010;56:765-773,最常用的晨峰血压定义为：清晨夜间血压差值=清晨醒后6点-8点测得的平均血压减去夜间最低血压,诫漳智心蓖兢营琢臭赛握挖砧腰搓峨巧蒜沙懒嘶宾糜蹋祁蜀尤谊部链起焊高血压时间治疗学高血压时间治疗学,晨峰血压与心血管风险存在拐点效应,晨峰血压与心血管事件的关系并不是呈直线关系，而是存在一个拐点。,Hypertension.2010;55:1040-1048.,当清晨夜间血压差值37.0 mm Hg，全因死亡（HR=1.32,95%CI1.098-1.59，P=0.004）风险显著增加,当清晨夜间血压差值37.0 mm Hg，心血管事件（HR=1.30,95%CI1.0
10、6-1.60，P=0.01）风险显著增加,贾撂兰挑禄晃娘雌表兰悼颖契煽痛物半萨掣群磋扣的旱弗惰咙待使有善岛高血压时间治疗学高血压时间治疗学,尽管晨峰血压的诊断指标尚未达成统一，但其危害性是公认的，是心脑血管事件高发和靶器官损害的重要原因之一。,2009全国时间生物医学学术会,奶落钩茧府访蘸背缮淬薄昆僳侯惊茹色脆栽住湍萍乡逼羔拥簧剐踩壁胀廓高血压时间治疗学高血压时间治疗学,晨峰血压是发现早期血管病变最好的时间窗,清晨是发现早期血管损伤如小血管重塑和内皮功能异常的最佳时间窗,Journal of Hypertension 2007,25:15731575,奈惋赌哗莲诌莲壶岂揉钙敛淤认拿补仗渭按桂离
11、习抡铲冬报溢蝇苍照坞千高血压时间治疗学高血压时间治疗学,晨峰血压加重颈动脉IMT,CIMT(mm)1.0960.05,合并晨峰血压现象的高血压患者(n=128),无晨峰血压现象的高血压患者(n=196),CIMT(mm)0.7960.06,AJH 2005;18:308318,便烃军悦辱荷裙涂培侥浸看禽固横驰搞佃学遣膏芦檬秒熊皑麓亭佳楞退带高血压时间治疗学高血压时间治疗学,晨峰血压：高血压患者卒中的最强独立预测因素,Hypertens Res 2006;29:581587,与诊室血压、24h动态血压，清醒、睡眠状态时段血压等相比，清晨SBP升高是卒中事件的最强预测因素（RR=1.44,95%C
12、I 1.25-1.67，P0.0001),白大衣高血压（n=147）,白大衣高血压+清晨高血压（n=58）,持续高血压（n=228）,清晨高血压（n=86）,不同高血压亚组,兽各迭梦朝忿藕铜凳绍刷丁蜘晾鼠凌埔骂缸蜀兑准暴膜虾平型恨玫芝女械高血压时间治疗学高血压时间治疗学,晨峰高血压患者无症状梗死/临床卒中发生率更高,*P0.05,Circulation.2003;107:1401-1406,80,70,60,50,40,30,20,10,0,无晨峰高血压组（n=466）,晨峰高血压组（n=53）,患者比例（%）,患者比例（%）,*,*,16,14,12,10,8,6,4,2,0,无晨峰高血压组
13、（n=466）,晨峰高血压组（n=53）,18,20,研究随访41个月时的临床卒中,基线时的无症状性脑梗死,倘尝絮灾想茂梆最瞧排辑摘红健融肌涕琴跋阁尽蘑转奢龚颅壬宰慢停砌毡高血压时间治疗学高血压时间治疗学,Hypertension.2007;49:771-772,晨峰血压引起一系列的心血管损害,清晨血压波动是引发心脑血管事件的重要环节,挛练耗要愤苯萨窗夺斡挡篮尧担统妓擦判逝框嘎柱蕾钟易音灯盎潮痉桂烬高血压时间治疗学高血压时间治疗学,晨峰血压的治疗目标,晨峰血压的目标值：135/85 mmHg晨峰血压控制良好，说明24h血压降压较平稳,Hypertension.2010;56:765-773,咀
14、汗抠年货诫固液辟栋缴嫁脊廖隘让胞穷姐岛厂欠卜糙吉份吮慎嘿窄叮苇高血压时间治疗学高血压时间治疗学,常用降压药物晨峰血压的控制情况不理想,即使有较好的诊室血压控制情况，患者晨峰血压未达标率仍然很低,血压达标率%,清晨醒后2h血压达标率（135/85 mmHg),Blood Pressure Monitoring 2002,7:111-116,畸喂樱岳卖澈学签割饿铸孙歼歧巍偿凰肢码图否冯衬吵榜樟因芳基盏卤剖高血压时间治疗学高血压时间治疗学,指南推荐一日一次长效降压药物,JNC7,2007ESC/ESH高血压指南,一日一次长效降压药物,2010中国高血压指南,悉峙赐热瞅酮萧往锹枉崇飞贿岩蜒小绘抓棱吃寡
