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1、结直肠癌中HSFKc-Junp-c-Jun及DPD的表达水平变化及临床意义邓江I,黎相照2(1.深圳市龙岗区第二人民医院病理科，深圳518112；2.南方医科大学南方医院病理科，广州510515)摘要1目的探讨结直肠癌中热休克因子I(HSF1)、氨基末端激酶(C-JUn)、p-c-Jun及二氢嗑咤脱氢酶(DPD)的表达及临床意义”方法收集南方医科大学南方医院2018年1月2OI9年12月收治的114例结直肠癌患者的临床资料，通过免疫组织化学染色法检测结直肠癌组织及癌旁组织的HSFl、c-Jun、p-c-Jun及DPD表达情况,并对比组间的HSFICJun、p-c-Jun及DPD阳性表达率，分析
2、HSF1、C-JUn、p-c-Jun及DPD和结直肠癌临床病理特征和预后的关系结果HSFl、C-JUn、p-c-Jun及DPD在结直肠癌组织中的阳性表达率分别为64.04%、61.40%、52.63%、58.77%,均高于癌旁组织的23.68%、21.93%、14.04%、25.44%,差异有统计学意义(PVO.05)；C+D期、低分化、淋巴结转移阳性者HSFl、c-Jun,p-c-Jun及DPD阳性表达率，均高于A+B期、中高分化、淋巴结转移阴性者，差异有统计学意义(P0.05);HSFKc-Jun.p-c-Jun及DPD阳性者1年生存率分别为83.56%、82.86%、81.67%、83.
3、58%,低于HSFIHSFICJUn、P-C如n及DPD阴性者的97.56%、97.73%、97.30%、95.74%,差异有统计学意义(P0.05)结论结直肠癌组织中HSFl、C-JUn、PY-JUn及DPD的阳性表达率均高于癌旁组织，且和结直肠癌的临床分期、分化程度、淋巴结转移有关。关键词结直肠癌；热休克因子1;氨基末端激酶；二氢喀咤脱氢酶ClinicalsignificanceofHSFl,c-Jun,p-c-JunandDPDexpressionincolorectalcancerDengjiang1,LiXiangzhao2(!.DepartmentofPathology,these
4、condpeoplesHospitalofLonggangDistrict,Shenzhen518112;2.DepartmentofPathology,NanfangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515)AbstractObjectiveToinvestigatetheexpressionandclinicalsignificanceofheatshockfactorl(HSFIaminoterminalkinase(c-Jun),p-c-Junanddihydropyrimidinedehydrogenase(DPD)inco
5、lorectalcancer.MethodsTheclinicaldataof114patientswithcolorectalcancertreatedinourhospitalfromJanuary2018toJuly2019werecollected.TheexpressionofHSFl,c-Jun,p-c-JunandDPDincolorectalcancertissuesandadjacenttissueswasdetectedbyimmunohistochemicalstaining.ThepositiveexpressionratesofHSFI,c-Jun,p-c-Junan
6、dDPDbetweengroupswerecomparedandanalyzed.ResultsThepositiveexpressionratesofHSFl,c-Jun,p-c-JunandDPDincolorectalcancertissueswere64.04%,61.40%,52.63%and58.77%,whichwerehigherthanthoseinadjacenttissues23.68%,21.93%,14.04%and25.44%,thedifferencewasstatisticallysignificant(P0.05);theexpressionratesofHS
