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1、2022炎症性肠病相关癌变的临床评估(全文)摘要近年来，炎症性肠病(IBD)的发病率逐年增高。在IBD相关癌变中，炎症相关结直肠癌是IBD的严重并发症且是导致IBD患者死亡的主要原因之一。本文针对IBD相关癌变的临床评估目的、手段、时机、IBD相关异型增生和癌变的管理等问题进行阐述，以期为临床工作提供借鉴，为开展相关临床和基础研究提供思路。炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)是一类病因不明的消化道慢性炎症疾病,包括溃疡性结肠炎(UlCeratiVecolitis,UC)和克罗恩病。疾病发病可能与遗传、环境、肠道微生态、免疫等因素有关。IBD相关癌变是IBD的严
2、重并发症之一1,其发病与肠黏膜的慢性炎症有关，主要发病模式为炎症一异型增生一肿瘤。IBD相关癌变的病变范围包括结直肠、小肠、肛管、胃和食管等。IBD相关癌变中最为常见的是结肠炎相关结直肠癌(coIitiS-associatedcancer,CAC),CAC的发病率高于散发性结直肠癌发病年龄相对较小预后较差,占IBD患者死亡原因的10%15%2z3oIBD患者发生结直肠癌的风险是普通人群的1.43.0倍1,4,其具体发病率报道不一，与病程和地域有一定相关性。2001年一项meta分析显示,UC的整体癌变率约为3.7%5o2006年一项meta分析显示克罗恩病患者发生结直肠癌的10、20和30年累
3、积风险率分别为2.9%、5.6%和8.3%6o亚洲地区报道的克罗恩病相关肛管癌发病率较西方国家高刀。2017年，由空军军医大学第一附属医院消化内科牵头的全国多中心研究显示我国UC的癌变率为0.81%,明显低于西方国家报道数据8。近年来,随着人们对CAC的重视与IBD诊断、治疗技术的提高，CAC的整体发病率较前下降。但CAC仍是导致IBD患者死亡的主要原因之一，且显著降低患者生活质量，应引起足够重视。临床评估目的临床上将IBD患者分为暂未发生癌变者和已发生癌变者。对于前者，其主要关注点为IBD相关癌变的危险因素、监测手段、癌变周期、癌变预防等，应重视提高患者对癌变的警惕性和诊治依从性；对于后者，
4、其主要关注点为手术方式、术后治疗和监测等，应结合诊治指南和患者意愿，制订个体化治疗方案。准确的疾病评估对制订有效的诊治策略意义重大，因此，本文主要针对以上临床问题进行阐述。临床评估手段既往文献报道的IBD相关癌变危险因素主要有病变范围广泛、病程长、发病年龄小、合并原发性硬化性胆管炎(Primarysclerosingcholangitis,PSC).有结直肠癌家族史、慢性炎症程度重和肠道狭窄等。(一)病史评估1 .病程：病程自患者出现IBD相关症状起开始计算,病程长是IBD患者发生癌变的独立危险因素。随着病程延长，UC患者发生癌变的风险增加9。已有研究报道，病程增加1年，UC患者的癌变风险增加
5、0.3%5o2012年一项关于UC患者的多中心、回顾性研究显示，病程为10、20和30年的UC患者的结直肠癌发生率分别为1.2%、3.6%和14.4%10.另一项全国多中心临床研究提示，病程10年UC患者的癌变风险是病程10年患者的3.78倍。2 .发病年龄：既往研究表明，IBD患者的发病年龄越小，其发生癌变的风险越高，可能与病变部位的长期炎症累积有关。2012年，丹麦进行的一项基于人群的大样本研究提示,与同年龄段人群的散发结直肠癌发生风险相比，20岁、20-39岁患者确诊UC相关结直肠癌的RR值分别为43.8和2.65,39岁确诊UC的患者，其癌变风险基本等同于普通人群11。3 .合并PSC
6、:PSC是一种以多灶性胆管狭窄和进展期肝病为特征的少见疾病，其诊断主要依赖胆管影像学和肝脏组织病理学检查。PSC与IBD密切相关，5%10%的IBD患者可能合并PSC,70%的PSc患者可能合并IBD12oPSC患者罹患胆管癌和结直肠癌的风险显著增加13。合并14项研究的meta分析显示JBD合并PSC患者发生结直肠癌的风险明显高于其他IBD患者OR=3.41,95%置信区间(95%confidenceinterval,95%CI)2.13-5.4814z其发生肠道黏膜异型增生的风险是其他IBD患者的35倍15。临床医师在对IBD患者进行问诊时应采集PSC病史。因PSC起病隐匿,若问诊时患者无
