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1、肝纤维化中西医结合诊断和治疗指南肝纤维化是存在于大多数慢性肝脏疾病过程中的病理变化，主要表现为肝组织内细胞外基质(extrace1Iularmatrix,ECM)的过度增生与沉积，从而导致肝脏组织结构异常改变，并影响肝脏正常生理功能，其本质是慢性肝病过程中的一种可逆的肝组织损伤过度修复反应,肝纤维化的持续存在，伴随正常肝实质细胞的坏死和凋亡，而ECM不断累积，肝实质逐步被ECM形成的瘢痕组织取代，最终形成肝硬化，甚至引起门静脉高压或肝癌的发生，导致肝功能衰竭。慢性肝病包括肝炎病毒、乙醇、药物与毒物、寄生虫、代谢和遗传、胆汁淤积、免疫异常等病因所致的病程超过半年的各种肝病。因长期病因刺激、异常代
2、谢及免疫炎症反应，可导致肝实质细胞的损伤，启动肝纤维化发生。因此肝纤维化可见于大多数慢性肝脏疾病，进一步发展，可形成肝硬化，严重影响患者健康与生命。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎发展为肝硬化的年发生率为2%-10%o因此积极治疗肝纤维化，使之逆转或延缓发展，对提高患者生活质量，改善疾病预后，有着十分重要的意义。研究结果显示，西医学的病因治疗有助于抑制甚至逆转肝纤维化，例如长期抗HBV治疗，可以有效抑制病毒复制，逆转慢性乙型肝炎肝纤维化。但是，针对病因治疗抗肝纤维化疗效仍存在一定的局限性，并不能完全抑制炎症，而肝纤维化的机制一旦启动往往呈主动进展，因此针对纤维组织增生与降解的抗肝纤维化治疗十分必要
3、，是慢性肝病的重要治疗措施。对于缺乏针对病因治疗的慢性肝病，抗肝纤维化治疗则更为重要。肝硬化是肝纤维化发展的结局，阻止或逆转肝纤维化是其基础治疗方法之一。（三）致肝纤维化的危险因素：对于慢性肝病特别是慢性病毒性肝病患者，大量饮酒、病程较长与年龄较大、体质量指数增加、胰岛素抵抗、肝细胞脂肪变性、人类免疫缺陷病毒感染与药物使用不当等是导致或加重肝纤维化的危险因素。三、诊断对慢性肝病肝纤维化程度的评估是判断病情、决定治疗、随访疗效、评估预后的关键环节。早期肝纤维化的诊断尤为重要，有益于控制疾病的发展或促进逆转。（一）临床表现：肝纤维化患者的临床表现多为原发慢性肝病的临床表现，差异较大。常见的临床表现
4、有：疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适或胀或痛、睡眠障碍、舌质暗红或暗淡、舌下静脉曲张、脉弦细等。肝硬化患者还可有面色晦暗、蜘蛛痣、肝掌、脾脏肿大、舌有瘀斑等体征。部分患者可无明显症状与体征，或可表现为伴同于原发慢性肝病的其他临床表现。（二）病理学、影像学和实验室检查：由于肝纤维化的临床表现缺乏特异性，诊断主要依赖于病理学、影像学和实验室检查。迄今，肝活体组织病理学检查是不可替代的“金标准”，但属于有创检查，并存在标本及读片者的误差等不足。近年来，影像学等物理学检查技术发展很快，具有无创、简便、快速、易于操作、可重复性、安全性和依从性好的特点，可以在一定程度上弥补组织病理学观察的不足，如将
5、实验室检查的不同指标组合建立的各种诊断纤维化的血清学模型、瞬时弹性成像（transientelastography,TE）、磁共振弹性成像（Iiiagneticresonanceelastography,MRE）等。如果能将多种检查方法组合应用，可望提高肝纤维化诊断的准确率。以下是我国目前临床常用的诊断方法。1.肝组织病理学检查：肝组织病理学检查是明确诊断、衡量炎症与纤维化程度、以及判定药物疗效的重要依据。肝活组织检查的基本要求包括：用粗针穿刺（最好用16G）,标本长度最好1.5cm以上或镜下包括10个以上汇管区，如果标本长度GCnb难以作出明确病理学诊断。肝活组织检查标本应做连续切片，常规做
6、苏木精-伊红、Masson三色染色和/或网状纤维染色。肝脏炎症坏死分级和纤维化程度分期，推荐采用国际上常用的MetaVir评分系统（表2、表3）。2Metavir评分系统一Tf组织炎症活动度i粉界面炎d此内炎症坏死组织学活动度(histoiRicactivfty.A)0（无）0（无或轻度）0（无）0】（中度）I()02()2（中度）1（械）0,1I2（中度）0,12223（承度）3（承度）0.1.23注J：组织学活动屋A根据界面炎和小叶内炎症坏死程度僚合确定表3MetaVir评分系统肝组织纤维化分期坪分病变纤维化分期（FimBis）无纤维化0汇管区纤维性扩大.但无纤维间隔形成1汇管区纤维性扩大
