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1、细胞因子与肝衰竭的关系廖银英I赵晓芳2梁春妮I方瑞超I刘旭东“林海21.广西中医药大学研究生学院，广西南宁530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院肝病科，广西南宁530011基金项目国家自然科学基金（）；全国中医临床优秀人才研修项目（国中医药人教函（2022）1号）；广西中医药大学岐黄工程高层次人才团队培育项目（）；2019年中医药传承与创新人才培养平台建设项目（国中医药人教函（201941号）；广西中医药适宜技术开发与推广项目（GZSY21-29）摘要肝衰竭是各种肝病发展的严重阶段，多起病凶险，发展迅猛，易导致多器官功能衰竭，因此医治难度极大，预后差，病死率高，目前缺少特效药物来控制。迄
2、今为止，已有大量研究指出细胞因子与肝衰竭发生发展过程中的肝细胞坏死、再生、免疫修复和临床预后密切相关。本文从不同角度综述了细胞因子与肝衰竭的发生发展的相关性，综述了与肝细胞生长有关的因子EGF和HIF-2,炎症反应相关的因子SDF-Ia.SDFTB和G-CSF,还有免疫反应相关的因子IL-6和IL-33与肝衰竭的关系。关键词肝功能衰竭；细胞因子；生长；炎症反应；免疫修复RelationshipbetweenCellFactorsandLiverFailure1.IAOYinying1ZHAOXiaofang2LIANGChunni1FANGRuichao1LIUXudong“LINHai21.
3、GraduateSchool,GuangxiUniversityofChineseMedicine,GuangxiNanning530001,China;2.DepartmentofLiverDisease,RuikangHospitalAffiliatedtoGuangxiUniversityofChineseMedicine,GuangxiNanning530011,ChinaAbstractLiverfailureisaseriousstageinthedevelopmentofvariousliverdiseases.Manydiseasesaredangerous,developra
4、pidly,andeasilyleadtomultipleorganfailure.Therefore,thetreatmentisextremelydifficult,theprognosisispoor,andthemortalityrateishigh.Atpresent,thereisalackofspecificdrugstocontrolit.Uptonow,alargenumberofstudieshavepointedoutthatcytokinesarecloselyrelatedtohepatocytenecrosis,regeneration,immunerepairan
5、dclinicalprognosisduringtheoccurrenceanddevelopmentofliverthispaper,wereviewedthecorrelationbetweencytokinesandtheoccurrenceanddevelopmentofliverfailurefromdifferentangles,includingEGFandHIF-20relatedtohepatocytegrowth,SDF-IQ,SDF-IandG-CSFrelatedtoinflammatoryresponse,andIL-6andIL-33relatedtoimmuner
6、esponse.KeyWords:Liverfailure;Cellfactor;Growth;Inflammatoryreaction;Immunerepair1.引言肝衰竭(liverfailure,LF)是指机体的合成、解毒、代谢与生物转化功能受到严重损害或者出现失代偿，是由病毒感染、酒精、药物、肝毒性物质等多因素引起的肝脏损害，表现以凝血功能障碍、不同程度的黄疸和腹水，严重时可出现肝肾综合征及肝性脑病等为主的一组复杂的临床症状，治疗难度大，预后很差，病死率高。近年来，关于细胞因子在肝衰竭发病机制中的作用成为临床研究热点，有研究报道指出肝衰竭的疾病进展与免疫损伤有着密切的联系，肝细胞直接
7、损伤与免疫介导起到了有效的协同作用叫另外，研究也显示细胞因子在肝细胞坏死和肝细胞再生方面发挥重要的生理病理作用。本文为综述性文章，细胞因子种类众多，本文中重点介绍了其中几种肝衰竭相关细胞因子，但对只介绍这几种细胞因子的引入不够，使得突然从宏观的众多的细胞因子转变为只对这几类细胞因子的介绍。除此之外，相信也有其它的细胞因子与肝衰竭有着密不可分的关系。肝细胞直接受到病毒、药物等损伤后，会致使机体启动细胞免疫，激活一系列免疫细胞，分泌促炎因子与抑炎因子，促炎因子在肝脏中聚集，发生炎症级联反应，导致肝脏的二次损伤，引起肝脏炎症进行性加重，最终导致大量肝细胞失去功能，发生肝功能衰竭。细胞因子在免疫反应与