7、法提供具体的合并症情况，临床医师需结合患者相关实验室和影像学检查结果进行PSC排查。4,结直肠癌家族史：结直肠癌家族史是CAC发生的独立危险因素(无论确诊结直肠癌的亲属是一级亲属还是二级亲属)。一级亲属中有结直肠癌病史的IBD患者发生CAC的风险是无结直肠癌家族史患者的2.5倍(95%QL44.4),如一级亲属确诊结直肠癌时年龄50岁，该IBD患者发生CAC的风险较无结直肠癌家族史者高9.2倍(95%Cl3.7-23.0)16因此，在对IBD患者进行癌变评估时，要先掌握患者有哪些危险因素，如患者的诊断年龄、病程、有无结直肠癌家族史(需确认是一级亲属还是二级亲属及其结直肠癌发病年龄)，是否合并P
8、SC等。对于合并多项危险因素的患者要进行更加严密的监测。(二)体格检查评估针对CAC患者的腹部查体、淋巴结触诊等体格检查流程和注意事项同散发结直肠癌患者。此外，由于克罗恩病肛屡相关肛管癌罕见，早期诊断困难，多数患者确诊时已为晚期。因此，为避免出现类似情况，对于IBD患者，还需进行仔细的肛周检查和直肠指检，观察有无肛瘦、肛周脓肿、肛门直肠狭窄等病变，根据检查情况完善肛门镜和相关影像学检查口刀。（三）内镜评估1 .病变范围：病变范围是IBD患者发生癌变的重要的独立危险因素，病变范围越广泛,IBD患者发生CAC的风险越高。对于UC患者，病变范围的评估主要依据结肠镜检查，克罗恩病患者病变范围的评估需结
9、合结肠镜检查和相关影像学检查结果。既往研究表明，广泛性病变（结肠克罗恩病病变范围占结肠1/2以上或UC病变范围累及脾区以近乃至全结肠）患者发生异型增生的风险是病变范围较小者的23倍。病变仅累及直肠的UC患者发生CAC的风险与普通人群相似，无需进行癌变监测，但若出现UC复发则仍需行结肠镜检查，观察是否有病变范围的变化18。由空军军医大学第一附属医院消化内科牵头开展的全国多中心研究提示，UC患者中累及广泛结肠患者的癌变风险是累及左半结肠患者的6.1倍，广泛结肠炎患者发生异型增生的风险明显高于左半结肠炎患者8。病变仅累及小肠的克罗恩病患者发生小肠癌的风险高于普通人群，发生CAC的风险与普通人群近似；
10、病变累及结肠的克罗恩病患者发生CAC的风险为普通人群的4.5倍19。所有IBD患者在病程810年时均需行内镜检查和活体组织检查（以下简称活检）以明确疾病范围。由于病理炎症范围可能比内镜下炎症范围广，使用普通标清白光内镜（以下简称白光内镜）时需要在内镜下没有炎症的部位行分段活检以明确是否存在炎症。内镜医师在出具内镜检查报告时，应标注清楚病变累及范围。IBD临床医师在为患者进行病情评估时，必要时需调阅原始内镜资料数据进行判断。2 .疾病严重程度：由于癌变发生的隐匿性和病情发展的长程性，无法仅使用1次内镜检查结果推测后期发展为IBD相关癌变的风险。目前，炎症的累积负担是UC癌变的独立危险因素，但对于
11、内镜的炎症累积评估手段尚有限。3 .狭窄性病变：伴有结直肠狭窄的Ue患者有较高的癌变风险20。我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）21指出，UC患者如果出现肠道狭窄，结肠镜检查时建议行多部位活检以排除CACo克罗恩病患者长程小肠狭窄性病变病史与其发生小肠癌有关，对于已达缓解期的患者出现有症状且药物治疗无效的肠道狭窄，应密切排查小肠肿瘤22。4 .内镜监测新技术：既往对于IBD相关癌变的监测多使用白光内镜。近年来，临床出现了较多新型内镜技术，如高清内镜、色素内镜、虚拟染色内镜、放大内镜和共聚焦显微内镜等，通过更加清晰地显示病灶的超微结构和血管形态变化，提高活检的准确度和针对性2
