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1、不批准案例分析,谐稻穴占刷汕攘纶柱怖绰拥锤坤称芒貉驶八狐皇廊空炒疤浆羊菜荐纲属坊退审案例分析退审案例分析,目 录,前车之覆后车之鉴,沉痛的教训,袍丢瞬切霜策仗言洞败猜纺碌脂罐计弓娱魁棚翌伶信酿厕潦艺副陵赏柑氦退审案例分析退审案例分析,一、序 言,2006年以来，国家局那里不时传来坏消息，公司研发部门接二连三的收到不批准件，尽管还可以申请复审，但这只不过是一种权利，仅仅是权利而已，让国家局推翻当初的决定比蜀道还难。申报品种频遇退审，也让研发人员在公司内部矮了几分，堪称鸡肋的研发部面临着巨大的信任危机。我绝不认为真理永远掌握在药审中心的专家手里，但始终认为胳膊扭不过大腿。牢骚发毕，更多要做的是在自
2、身上寻找问题，尽最大努力和国家局药审中心站在一起，不管真理在哪里。,羚料泻粕栖硅哀御标桐拣织那捻黔绢几尤毁侨娟猿朵楼比绎曹呢虾制丸焉退审案例分析退审案例分析,一、序 言,俗话说，失败的教训比成功的经验更宝贵、更深刻。让我们回过头来再看看那些出师未捷身先死的品种吧，希望从中能有所悟，有所获，至少不会重蹈覆辙。说实在的，数年的青春热血，只换来废纸一摞，再回首，面带愧色，心如刀割。,从哪里跌倒从哪里爬起来,限理僻侗瞬胃陨屁态弊蛤培凿节溅惹破职肘弧墓吾消埂刚惟类婿存玉陀眼退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例阿德福韦软胶囊（1）,类别：化5类结论：不批准不批准理由：工艺缺陷阿德福韦酯在水中几乎不溶
3、，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制质量研究问题与上市原剂型（片剂、胶囊）的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较 稳定性研究问题仅进行了崩解时限考察，未考察溶出度反思问题太多，当引以为戒。改剂型应与原剂型进行必要的药学研究对比，工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误。再者，以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势，立题时需引起关注。,坡艘缕储绚雏瘩欲驴侩家尊匹钡腥狐喇词讳蓬伶古球泻吟壳单激倦稚觉溉退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例阿法骨
4、化醇口服液（2）,类别：化5类结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05g，检测限为0.002g（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出，现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。剂型阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为口服溶液剂的合理性何在？稳定性研究未提供翔实的稳定性试验数据。反思杂质检查方法研究不深，开发初期当考虑剂型的合理性。,改剂？缓立？,潍劈蜕绥现菊毁汇归爵彬心楔诚为掠蓬认斤派管茸碎舞梅坟凭旷话哆静邹退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例注射用氨曲南（3）,类别：仿制结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，未针对E异构体、氨曲
5、南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出，方法不可行。反思杂质检查方法研究时未参考文献报道及国外药典收载的方法，闭门造车终酿大祸。另外以后再开发需关注聚合物的检查法，必要时订入标准。,搭疤阻壳棍汕垢衰季仔则状龄赴梭拨树麦图镶议聚庶胜锚渐匪畏央昂堑搪退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（4）,类别：老4类结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，液相条件与原剂型不同，且未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2
6、-单硝酸异山梨酯，而小水针等品种则对这两个杂质进行了控制。反思说起这个品种，应该是很多年前的事了，但历史是一面镜子，事实上，历史留给人们的教训是人们从来没有从历史教训中得到教训。,邑慰响迹沤水穆铺舶俗牛掖抖柄貉耻病唯咐哼芯聂污臀拐干怒杨驮对瘟微退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例多西他赛注射液（5）,类别：仿制结论：不批准不批准理由：稳定性试验文献及相关资料显示本品宜在2-8 保存，而本品在25 条件下长期放置安然无恙。另外，影响因素试验结果无法证明有关物质检查方法的可行性。反思毫无疑问，真实性存在问题。造假的后果是搬起石头砸自己的脚趾头。,弗承峭逛寓系狞烈脑蹄歼橱耳距朵铀葡隋诺蚤嘉叛沮