8、炎症反应中起着很重要的作用，与肝衰竭进展过程中的肝细胞坏死和临床预后密切相关。近年来研究发现,表皮细胞生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、缺氧诱导因子-2(hypoxiainduciblefactor2,HIF-2a),两者与肝脏的生长密切相关；基质细胞衍生因子Ta(stromalcell-derivedfactorIq,SDF-子)、基质细胞衍生因子TB(stromalcell-derivedfactorIB,SDFTB)和粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)对于肝衰竭的损伤修复有积极影响，以及白细
9、胞介素(interIeukin,IL)-6白细胞介素(interIeukin,ID-33的免疫调节机制成为研究的重点，下面将简单总结一下这些细胞因子。2.1EGF和HIF-2EGF是一种在人体内分泌细胞中极为重要作用的细胞生长因子，具有多种很强特异性的内分泌生理活性。LiUX等人的研究资料表明，其在调节细胞正常生长、增殖分化和细胞分化活动中一直起着极为重要的作用。此外，WUQ等人发现了EGF对组织损伤具有充分证明的保护作用网，EGF能通过激活在多种哺乳动物组织中的表皮生长因子受体(EGFR)刺激多种生物反应。且有研究调查显示EGFR配体在肝脏损伤期间通过刺激肝细胞增殖，并能促进肝细胞再生区。同
10、时，TakemUraT等人通过研究证明了EGF的表达与肝损伤相关基因的表达呈正相关，随着严重程度的发展而增加，同时也表明了EGF在肝衰竭可能具有保护作用KongD团队研究证实，人脐带间充质干细胞(HNF4-UMSCs)与肝细胞的共培养主要通过HNF4-UMSCs分泌的旁分泌因子HB-EGF对急性肝衰竭(Acuteliverfailure,ALF)发挥治疗作用，也为EGF治疗ALF提供了一种新的策略。HIF是一种低氧诱导DNA结合蛋白二聚体，在多种辅酶因子存在的条件下，与低氧反应元件或DNA序列结合介导靶基因的表达。目前科学家认为在人体结构中的HIF-Q亚基主要有下面3种结构形式:HlF-la、
11、HlF-2Q基和HlF-3。TianH等人U刃在1997年克隆出内皮PAS蛋白KendothelialPASprotein-1,EPASl),即缺氧诱导因子2Q(HIF-2)0有研究表明HIF-2a与骨髓造血、血管生长、能量代谢及肿瘤进展过程中密切相关“nHIF也与肝细胞再生密切相关,在通常情况下，HIF是人体发育的关键因子，一项研究表明在哺乳动物中，若缺乏HIFT的基因，将会导致胎儿死亡”叫同时，研究表明肝脏中HIF-2Q的激活调节了肝脏稳态和疾病进展，并由此确定肝细胞脂肪变性、炎症渗出和变性纤维化均是由HIF-2Q激活后刺激肝脏系统引发的一种直接反应。此外又有研究结果发现,HIF-2a还有
12、可能有效抑制慢性脂肪肝病变的再次发生、发展，可从中推测反映出机体自身在协调维持多种脂肪酸合成代谢功能平衡的过程中，HIF-2亦是能够起到着极其重要的调控代谢作用功能的重要因子之一10网。综上可见，EGF和HIF-2与肝脏生长密切相关，具体相关机制尚未完全清楚，而在肝衰竭大量肝细胞坏死期间，这类细胞因子可促进肝脏生长，改善肝功能。2. 2SDF-I、SDF-IB和G-CSF肝衰竭进展过程中导致的肝细胞损伤可刺激一系列细胞因子与趋化因子的分泌，而这些因子同时参与了随后的损伤修复；其中基质细胞衍生因子T(SDF-I)是参与促进肝细胞再生和自我修复过程中很重要的一种细胞因子，其有两种表达形式：SDFT
13、Q和SDFTB。直至目前，调查显示SDFT可以在许多组织(包括脑、心、肺、肝、骨髓、脾脏)中表达。有研究发现，损伤坏死的局部组织能够通过表达的SDF-Ia扩张末梢血管来达到通过增加组织血流、促进组织血管壁重建和诱导骨髓间充质干细胞的逐渐归巢移植到局部损伤组织部位，以实现促进损伤坏死局部组织周围的正常肝细胞组织再生功能且可以进行肝细胞自我修复。目前关于促干细胞归巢的一系列研究已经证实了SDF-Ia在移植干细胞向损伤的组织迁移过程中起到关键的作用U%SunL等人在通过使用移植方法治疗肝衰竭的研究中发现肝组织中SDF-I与肝细胞生长因子(HePatOCyteGrowthFactor,HGF)的相关，