12、3,24。既往meta分析显示，色素内镜下的异型增生检出率是白光内镜的2倍25。当使用白光内镜检查时，应在既往有炎症的结肠黏膜处进行广泛、非靶向活检；既往有异型增生或可疑区域需增加活检取材点。如使用高清内镜联合色素内镜或虚拟染色内镜，则不需要行常加E靶向活检。但如IBD患者有异型增生或PSc病史，仍需考虑行非靶向活检24。（四）病理评估内镜下和病理炎症累积负担均是UC患者发生癌变的独立危险因素26。一项国外临床研究显示，病理炎症严重程度每上升1个等级，UC患者发生结直肠癌的风险增加4.69倍27。近期，国外研究者通过累积组织学炎症评分进行IBD相关异型增生的预测探索，发现组织学炎症负荷与UC异
13、型增生发生风险显著相关28。患者的IBD病史、活检取材部位都有可能影响病理结果，为准确评估IBD患者组织学炎症严重程度，应注意在规范书写病理申请单的同时注重临床医师与病理医师的相互沟通。（五）影像学评估计算机断层扫描或磁共振肠道成像是评估IBD相关癌变的重要手段，尤其对结肠镜或小肠镜无法通过的肠道狭窄段的观察和诊断，以及在克罗恩病患者小肠病变的随访检查中这2种检查方法均具有不可替代的作用29,可协助鉴别狭窄病变（炎性狭窄、瘢痕性狭窄或癌相关狭窄），并可评估已发生癌变患者的肿瘤转移情况。临床评估时机炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）21指出，所有病程8-10年的UC患者均应行CA
14、C结肠镜筛查以确定病变范围。广泛结肠炎患者自行CAC结肠镜筛查之后需每2年行结肠镜检查1次，从病程第20年开始需每年行结肠镜检查1次。左半结肠炎患者从病程第15年起需每2年行结肠镜检查1次。直肠炎患者无需进行结肠镜监测。合并PSC的UC患者自确诊PSC起需每年行结肠镜检查1次。对于小肠克罗恩病患者应重点监测小肠部位，结肠克罗恩病患者的癌变危险性与UC相近，其监测方法与UC患者相同。对于全结肠或部分结肠切除术后患者，也应定期对结直肠保留部分进行监测，若连续监测无异型增生则可延长监测时间间隔。全结直肠切除、回肠储袋肛管吻合术后高危（如术前诊断异型增生、PSC、黏膜萎缩、持续储袋炎）患者需定期行储袋
15、镜检查，并进行活检，若无以上高危因素则不推荐行常规储袋监测口,22。IBD相关异型增生和癌变的管理（一）1BD相关异型增生的管理IBD相关异型增生的早期发现和处理是降低IBD相关癌变发病率的关键因素。根据内镜下表现分为内镜下可见异型增生和内镜下不可见异型增生，内镜下可见异型增生分为息肉状和非息肉状异型增生。IBD相关异型增生的组织病理学分类包括无异型增生、异型增生不确定、低级别异型增生和高级别异型增生。通过结合免疫组织化学检查可协助判断有无异型增生（如p53呈弥漫强阳性提示可能存在异型增生）,但免疫组织化学检查结果不能区分低级别与高级别异型增生30。在诊断IBD相关异型增生时，建议2位以上病理
16、医师独立阅片，意见一致后做出诊断。对于单发息肉状异型增生病变建议行内镜下完整切除术后36个月应行结肠镜检查，若无异型增生，则之后每年进行1次结肠镜检查。对于散发非息肉状异型增生病变，如内镜下无法完整切除，建议行结肠切除术24,31。如首次内镜检查未见病灶，但在随机活检中检出异型增生，建议IBD专科内镜医师使用高清色素内镜进行复检，判断病变处边界是否清晰，并评估手术指征。如行高清色素内镜复检后发现病灶，则按照前述的内镜下可见异型增生的方法进行处理。如仍未发现病灶，建议进行非靶向活检，如发现多灶性异型增生或高级别异型增生，建议行结肠切除术24。（二）IBD相关癌变的管理1 .治疗：IBD患者发生I
17、BD相关癌变后，在治疗肿瘤的同时需兼顾IBD治疗。建议内科、外科、肿瘤科、病理科、影像科等科室开展多学科讨论，以制订合适的诊疗方案。由于UC癌变患者发生同时性结直肠癌或同时性异型增生的风险较高，因此，对于发现有癌变的UC患者应行全结直肠切除术，以减少患者将来新发肿瘤和异型增生的风险。2 .术后监测：对于已确诊IBD相关癌变的患者，在积极治疗的同时，不能忽视肿瘤局部复发或转移的风险。同时，肿瘤治疗后存活个体发生二次肿瘤的风险比普通IBD患者高。已有研究表明，有肿瘤史的IBD患者再次发生肿瘤的风险是无相关病史IBD患者的2倍22。因此，对于已确诊癌变患者的治疗后监测不容忽视。3 .术后用药：欧洲克