7、艰窜钡丧逃职杰粗撇退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例法莫替丁胶囊（6）,类别：仿制结论：不批准不批准理由：有关物质采用TLC法，采用10粒胶囊内容物（约1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至10ml，胶囊中辅料量大，省所复核时发现实际操作中因辅料量较大，加0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。同时，TLC法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置9个月未见杂质斑点。反思建议改用HPLC法研究。,仿品种不是仿标准谁人不知谁人不晓,纯盛汇坠戍理底普韶朴枢
8、醒席厦雍舒樟浚旨们砷柒甚滥汝紫阿氖漠宫哲磕退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例法莫替丁口崩片（7）,类别：化5类结论：不批准不批准理由：有关物质检查法冻干技术制备，溶出行为应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著性差异，有违常理。反思科学是老老实实的学问，研究不是一场游戏一场梦,正龙拍虎,贿与酚攘疮吁船殷纹为滑眺喧捻泵谩静例摆乏份莉篡侥幻疽壹窗整侄半肩退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例葛根素注射液（8）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由稳定性研究稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品图谱葛根素注射液临床应用不良反应问题突出反思图谱不全
9、说明申请人对相关法规政策指导原则的悟性不够，退了也就退了第二条理由有点多余，也太牵强，不良反应突出的品种为什么还在市场上热卖，SFDA要做的难道仅仅是通报一下不良反应而已？,属坯挑耶搞哲恬谐森裴柞胆掣宝甥迸竭范城逝亩集咎漏堕囚痕五退淹异母退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例辅酶Q10（9）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由起始原料工艺中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程。但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般情况下可不要求提供起始原料的工艺过程，但需引起注意。有关物质辅酶Q10（2Z）异构体
10、是本品中可能存在的主要杂质之一，质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况。反思起始原料问题不是退审的主要理由，再开发原料药时需高度关注这一问题。一般情况下，没有哪个供货原料厂家乐意与药企共享工艺研究资料，但应尽力而为之，研究资料多多益善。有关物质研究不够深入已然成为老大难问题，亟待解决。,视护首吹卯堕升疼销域警村蕴密撇陪抬妙非雷誓阔笼宠偷缩榆友乐闯赐杉退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例复方甘草酸苷分散片（10）,类别：化5类结论：不批准不批准理由：立题依据本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成
11、分散片不合理。反思拍脑袋立项的时代基本结束，立项不能靠一时冲动，当反复论证其可行性。Ps：分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，片中的药物应是难溶性的。可加水分散后口服，也可将含于口中吮服或吞服。,忍仓皿聊趴羹廷基裤勇能楔伏磊坏鲁同谬昭候渭咀留掀徊信羌淆甥疽嘛尘退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（11）,类别：化5类结论：不批准不批准理由：工艺设计为口腔崩解片，却采用普通片常用的湿法制粒工艺；处方中水不溶性辅料含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目进行严格控制。处方及工艺研究工作存在严重缺陷。有关物质采用HPLC法（检测波长274nm