14、证实了肝组织损伤有改善2纥YUanSF等人研究发现骨髓间充质干细胞移植可促进血管内皮生长因子(VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF)分泌，肝组织基质蛋白中细胞的血清SDF-I表达情况和人血浆VEGF水平的异常表达率及水平的变化几乎呈正相关，促进肝功能恢复】。G-CSF是一种可以促进粒细胞增殖的细胞因子,主要作用于各种原因所引起的粒细胞减少症。近年来许多研究表明，GYSF对肝衰竭有很好的治疗作用，但其中引起肝衰竭的机制尚不明确。有观点认为，G-CSF主要通过促进骨髓干细胞及肝干细胞在肝内的增殖以修复肝脏Qi。有相关文献报道称在肝衰竭患者中，G-CSF可以直接动
15、员骨髓干细胞进入人体外周血，并且为将来的肝移植提供足够的细胞数量，被证明是有效并且安全的123)。DuanXZ等人的研究进一步提示了应用G-CSF可以有效改善肝衰竭的临床预后，其确切作用机制应是G-CSF通过促进体内CD34+细胞的增殖来达到肝细胞的再生24。国外一项研究显示，GYSF治疗可提高急慢性肝衰竭患者的生存率，它还显著降低终末期肝病模型(MELD),并预防败血症、肝肾综合征和肝性脑病的发展31。可见，目前研究普遍认为其治疗肝衰竭的机制可能为G-CSF调动骨髓间充质干细胞在细胞因子介导作用下募集于损伤的肝组织，并增殖、分化为相应肝细胞改善修复组织功能。2.3IL-6和IL-33肝细胞在
16、受到损伤后，会致使机体启动细胞免疫，激活一系列免疫细胞，分泌的促炎因子在肝脏中聚集，发生炎症级联反应，导致肝脏的二次损伤，引起肝脏炎症进行性加重，最终发生肝功能衰竭。KaSaharal等人研究了49例关于急性肝衰竭尸解病例发现,在肝坏死区域中可见大量炎症细胞的浸润P%有研究者在病理学观察中也表明了往往是在那些急性肝病与各种亚急性肝衰竭晚期病人的肝组织器官中已经明显的浸润出现了大量的炎症细胞，例如淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等2刀。IL-6是一种活性极高的免疫调节因子，主要可以通过直接由正常人外周血T淋巴细胞、纤维母细胞、单核-嗜单核巨噬细胞及其复合体细胞等合成。IL-6具有多种生物学活性，不
17、仅自身可参与感染性疾病的病理过程，同时还能直接作用刺激其他因子的释放,参与该病理的反应过程P*IL-6作为其中一种比较常见的促炎因子,临床诊断上亦可用于早期评估细菌感染。近年来，有研究者对比了两组肝硬化腹水且合并腹腔感染的研究中发现，好转组血清IL-6水平明显低于恶化组12叫在周超等人也发现在肝衰竭患者中IL-6高水平组4周、48周组的总平均病死率已远高于所有应用IL-6治疗的低风险水平组,且由于其4周总平均死亡的总平均风险系数仅约是所有低风险水平组总和的近于2.20倍,48周的总平均死亡的总平均风险水平则只是全部低风险性水平组总数的近约1.74倍加。此外,有报道称在小鼠肝炎研究显示口1肝脏中
18、的促炎性细胞因子IL-6和趋化因子在肝炎发病期的mRNA和蛋白表达水平均升高，同时出现肝脏炎性细胞浸润的增加。此外，有研究表明在IL-6/STAT3信号通路研究中可直接用于募集并活化中性粒细胞,经过这一系列趋化、黏附及渗出血管壁，最终可引起肝细胞的损伤H,IL-33正在成为一种重要的免疫调节剂，在调节性免疫反应中具有多效性活性，并且在过敏，纤维化，感染性和慢性炎症性疾病中起重要作用，L-33已被确定为在炎症过程中，从上皮细胞和不同人体组织和器官释放的警报剂】。据研究者发现在原位杂交中表明了，类风湿性关节炎及克罗恩病患者炎症组织中的IL-33111RNA主要来源于内皮细胞眼】。据调查显示在小鼠和
19、人纤维化肝脏中，与健康肝脏相比，IL-33水平以及IL-33mRNA表达都更高因,3%另外IL-33/ST2信号通路触发的炎症反应导致中性粒细胞扩增，而肝脏非实质细胞是IL-33的主要传感器，在药物性肝损伤(DrUgTndUCedLiverInjury,DILI)小鼠模型研究中发现，对乙酰氨基酚(APAP)过量会导致肝脏细胞大量坏死和细胞内免疫细胞积累，并伴有IL-33和趋化因子释放。因此，炎症细胞因子与肝衰竭进展过程中肝细胞的坏死和疾病的临床预后密切相关，大多数学者认同肝衰竭的发病机制中的“三重打击”学说及“肝脏的二次损伤”学说，两者均表述了炎症细胞因子在肝衰竭发生发展中的重要作用，其水平的
20、变化与肝衰竭严重程度有着密切的联系叫3总结目前，肝衰竭的发病机制尚不确切，大量研究结果发现肝衰竭与多种细胞因子密切相关。已有的研究表明，一些炎症细胞因子的释放导致肝细胞大量死亡,加速肝衰竭，而有一些细胞因子参与肝脏损伤的免疫修复与再生，尽管有了这些新发现，却很少有对肝衰竭治疗上有广泛的应用。因此，在肝衰竭发生发展过程中，提高对评估病情的细胞因子的预警认识，以及如何应用细胞因子之间的平衡改善肝衰竭是研究者及临床医生该思考的关键问题，从细胞因子着手探索治疗肝衰竭的新方案也需要临床进一步研究。参考文献1中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南
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