7、,少数纤维间隔形成2名故纤堆间隔形成.但无硬化结节3肝硬化42、TE:TE是近年发展起来的肝纤维化无创诊断技术。TE的原理是通过超声波测量剪切波在肝组织中的传播速度来推算其硬度。剪切波是低频声波，在组织中的传播速度为1：IOlns,组织硬度越高，传播速度越快，传播速度可衡量组织的硬度。超声波为高频声波，在组织中的传播速度为1500ms以上,超声波可以捕捉剪切波的传播过程，计算剪切波的传播速度，剪切波速度可转化计算成肝脏硬度值(Iiverstiffnessmeasurement,LSM),以kPa为单位，从而判断肝纤维化程度，具有无创、无痛、快速、安全、易学、操作简便、重复性好、客观定量的特点。
8、3 .MRE：MRE用来诊断肝纤维化的界值为2.93kPa,预测的敏感度为98%,特异度为99%oMRE可完整评估肝脏实质的病变，且不受肥胖、腹水的影响。MRE对纤维化分期(F2F4)的受试者工作特征曲线下面积接近1,显著优于TE和声频辐射加压脉冲影像技术。缺点：其他原因如炎症、脂肪变、血管充血、胆汁淤积、门静脉高压等亦可导致肝脏硬度增加.从而使MRE评估纤维化受到干扰。此外，检查费用昂贵、设备要求高等限制性因素使MRE的普及程度不及TEQ4 .影像学检查：腹部超声检查：操作简便、直观、无创性和价廉，腹部超声检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。常用的B型超声是根据肝脏大小、边缘钝度、肝实质的粗
9、糙程度、表面结节、肝动脉周围淋巴结大小、门静脉血流速度、脾脏大小等评估肝纤维化的程度，但超声检查诊断肝纤维化的特异度和敏感度差异较大，也容易受到仪器设备、解剖部位及操作者的技术和经验等因素的影响。肝纤维化指数（FIB-4=（年龄XAST）（PLTX丙氨酸氨基转移酶的平方根）是一个用于区分肝硬化与慢性肝炎的新的指数，公式中PVPV为门静脉峰值流速，HARI为肝动脉阻力指数。肝硬化患者的Fl要高于慢性肝炎患者，3.6的临界值被认为是鉴别慢性肝炎与肝硬化的最佳值，准确率为96%o根据多普勒参数计算的Fl是有前景的，尚需要对其进行验证。（三）诊断要点L慢性肝病病史：有慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎，寄生虫
10、感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝豆状核变性、药物性或中毒性肝病、胆汁淤积与自身免疫性肝病等病史。病原学诊断参考中华医学会肝病学分会与感染病学分会制定的相关标准。2.临床表现：临床症状无特异性，可无症状或体征。除原发疾病临床表现外可有疲倦乏力、食欲不振、肝区不适或胀或痛、大便异常、舌质暗红或暗淡、舌下静脉曲张、脉弦细等。肝硬化患者还可有面色晦暗、蜘蛛痣、肝掌、脾脏肿大、舌有瘀斑等体征。3,肝组织病理学检查：肝组织切片作苏木精-伊红染色、Masson三色染色、天狼猩红染色和/或网状纤维染色，光镜下可观察到纤维组织不同程度的增生（FlF4）。对于明确F4的患者，应结合临床，作胃镜检查，明确有
11、无食管胃静脉曲张。4 .TE检查：参考我国瞬时弹性成像技术（TE）临床应用专家共识的建议，对于HBV感染者，通常在丙氨酸氨基转移酶及总胆红素均正常的情况下，LSM78.5kPa可以确定为显著肝纤维化（F2）、排除及确诊肝硬化的临界值为Il-MkPao对于HeV感染者，显著肝纤维化（2F2）的LSM临界值定为78.5kPa,肝硬化（F4）的LSM临界值为ll14kPa;对于非酒精性脂肪性肝病，LSM29.8kPa则考虑为进展性肝纤维化；对于酒精性肝病，LSM28.0kPa诊断为进展性肝纤维化（F3）,LSM212.5kPa则诊断为肝硬化（F4）；对于胆汁淤积性肝病，肝纤维化分别为2F1、2F2、
12、2F3及F4者，参考的LSM临界值分别为7.l7.3kPa、8.8kPa,9.810.7kPa及16.917.3kPa。5 .影像学检查：腹部B型超声检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不均匀或呈网络状，血管走向不清等，或见门静脉内径增宽、脾脏增厚等。应用超声实时剪切波弹性成像、声辐射力脉冲成像技术或MRE,可参照相应的技术标准。6 .实验室检查：肝脏生物化学指标异常或正常。7 .无创伤诊断模型：APRKFIB-4、FibrOTeSt等可异常升高，具体标准请参照相关文献。8 .诊断标准：临床上慢性肝病史患者如经肝组织病理学检查确定纤维化程度在F2以上，即可确诊为肝纤维化；未行肝活组织