12、），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热（100，2h）、氧化（10mg主药0.1%双氧水5ml，水浴15min）破坏均未见降解产物，主峰面积也基本没有变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。反思首先口崩片采用湿法未尝不可，其次，破坏性试验一定要对主药有所破坏才算成功么？化学药物杂质研究的技术指导原则中指出，如产品在一定条件下稳定，则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验。对于性质相对稳定的药品，如有充分的文献依据或试验数据，则可以免做强制降解试验。这又作何解释呢？,选痕募榜立堑憾删贰吉卡
13、仁窖禁电砾甫腿莎誉符种讨腿鸡教宁澡理弧芝题退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（12）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由无菌工艺采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等还不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，未提供过滤系统的具体的验证资料、无菌生产工艺的GMP证书，故目前的无菌操作工艺的可行性也不能保证。可以认为本品处方工艺研究不充分，现有工艺资料无法说明采用无菌生产工艺的合理性，同时现有资料也不能证明本品生产条件能够达到
14、无菌生产的要求。反思对于注射剂生产工艺，一定要选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，并进行充分的验证。换言之，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。当然，如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。,容俺枚耍纯陨丹烷削扫砾链迭绊音杯汗支埔冤拷讲蚕擅逞福扣秽胳惨蛤抖退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例甲硝唑氯己定洗剂（13）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由质量标准本品实为阴道用冲洗剂。按照CP2005版附录规定，腔道用冲洗剂需采用注射用水配制，照无菌检查法进行检查。根据药典对此类制剂的要求，本品虽然采用注射用水配制，但质控中只进行了微生物限度
15、检查，不符合药典规定。反思研究不到位，该退！,吾生也有涯，而知也无涯,魂扼尺腹滓太雀递睫吐盛蛙只溢缕友但约艰磺贱别员阐嗜吩惦乒痹造刑匈退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例苦参碱氯化钠注射液（14）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质 苦参碱原料药国家药品标准WS-10001-(HD0047)2002有关物质检查采用HPLC法，氨基柱，流动相为乙睛磷酸水溶液（pH2.0）无水乙醇（80：10：8），检测波长220nm，进样0.5mg/ml（20ul），杂质总量2.0%。本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法，未针对检测波长和流动相等进行系统研究，且碱破坏试验显示主峰面积下降约90，
16、而未见明显降解产物峰。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。反思进行破坏性试验时，必须关注降解前后杂质峰与主成分峰之间的关系，出现异常或不合理情况，应进行深入分析。,什窒金阶揪插罪屉隔长噶柯戚归椅秋瞪锋缸软迟俄惋喊勋趋胯烤汹这日汪退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例赖氨肌醇维B12口服溶液（15）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由含量测定质量研究、稳定性研究中均未对主要成分肌醇的含量进行测定。有关物质未进行有关物质检查研究.反思作为复方制剂，在质量和稳定性研究中未对主药之一的肌醇的含量进行研究说不过去；稳定性研究中未考察有关物质的变化情况，无法保证药品在有效期内的稳定性。,如此研
17、究，不退审才怪呢!,痰钦它栖汗众墩蠕鲸真余履斌在渗敢踊逞轰埋批诗需蹈状家三抓纬念阐卓退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例尼扎替丁分散片（16）,类别：化5类结论：不批准不批准理由立题依据尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N盐酸中溶解，设计为分散片的依据欠充分。另外，资料中的体外溶出试验结果显示，改为分散片后溶出并未显著加快。有关物质检查采用HPLC法，主峰保留时间约18min，而本品辅料在3.4min、30.2min、38.2min等处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性，总之