7、Fl,c-Jun,p-c-JunandDPDinC+Dstage,poorlydifferentiatedandlymphnodemetastasispositivepatientswerehigherthanthoseinA+Bstage,moderatelywelldifferentiatedandlymphnodemetastasisnegativepatients,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P0.05);the1-yearsurvivalratesofHSFl,c-Jun,p-c-JunandDPDpositivepatie
8、ntswere83.56%,82.86%,81.67%and83.58%,whichwerelowerthanthoseofHSFl,c-Jun,p-c-JunandDPDnegativepatients97.56%,97.73%,97.30%,95.74%,thedifferencewasstatisticallysignificant(P0.05).ConclusionThepositiveexpressionratesofHSFl,c-Jun,p-c-JunandDPDincolorectalcancertissuesarehigherthanthoseinadjacenttissues
9、,whicharerelatedtotheclinicalstage,differentiationdegreeandlymphnodemetastasisofcolorectalcancer.KeywordsColorectalcancer;HeatshockfactorI;Aminoterminalkinase;Dihydropyrimidinedehydrogenase结直肠癌为消化系统的常见恶性肿瘤，流行病学报道UL近年来结直肠癌的发生呈年轻化趋势，且发生率不断增加，严重危及患者生命安全。目前研究报道，早期结直肠癌的生存率显著高于晚期患者。尽早诊治对于结直肠癌患者预后改善有重要影响。热
10、休克因子1（HSFl）是机体重要的转录因子，可调节肿瘤间质细胞生成，参与恶性肿瘤发生。临床研究已证实HSFI在多种肿瘤中呈高表达，是评价肿瘤发展和恶化的重要指标。氨基末端激酶（C-JUn）属原癌基因，其可参与细胞增殖及分化，从而参与肿瘤的发生及发展。二氢嗑咤脱氢酶（DPD）在机体中广泛分布，其为喀咤分解代谢酶，DPD在结直肠癌的中表达能够影响化疗效果叫本研究主要探讨结直肠癌中HSFhc-Jun、p-c-Jun及DPD的表达水平变化及临床意义。1资料与方法1.1 一般资料收集南方医科大学南方医院2018年1月2019年12月收治的114例结直肠癌患者的临床资料，入选标准：经临床表现、实验室、影像
11、学及病理组织等检查确诊为结直肠癌；手术前未经放化疗等治疗；病例资料完整。排除标准：其他恶性肿瘤病史；肝肾等功能严重不全；卡氏评分低于70分，预计生存时间3个月；严重恶液质；结直肠癌复发。114例结直肠癌患者中男77例，女37例；年龄3871岁，平均（55.714.43）岁；肿瘤部位：直肠54例，左半结肠33例，右半结肠27例；肿瘤大小：痛体直径76%、51%75%26%50%、6%25%、5%分别统计为4、3、2、I、O分。最后评分取染色强度评分与阳性细胞百分比乘积，24分表示阳性，O分表示阴性。1.4 统计学分析数据处理选用SPSS20.0软件包，计喳资料用（无5）表示，选用，检验，计数资料
12、用例（%）表示，用2检验比较，用Log-rank检验分析并比较生存情况，Pp-cJUn及DPD在结直肠癌组织与癌旁组织中的表达分析HSFICJun、P-C-JUn及DPD在结直肠癌组织中的阳性表达率均高于癌旁组织（P005）,见表10表1HSFhcJun、pcJun及DPD在结直肠癌组织与癌旁组织中的表达分析（例，）组别HSFlc-Junp-c-JunDPD例数阳性阴性阳性阴性阳性阴性阳性阴性癌旁组织2787258916982985114(23.68(76.32(21.93(78.07(14.04(85.96(25.44(74.56)结直肠7341704460546747癌组织114(64.0