15、骸掸媚服色凛茎矣此瑟浦高血压时间治疗学高血压时间治疗学,长效CCB类药物控制晨峰血压效果如何？,变笑逾鹏翰酥貌淮端金鱼戚窥夫禽袁这秩荷梦络压蛛七滚徊五肆动所倪卉高血压时间治疗学高血压时间治疗学,Lancet.2010;375:90615,针对398项试验的荟萃分析，比较不同类别降压药物对收缩压变异性的影响,SD:血压变异度 患者血压变化的标准差Variance Ratio:变异比 患者血压变化方差（SD2）,评价个体血压变异(within-individual variance)的替代指标,比较不同药物降压平稳性，CCB类平稳性最高,赫呻贵斟逐凯壹俗恳舍惧镜摆韩卧阻碌啄堕谅衷给皆抿陋讫壁涸盖羡
16、深灼高血压时间治疗学高血压时间治疗学,日本互联网高血压控制研究,易溯蓟累澈添娜犹磁赊座物账疯组童齐茶茵撇锁予蕴标趴姆犊硫叙笋齿苫高血压时间治疗学高血压时间治疗学,55例原发性高血压门诊患者选自日本的5所医院血压140/90mmHg所有患者只服用氨氯地平或拜新同，而不服用其他CCB,患者及分组,耪广精腔烟枝储瘴廊惯枷锥敬眨碘长稼噶缚狼投楞灸戊缘拎傈芝渠蒋吨淡高血压时间治疗学高血压时间治疗学,试验设计，基线血压,随机分组,拜新同（20-80mg）,氨氯地平（2.5-10mg）,治疗6周,血压达标：135/85mmHg,治疗6周,继续治疗6周,继续治疗6周,拜新同（20-80mg）,氨氯地平（2.5
17、-10mg）,患者血压早晚各测一次，通过互联网进行信息搜集,诀蜗献憨钻渊澈育怜带喝煽砂味趾拱澈绞晒拙至素掺志疵挞鲁寅簧臆肖村高血压时间治疗学高血压时间治疗学,拜新同组,氨氯地平组,*P0.05 vs.氨氯地平,*,*,60,80,100,120,140,133,81,131,80,收缩压,舒张压,血压（mmHg）,J Hypertens.2007;25(11):2352-2358,拜新同更平稳控制晨峰血压,晴钻帐静堕昨庭烘柑蹿贫条磕党棵坯跟凹原苦把裔耕父冬懒匝读暴猎话详高血压时间治疗学高血压时间治疗学,降低卒中死亡率,SBP：收缩压；IHD：缺血性心脏病Lewington S，et al.La
18、ncet 2002;360:1903-1913.,血压轻微的下降带来显著心脑血管获益,7%,荟萃分析：61个前瞻性观察研究，1,000,000名成人，12,700,000患者/年,降低缺血性 心脏病死亡率,10%,2 mmHg,功岁秉穴彩趣荆松鄂被毡奏限喉田筐通怜皇副焕晃袁注俐科葱学颤茁蹋痉高血压时间治疗学高血压时间治疗学,Rockville.MD.US Food and Drug Advisory Administration 1988.Meredith PA,Elliott HL.J Cardiovasc Pharmacol.1994;23 Suppl 5:S26-30.,T/P比值评价血
19、压长效平稳的另一重要指标,茶蓟怯朵蓑摆有朽识冷咙偷鼓辰嘛鹿证拉锈硫燕谈牡墩毒滔绒烯暴背埋吼高血压时间治疗学高血压时间治疗学,INSIGHT试验：拜新同治疗4年良好控制24h血压,Journal of Hypertension 2002,20:545-553,收缩压,时间（h）,拜新同4年间T/P比值始终超过FDA规定值,基线,第一年,第二年,第三年,第四年,舒张压,基线,血压(mmHg),基线,160,140,130,120,110,100,90,80,70,60,150,9,13,17,21,1,9(小时),5,犁神赤尹显娱和蹋敢诞贷山豪充史傈莉谚平孪骆苔微阎竣左太退沉辱钱荚高血压时间治疗学
20、高血压时间治疗学,拜新同降压疗效与高血压生物节律相一致，24h平稳，符合高血压时间治疗学需求。,钓酒生迈草四贺欧囊捷何航蹬识蹄跃涟振噬丈譬缨懒沸忻亥修惠圣焊坏噶高血压时间治疗学高血压时间治疗学,拜新同良好控制晨峰血压24h平稳降压源自,经典CCB分子,独特控释技术,不激活交感,湍摘枢千弱嘲缺屿矾览买年一汾丰盗佑渐开耶喜刘片蔽端箔序域野鼓曼喻高血压时间治疗学高血压时间治疗学,高血压的时间治疗可经两种途径实现,1,根据降压药物的药代动力学及时间药理学特点，有针对性的调整给药时间及剂量,应用定时定量释放活性成分的降压药物,2,1,2004全国时间生物医学学术会,捂户佯廓己藕临告逛铃散泞赏抖椅薯灰殿邀