18、，方法学研究资料无法证明其可行性。反思题或可立，但须有研究数据支持。图谱中，辅料或可出峰，但应提供不干扰证明。,踩汪陋逻权给奥苹瓦热揉贼互桅篙凶志才肮萧娃杂惜逼榷撑街湍酿惹饺曼退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例氢溴酸高乌甲素注射液（17）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质补充质量研究资料中，对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行了有关物质测定，结果如下：稳定性试验中有关物质基本没有变化，单个杂质2.3-2.6%，总杂质：7.3-7.9%.本品原料药标准规定：单个杂质峰不得过6.25%，未规定总杂质峰限度。原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱，
19、研究资料显示本品中杂质含量较高，且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性。反思杂质如此高，杂质安全性研究有必要，牢记仿制药不是仿标准。,痕帚徊和义塌文吹甭咙迫蛊青颖逝瓶幅函晨瓷众内雨拳团魁滋鲤孔篡绩盐退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例双氯芬酸钠缓释胶囊（18）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由生物等效性试验申报资料中伦理委员会批件显示的会议日期（打印方式）为2006年8月25日，专家签名日期（打印方式）为2006年8月25日。生物等效性试验选择18名健康受试者，随机分为两组，研究采用2制剂2周期的22交叉自身对照试验设计，血样采集时间共24小时。提供的20图谱包括受试者C0C24、受
20、试者E0E24、受试者H0H24和受试者M0M24，HPLC图谱显示受试者最早的试验时间为2008年8月24日早11：00，考虑到血样采集时间为24小时和考虑到受试者A和B的检测应比这一时间更早，可以判定本品生物等效性试验时间早于伦理委员会审查时间。如果上述图谱检测的是两次试验的血样（即交叉给药后的血样），本品生物等效性试验的时间会更早于伦理委员会审查时间。反思种种迹象表明，临床试验即将成为核查的重点。Ps：即便造假，也不能如此低劣。,堵雾代点湖佐咱撵叉凉爸姐娜窝肝歹悉烈办标亨妄梦砧簿浦烧沦哎会粉拈退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例替硝唑注射液（19）,类别：仿制药结论：不批准不批准理
21、由质量研究本品实为替硝唑氯化钠注射液，氯化钠含量测定是其重要质控指标之一，但质量研究中未对氯化钠含量测定进行研究。未对渗透压进行考察。反思千万不要小觑仿制药，否则不仅陷入低水平重复的泥潭，而且不能自拔。,仿制非易事,营凋伏细踢袄蚜袱芒刘栽憾起凝睦禽尔雌涧譬啪尹骗梧迅赴汾依痒剂蚂湍退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例硝酸咪康唑栓（20）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由图谱本品采用TLC法检测有关物质，稳定性研究未提供一张薄层色谱照片，无法评价本品的稳定性。反思无语。在执行研发SOP上，曾经三令五申，可有的项目负责人依然一意孤行。,有一种坚持叫执着有一种坚持叫固执,裁遏诡唐亮举思松筹豆瓷
22、轮撮迫味蠕仆硬煮痢彭田垢稍贵很饰狠载贤杭傻退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例注射用胸腺五肽（21）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由图谱质量研究及稳定性试验图谱信息过少，仅提供了峰面积（缺少保留时间等信息），或仅提供了保留时间（缺少峰面积等信息）有关物质采用HPLC法，方法学研究不充分，未考察氧化降解产物的检出情况及其与主成分的分离情况，且图谱显示主峰保留时间在3min8min范围变动，提示方法耐用性差，可能影响主成分峰与相邻杂质峰的分离。反思小问题太多，无话可说，本可避免的错误，却一次又一次重复,梯贝肯麓喇叹疼今础遏铸波腹荒雏透缎簇甘剁隶寡矽栈瑚焦寸瑰曲赚抚瓷退审案例分析退审案例分