13、4(35.96(61.40(38.60(52.63(47.37(58.77(41.23)/值37.69136.54138.21125.981P值0.0010.0010.0010.05)；C+D期、低分化、淋巴结转移阳性者HSF1、C-Jun.pcJun及DPD阳性表达率分别高于A+B期、中高分化、淋巴结转移阴性者(P0.05),见表2。表2结直肠癌患者HSF1、C-JIll1、P-C-JllIl及DPD表达与不同临床病理特征的关系临床病理特征例数HSFl2值P值C-Jun2值P值阳性阴性阳性阴性性别男7750(64.94)27(35.06)0.0830.77347(61.04)30(38.96
14、)0.0130.908女3723(62.16)14(37.84)23(62.16)14(37.84)年龄60岁6143(70.49)18(29.51)2.3750.12338(62.30)23(37.70)0.0440.834260岁5330(56.61)23(43.39)32(60.38)21(39.62)肿瘤部位直肠5435(64.81)19(35.19)1.3170.51831(57.41)23(42.59)4.2720.118左半结肠3323(69.70)10(30.30)25(75.76)8(24.24)右半结肠2715(55.56)12(44.44)14(51.85)13(48.1
15、5)肿瘤大小5cm4530(66.67)15(33.33)0.2240.63630(66.67)15(33.33)0.8690.35125Cm6943(62.32)26(37.68)40(57.97)29(42.03)Dukes分期A+B14.810.005626(46.43)30(53.57)29(51.79)27(48.21)4.2960.038期51C+D期5847(81.03)11(18.97)41(70.69)17(29.31)分化程度低分化4136(87.80)5(12.20)15.7080.00131(75.61)10(24.39)5.4520.020中、高分化淋巴结7337(5
16、0.68)36(49.32)39(53.42)34(46.58)转移21.4360.001阴性5624(42.86)32(57.14)27(48.21)29(51.79)8.0790.004阳性5849(84.48)9(15.52)43(74.14)15(25.86)续表2临床病理特征例数p-c-Jun阳性阴性Z2值P值DPD阳性阴性片值产值性别男7737(48.05)40(51.95)1.9960.15842(54.55)35(45.45)1.7490.186女3723(62.16)14(37.84)25(67.57)12(33.43)年龄60岁6129(47.54)32(52.46)1.3
17、640.24334(55.74)27(44.26)0.4990.480260岁5331(58.49)22(41.51)33(62.26)20(47.74)肿瘤部位直肠5426(48.15)28(51.85)1.2840.52625(46.30)29(53.70)2.1560.340左半结肠3320(60.61)13(39.39)20(60.61)13(39.39)右半结肠肿瘤大2714(51.85)13(48.15)16(59.26)11(40.74)小5cm4525(55.56)20(44.44)0.2550.61423(51.11)22(48.89)1.8010.18025Cm6935(5
18、0.72)34(49.28)44(63.77)25(36.23)Dukes分期A+B期5620(35.71)36(64.29)12.6350.00124(42.86)32(57.14)11.5050.001C+D期分化程5840(68.97)18(31.03)43(74.14)15(25.86)度低分化4130(73.17)11(26.83)10.8340.00133(80.49)8(19.51)12.4610.001中、局分化淋巴结7330(41.10)43(58.90)34(46.58)39(53.42)转移阴性5623(41.07)33(58.93)5.9000.01527(48.21)
19、29(51.79)5.0630.024阳性5837(63.79)21(36.21)40(68.97)18(31.03)2.3HSFKc-JunpcJun及DPD表达与结直肠癌预后的关系HSFl阳性者1年生存率低于HSFl阴性者,c-Jun阳性者1年生存率低于C-Jun阴性者,P-C-Jun阳性者1年生存率低于p-c-Jun阴性者，DPD阳性者1年生存率低于DPD阴性者(P0.05),见表3。表3HSFKc-JunpcJm及DPD表达与结直肠癌预后的关系指标1年生存率必值P值HSFl阳性83.564.9430.026阴性97.56C-Jun阳性82.865.7540.016阴性97.73p-c-