18、罗恩病和结肠炎组织指南22建议,对于已经确诊IBD相关癌变的患者，在肿瘤治疗未完成前，不建议使用硫理瞟吟、钙调神经磷酸酶抑制剂、抗肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)制剂。在有肿瘤病史的活动性IBD患者中，可以考虑使用5-氨基水杨酸类制剂、肠内营养和局部糖皮质激素治疗。肿瘤治疗结束后可根据患者情况酌情使用抗TNF制剂、甲氨蝶畛，以及短期的全身糖皮质激素或手术治疗。相关研究发现，肿瘤治疗结束后使用抗TNFy不显著增加患者再次患癌的风险。医师需注意免疫抑制剂对已发生癌变患者的潜在影响，使用免疫抑制剂可能会增加再次患癌的风险,如非必要,建议尽量避免用药。如必须使用免疫抑制剂
19、，建议在肿瘤相关治疗结束2年后恢复免疫抑制剂用药。对于复发风险较高的患者，建议在肿瘤治疗结束5年后再考虑恢复免疫抑制剂治疗。临床评估总结建议各中心建立完善的纸质版或电子版病例报告表，定期对IBD相关癌变患者进行完整的临床评估，包括评估时间、IBD类型、年龄和病程、是否合并PSU病变范围、疾病活动度（临床、内镜和组织学评分）、有无异型增生和狭窄性病变、手术和药物治疗史等，综合评估以上情况后制订治疗和随访方案。展望近年来，对于IBD相关癌变的发病机制、管理策略、疾病预防方面已有较多研究亦达成了多项共识。国内外有关IBD的新药物和新技术不断涌现，为治疗IBD带来更多选择。但目前仍有部分问题有待优化，
20、2022年一项针对预防CAC相关指南质量进行的系统评价显示，许多指南未对预防的关键问题提出建议，且现有指南中约90%的建议都基于中-低质量的证据等级32。因此，后期亟需开展相关高质量临床、基础研究。笔者针对目前存在的问题，提出以下几个方向。1 .缺乏早期IBD相关癌变识别标志物：2018年,国外学者探索了DNA甲基化在IBD与IBD相关癌变患者中的差异,并提出了相关预测标志物33。全外显子组测序相关研究结果显示,与散发性结直肠癌相比，CAC有着不同的基因组改变模式34,35。以上研究对开发用于CAC的诊断和针对性治疗的标志物有一定的作用。2 .缺乏IBD相关癌变风险预测模型：随着组学技术的发展
21、与应用，医师可综合利用多组学技术和临床数据（临床检验结果、影像学分析、组织学检查），从大数据中挖掘能够起到早期诊断与预测预后作用的组合，便于临床医师进行疾病诊断与评估。3 .克罗恩病小肠病变的监测：目前对于克罗恩病小肠病变监测手段有限，期待从内镜、超声或影像学中找到相关突破口。4 .化学预防药物的选择：由于IBD患病群体的特征,有关IBD相关癌变化学预防的临床研究相对较少。空军军医大学第一附属医院消化内科与美国西北大学联合开展的一项前瞻性临床研究显示，盐酸小巢碱可显著降低缓解期UC患者组织学Geboes评分36,盐酸小巢碱是否可通过抑制炎症而降低CAC发病风险有待进一步探索。5 .IBD相关癌
22、变起始筛查时间：相关队列研究显示，约22%的IBD患者在目前指南推荐的8-10年的起始筛查时间之前就发生了CAC1,是否需要将筛查时间提前有待进一步研究。6 .对于累积炎症的评估：目前，已有多项临床研究进行了相关内容的探索，空军军医大学第一附属医院消化内科开展的回顾性临床研究提示，平均内镜评分可预测UC患者的疾病进展3刀。期待后期有对于累积炎症（内镜、组织学）的更便捷、客观的评估方法。7 .人工智能优化辅助诊断：人工智能在胃肠镜、影像图像、病理图像中的识别可以提高疾病诊断的灵敏度、特异度，降低漏诊率，协助优化医护资源配置38。基于以上7点，建立全国IBD相关癌变数据库和相关队列的规范化随访十分重要，这也是后续开展相关临床研究的基础。跨学科研究、与其他学科技术交叉融合可能是未来解决关键技术问题的主要途径。新型药物的开发与老药新用，是下一步寻找化学预防药物的主要方向。期待IBD领域能够产出更多优秀的研究成果，为IBD相关癌变的病情评估和精准治疗带来新的突破。