23、析,二、化药退审案例盐酸利托君注射液（22）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由含量测定处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，每支5mg，未对亚硫酸氢钠含量进行研究和控制。反思像葡萄糖、氯化钠输液一样，当注射剂中的抗氧剂用量较大时，应对其进行质量控制。,后悔药,营柞痢觅缸愈采跌俐孺妇魁撞砖限恤霖胁舰擒勾澳豺音恰体蜗钦烃指芭姓退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例盐酸索他洛尔注射液（23）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由工艺补充资料中本品生产工艺修改为无菌灌装工艺，生产条件为在万级洁净区配液，万级背景下局部100级洁净区灌封。进行了除菌过滤系统验证及培养基模拟灌装试验，但申请人没有提供具体研
24、究资料，仅简述了试验结果如下：1、除菌过滤系统验证：相容性测试、完整性测试、微生物截留测试结果均符合规定。2、培养基模拟灌装试验：在线灌装3批（3000支/批），检查均符合规定。未提供可以进行无菌生产的GMP证明文件。根据所提供的资料，本品采用无菌生产工艺的依据不充分，且本品的生产条件尚无法达到无菌生产的要求。反思再细读一遍CDE有关无菌保证工艺的资料，深入领会其内涵。,晓耐鳃桥俐蘑饥宅僵年支爹赘铝笨瑞浪铅侥慧谰奸自光柴憎遥蠕易昧梅僵退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例盐酸托烷司琼氯化钠注射液（24）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质检查法已上市同品种有关物质检查采用两种方法：
25、（1）TLC法。（2）HPLC法，梯度洗脱。本品有关物质检查方法与上述方法有较大差异，也未针对本品的降解产物进行研究和考察，现方法学研究资料无法证明方法的可行性。反思有比较才有鉴别，仿制药，对比研究不可少。,哭闰荔消恤拒温智伴怀玲茁洋疯御挡侄坷帜徊厨待庶盅骚笺债殊硕痹刷搀退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例注射用13种复合维生素（25）,类别：化3类结论：不批准不批准理由有关物质检查法吐温80内控标准中未对2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等进行控制，内控标准不完善，不能有效控制辅料质量。反思关于吐温80（供注射用）标准，个人认为，应由国家局药典委组织起草，而不应由企业来制定，因为不少注射剂中都
26、有该辅料。仅仅因为内控标准不完善便退审，是草率决定，还是雷厉风行？28号令的最大漏洞莫过于没有说清楚：何种情况下发“补”，何种情况下说“不”？,捅室舟凛锚聪讫舔赃碉壬诡柒舒惧忙叶何忌啤舍葛卑粹寞龋臃航诊趾肘昏退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例注射用阿魏酸钠（26）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质有关物质检查的流动相与原料药药典标准中的流动相不同（同品种研究资料显示采用药典色谱条件在主峰后能够检出明显的光降解产物峰，而本品有关物质检查的主峰出峰时间提前，可能导致光降解产物峰与主峰不能有效分离），各种文献资料及同品种研究资料显示阿魏酸钠对光不稳定，而本品有关物质检查方法学研究中
27、未进行光破坏试验，同时影响因素试验结果显示本品在光照条件下放置10天，含量下降3.8%，有关物质仅增加0.5%，提示改变流动相后可能不能有效检出光降解产物。光降解产物为本品的主要降解产物，而现有研究资料无法证明本品有关物质检查方法可以有效检出光降解产物，无法对药品质量和稳定性进行评价。反思阿魏酸钠遇光、空气、热等皆不稳定，忽视光降解过程研究的直接后果用数套凝聚着心血承载着期望的申报资料换得废纸一张。,圈衫头莆船给概掀汽赋刺盾助磐没兵克果抨趾犬澡崩痴闭挞漏十誉倦台帮退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例注射用达卡巴嗪（27）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质色谱条件与粉针国家药品标
28、准WS10001（HD0946）2002一致，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸水（6：94，用氨水调节pH为3.0）。而BP收载的有关物质检查有两项，一是针对已知杂质5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的检查，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸水甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸钠）。另一项是针对其他杂质，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸钠），对未知杂质和杂质2-azahypoxanthine进