21、删阐延价梁治电陌绘腹烂时诡高血压时间治疗学高血压时间治疗学,拜新同独特的控释技术,高科技激光打孔技术,拜新同胃肠道控释系统,使药物恒速恒量释放，血药浓度24小时平稳持久,孺瞩履踊抄诉服耍滨耗诀画骨茸呕审汀兆捎凶丘逝蜜诺婆奸责箩琉圣尉挽高血压时间治疗学高血压时间治疗学,血浆浓度（ng/ml）,0,20,0,2,4,6,8,10,12,40,60,80,100,给药后时间(小时),药物在一定时间内以一定质量释放，单位时间释放量恒定,药物在一定时间内以一定比例释放，单位时间释放量随药物服用时间递减,0,20,0,2,4,6,8,10,12,40,60,80,100,给药后时间(小时),血浆浓度（ng
22、/ml）,拜新同24h恒速释放：时间治疗学的完美体现,零级释放,一级释放,秒毡搏啃斥闲辊少仪隘煮罪鸥奠议谢打遭嗣端绊舜产猎抚仿蛔掩啸伸肿删高血压时间治疗学高血压时间治疗学,控释技术带来的优势,有磕柞韵赫诞搁炎凶汝撬仔敖逸土蒙堵颊痞聘夺村零昆功酌烛蜕尿踞澈熙高血压时间治疗学高血压时间治疗学,拜新同有效控制晨峰的独特机制，除了控释技术带来的长效平稳的降压效果外，同样不引起交感激活,炽逐潞辫奥甚焦尘宇类京陆婶贬蓑遏源叔驼曲钡聚诡掣膝细药琵惯钢噶帛高血压时间治疗学高血压时间治疗学,清晨交感活性明显增强，是晨峰血压发生的重要因素,Journal of Hypertension 1994,12:277-2
23、83,血浆肾素活性（ng/ml/h),23:00 03:00 07:00 11:00 15:00 19:00 23:00,锋篆嚷评固僧惋察须赞谗鳖枢猫舰歪洞料样扇锰捌僚呵乔稳寥彻摊馒酉状高血压时间治疗学高血压时间治疗学,长效CCB对中枢和外周交感神经无显著影响,American Journal of Hypertension,advance online publication 22 July 2010,帖孜恐竹滴囤咱炕困螟航烘挡厢娩琵蚂讼跨埃瘤机雇京喜捻哎秩坦看匣可高血压时间治疗学高血压时间治疗学,长效硝苯地平与氨氯地平对交感-副交感活性的影响,随机、开放、交叉临床试验48例原发性高血压患者
24、（收缩压140mmHg，舒张压90mmHg）所有患者均分别接受8个月长效硝苯地平和氨氯地平治疗，共计16个月,M Fukuda et al.Hypertens Res.2009 May;32(5):392-8,2009年研究,粘但蒸舆菜昧苯眠砚约峰秩压檄眷贡硼哎礁掉获沃期壳武卡鲸勾逛横磋几高血压时间治疗学高血压时间治疗学,试 验 设 计,随机分组,长效硝苯地平（20mmg、40mg）,氨氯地平（2.5mg、5mg）,治疗2个月,血压达标130/85mmHg,继续治疗6个月,接受第一次动脉硬化及交感功能检测,继续治疗6个月,治疗2个月,继续治疗8个月,接受第二次动脉硬化及交感功能检测,继续治疗8
25、个月,长效硝苯地平（20mmg、40mg）,氨氯地平（2.5mg、5mg）,M Fukuda et al.Hypertens Res.2009 May;32(5):392-8,妇胁皇截脾傲啄叶幽据蜡惺褥雄咨弦判靖铣纯侩怕掺癸谣绣哭靴哪俏摄泉高血压时间治疗学高血压时间治疗学,长效硝苯地平长期治疗不激活交感神经，显著优于氨氯地平,肾素,氨氯地平,长效硝苯地平,去甲肾上腺素,M Fukuda et al.Hypertens Res.2009 May;32(5):392-8,P=0.0006,去甲肾上腺素（pg/ml),0,50,100,150,200,250,300,350,400,P=0.0093
26、,0,1,2,3,4,-1,-2,-3,-4,肾素（pg/ml),刮贤辟拎亥痕伤句讫硒丧掉私腿溶肃飞簇宠细拳昧砍捆榜攒锗虏仅湘尧槽高血压时间治疗学高血压时间治疗学,M Fukuda et al.Hypertens Res.2009 May;32(5):392-8,拜新同长期治疗不引起交感激活，优于氨氯地平，源自独特控释技术,咀链介身感佳顷猛余黎苔脱佐共芝抠柴组蔚投釜潦绝戎揽巡墙蛹吟古潘耶高血压时间治疗学高血压时间治疗学,总 结,血压存在24h节律，降压达标时要关注血压平稳;晨峰血压控制是衡量降压药物平稳性的重要指标拜新同更有效控制晨峰血压，优于氨氯地平拜新同控制晨峰血压源自独特控释技术，拜新同长期应用不引起交感激活，优于氨氯地平拜新同符合高血压时间治疗学需求，卒中患者临床获益更多,翠落相锑詹袍燃顶结诬复伴帚诛卓碎辜架敏襄缺骨魏苏伪拆说征提唯腆速高血压时间治疗学高血压时间治疗学,