13、检查的患者，可用无创伤诊断方法如血清无创伤诊断模型、TE检测LSM、MRE.超声实时剪切波弹性成像或声辐射力脉冲成像技术达到肝脏纤维化硬度值，可确诊为肝纤维化；如不具备以上检查条件，肝脏B型超声检查见肝包膜粗糙、回声增密增粗不均匀或呈网络状，血管显示欠清晰、门静脉内径增宽、脾脏增厚等；肝功能生物化学检查正常或长期不稳定；血清纤维化标志物值异常升高等，高度怀疑肝纤维化。四、治疗（一）目标与策略：抗肝纤维化治疗的近期目标在于抑制肝纤维化进一步发展；远期目标在于逆转肝纤维化，改善患者的肝脏功能与结构，延缓肝硬化失代偿期的发生，减少肝癌的发生，改善生活质量，延长患者生存期。肝纤维化是一主动进展与动态变
14、化的复杂病理学过程，涉及多个环节与因素，治疗策略上应针对肝纤维化形成和发展的各环节多点抑制，包括治疗原发病或去除致病因素、消除肝脏炎症、抑制胶原纤维形成、促进活化HSC的凋亡或转化回静止期状态、或直接促进纤维组织的降解等。这实际上是一种广义的抗肝纤维化综合疗法。其中，病因治疗是抗肝纤维化的首要对策，如长期有效抑制肝炎病毒复制、戒酒等可减轻肝脏持续损伤，从而促进纤维化肝组织的修复。慢性炎症反应是纤维化形成的前提，抑制炎症、促进肝损伤修复是抗肝纤维化的重要措施。而抑制肝脏ECM生成与沉积，促进其降解则是抗肝纤维化治疗的关键对策。有效抑制HBV复制或清除HCV可明显改善乙型或丙型肝炎患者的肝纤维化程
15、度，部分患者可实现肝纤维化的逆转，但仍有部分即使取得良好病毒学和生物化学应答的患者，其肝纤维化依然存在，甚至持续进展，最终发展为肝硬化或肝癌。可见，病因治疗与抗炎治疗不等于、也不能完全替代针对ECM代谢与HSC活化的直接抗肝纤维化治疗，对于部分抗病毒治疗无效的患者，则更需要抗肝纤维化治疗。无论采用干扰素或是核甘（酸）类药物抗HBV联合扶正化瘀胶囊/片、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸等抗肝纤维化药物治疗慢性乙型肝炎，临床观察到联合方案改善肝功能及肝纤维化指标的疗效均优于单用抗病毒药物。因此，肝纤维化/肝硬化的基本治疗策略是病因治疗联合抗肝纤维化治疗。对于缺乏特异性病因治疗或不能进行特异性病因治疗的肝
16、纤维化患者，应积极采取抗肝纤维化治疗措施。（二）治疗原则：推荐病因治疗和抗肝纤维化治疗并重的原则，在治疗原发病的同时需及时治疗肝纤维化。原则上肝纤维化/肝硬化的任何阶段都适合抗肝纤维化治疗，抗肝纤维化治疗被推荐用于防治肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血。五、疗效评估肝纤维化如未得到适当治疗，将持续进展。美国Friedman教授建议用regression代替reversal表示逆转”肝纤维化或肝硬化，其定义是纤维化的程度较前减轻，而不必对逆转的幅度量化或要求组织学完全恢复到正常。相应的临床重要概念是达到纤维化稳定或面对持续的肝损伤不再进展。肝组织病理学观察是肝纤维化分期的最重要依据，因此肝纤维化
17、治疗前后的肝活组织的病理学检查是判定疗效的最佳方法，但由于肝活组织检查的创伤性，临床难以普遍采用，重复检查更难实施；建议在条件允许的情况下积极开展。经治后，MetaVir肝组织病理评分下降1分，为肝纤维化逆转；评分上升1分，为肝纤维化进展。如治疗前后同为F4,则可参照LaenneC评分系统评估，按照abc字母排列，逆序为逆转，顺序为进展。如治疗后F值未发生变化，参照P-I-R评分标准评估疗效。肝纤维化明显进展：厚而宽大、疏松、淡染的纤维间隔伴有炎症；肝纤维化消退为主：纤细致密、断裂的纤维间隔；不确定性：纤维间隔显示处于进展和消退的平衡状态。TE技术可作为评估肝纤维化的治疗效果的重要指标，可参考治疗前后LSM的下降值动态评估肝纤维化的治疗效果。但仅以LSM的区间变化判断肝纤维化的疗效仍存在缺陷，有必要结合肝纤维化血清学标志物、肝脏血清生物化学指标及相关酶学指标、证候等变化进行综合评价。建议每半年检测LSM。