20、Jun阳性81.675.9630.015阴性9730DPD阳性83.583.9840.046阴性95.743讨论结直肠癌为危害机体生命安全的主要恶性肿瘤之一，尽管目前结直肠癌的治疗方式不断改善，但患者5年生存率仍较低。且目前有关结直肠癌的预后评价缺乏灵敏指标，主要从病理组织类型、肿瘤临床分期等方面进行判定，有一定局限性。相关研究表明，肿瘤的发生发展为多因素的复杂过程。近年来研究报道叫HSF能够参与及稳定肿瘤的异常增殖反应，在肿瘤发生发展中有重要作用。胡娟等研究发现，HSF一方面可诱导抑癌基因及癌基因产物的表达，另一方面HSF的高表达能够提高肿瘤细胞抵抗凋亡的作用，促进其无限增殖。临床研究报道”
21、3,HSFl在多种肿瘤疾病中呈阳性表达，且和肿瘤预后及分期有一定关系。另有研究发现”,HSFl和肿瘤耐药有一定关系，HSFl在多种耐药肿瘤和细胞株中出现过表达。本研究中，结直肠癌患者癌组织中HSFI阳性表达率显著高于癌旁组织，提示HSFl能够参与结直肠癌的发生。浸润转移为恶性肿瘤的主要生物学特征，也是影响患者治疗效果及预后的主要因素。本研究发现，临床分期较晚、有淋巴结转移及低分化型结直肠癌中的HSFl阳性表达率分别高于无淋巴结转移及中、高分化型者，提示随着结直肠癌淋巴结的转移和分化程度的降低，HSFl的表达相应增加，进一步提示HSFl能够参与结直肠癌的进展。另外本研究中，HSFl阳性表达者的生
22、存率低于HSFl阴性表达者，表明HSFl表达能够评估结直肠癌患者预后情况。宋旭等1研究也认为，HSFl高表达和前列腺癌发生、发展有明显相关性，且阳性表达者的预后较差。抑癌基因及癌基因表达失衡为肿瘤发生发展的基础,原癌基因是参与细胞增殖及凋亡的基因，机体正常状态下呈低表达，其过度表达能够导致细胞发生恶性转化，引起肿瘤发生。cJun为机体常见原癌基因，C-Jun受到刺激后可立即表达并生成转录因子，调节其他基因转录和表达，影响正常细胞生长、发育及分化，导致细胞发生恶性转化”叫有关研究发现I网，HSFl能够和C-Jun中HSE结合，促进C-Jun的转录翻译。另有研究表明【，HSFl能够和P-C-JUn
23、结合，产生新型的异源二聚体，刺激DPYD的转录及翻译，并可刺激DPD转录，增加机体DPD活性，导5-FU耐药。本研究中，c-Jun、P-C-JUn可在结直肠癌及癌旁组织中表达，且结直肠癌组织中的阳性表达率更高，提示C-JUn、P-C-JUn在结直肠癌组织组织中高表达，其异常表达能够导致细胞周期异常，引起肿瘤发生。随着结直肠癌临床分期及组织分化程度的加重，c-Jun、p-c-Jun阳性率随之上升，且与淋巴结转移有明显相关性，提示C-Jun.P-C-JUn异常表达可能和肿瘤的转移、侵袭性有关。考虑与C-JUn能够避免肿瘤细胞发生凋亡及生长监控，抑制异常增殖，刺激结直肠癌组织的发生发展。同时本研究显
24、示，c-Jun,p-c-Jun在结直肠癌组织中阳性表达者的预后相对较差。有研究发现，DPD高表达的恶性肿瘤患者的肿瘤分期越晚，更容易发生转移。又有研究报道I,DPD活性缺乏能够影响5-FU在体内的清除,延长半衰期,增加细胞毒性反应。本研究结果显示，DPD在结直肠癌组织中的阳性表达率显著上调，且随着肿瘤恶性程度的加重而增加，和肿瘤的恶性生物学行为有明显相关性，表明DPD能够促进细胞恶性增殖，参与结直肠癌发生发展。且DPD阴性表达的结直肠癌患者预后优于DPD阳性表达者，考虑与DPD活性较高能够加快5-FU在机体的代谢，降低5-FU的抗癌效应，影响肿瘤组织对相关药物的吸收效果，从而影响预后。综上所述
25、，结直肠癌组织中HSFl、C-JUn、P-C-JUn及DPD的表达明显上调，能够反映肿瘤的临床生物学行为及预后情况。参考文献：1ConnellLC,MotaJM,BraghiroIiMLetal.TheRisingIncidenceofYoungerPatientsWithColorectalCancer:QuestionsAboutScreening,Biology,andTreatmentJ.CurrTreatOptionsOncol,2017,18(4):23.吴共发，邱丽渍，黄绮亭，等.结直肠癌微血管,淋巴管以及血管生成拟态与其临床病理特征的关系J.海南医学,2019,30(9):7-
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