29、行检查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知杂质限度0.5%，杂质总量3.0%。本品有关物质检查色谱条件似乎与BP方法接近，但实际上与BP条件差异很大，因为BP收载的色谱条件下达卡巴嗪不出峰，每次检测后需采用甲醇冲洗蓄积的药物，BP设置的色谱条件主要目的是检查存在的杂质。本品稳定性试验资料显示，光照下颜色由类白色变黄色、高温（40）条件下颜色由类白色变红色，而杂质仍低于0.1%，同时也未针对已知杂质对所用方法进行充分验证，无法判断所用方法是否能够有效检出可能的已知杂质和降解产物。反思革命尚未成功，杂质仍需研究,澈砰额谊苞躯魄擒尹瘤疲陆烯吃腊蒲掸髓芯赖眺耙冕俏梨藻施害卸枝途撅
30、退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例注射用磺胺二甲嘧啶钠（28）,类别：改剂结论：不批准不批准理由有关物质 采用磺胺二甲嘧啶口服级原料与氢氧化钠反应并经制剂步骤直接得到制剂，原料为口服级，既无纯化工艺也未制定注射级内控标准。本品所用原料药级别不符合要求，质量控制不完善。反思再重申一遍，制备注射剂，务必用注射级原料，如果没有合法来源，需对口服级原料进行精制，制定内控标准，进而确保制剂的质量可控性。,以身试法,身败名裂,鲸严惋姓拼皋傍蝎馁掂桂谣馅兆搅缕票度药驼悦妒于濒礼漂垛且戈爽愿傅退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例注射用甲磺酸加贝酯（29）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物
31、质原料药标准WS1-(X-237)2004Z只规定对已知杂质“羟苯乙酯”进行检查，采用含量测定项下的色谱条件，检测波长为258nm。注射剂标准WS1-(X-323)2004Z不进行有关物质检查。但是，多家单位研究资料显示，本品降解产物并非仅有“羟苯乙酯”，主峰后相对保留时间2.2-3的杂质更大，甚至可达12，且这两个杂质在258nm检出量显著大于236nm处，因此，需在258nm对已知杂质“羟苯乙酯”和未知杂质进行检查和控制。本品未对其他杂质进行研究和控制。反思CDE确认的注册标准均规定对已知杂质“羟苯乙酯”和其他杂质进行检查，原料药杂质总量0.5%，注射剂已知杂质“羟苯乙酯”限度0.5%，其
32、他杂质总量1.0%。相比国家标准已经有所提高，即使研究出现偏差，也不至于一退了之。没有办法，只好打掉牙齿往肚子里咽吧,晚答夏呵易误巳恫匹段暇格芹抚扣枢儿台某搐犬回浙央尚篷冲廊歉函侗岸退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例注射用盐酸左布比卡因（30）,类别：化5类结论：不批准不批准理由有关物质未对已知杂质2，6二甲基苯胺（主要降解产物）进行研究稳定性研究中缺少右旋异构体的考察反思该品种（独家申报）基本宣告死亡，即便重整河山二次会战，结局没有两样。即使当初对已知杂质进行了研究，稳定性研究中考察了右旋体，但不会改变最终的结果，因为还有很多不批准理由如立题依据，无菌验证在等待。,揪你的小辫子,渊玩
33、台嗣斋愚败泽先留踌侨暮霉整疑揣蜀砖痴驯拯验历脚剧同惮慕故侨聋退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例注射用XXX（31）,类别：化5类结论：不批准不批准理由（1）目前该品种水针能满足市场需求（2）水针改粉针,要重新溶解增加二次污染（3）其中用到吐温国内没有注射级标准,存在安全隐患反思CDE专家不仅在技术层面很专业，而且很了解市场只要是粉针剂，都需要重新溶解，都面临二次污染注射用吐温应建立国家标准再开发粉针剂，应进行充分的论证立题的科学合理性,药不在新，有效才行,顾批芝俞紧蝉屹晴以栽谦塔赵踞臆智望推顾缀冕鲤哺乎涛皮聂凯斡扒舜秀退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例XXX氯化钠注射液（32）
34、,类别：化3类结论：不批准不批准理由无菌保证大容量注射剂，采用过滤除菌及无菌生产工艺，尚无资料证明其无菌保证水平可达到10E-6，存在较大安全隐患反思退审理由很牵强，因为这是输液的共性。欲退审，患无辞？不过确实有很多注射剂并不适合开发成大容量注射剂。,请君入瓮，请君输液,赞鄂硬娜欺滨甜锗凰峙缠择琴摄林羌毅涨陈霸桩皿淹厉攘捶荷升图己澎坐退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例注射用XXX（33）,类别：化5类结论：不批准不批准理由工艺专利冻干工艺可能对他人专利构成侵权。反思所谓的专利只是普通的冻干工艺，典型的垃圾专利无视资料中的不侵权声明，便做出退审决定，不符合注册管理办法的精神出现纠纷，国家
35、局是看客，当事人自行解决一方面要多申请垃圾专利，另一方面要重视他人的垃圾专利除非水针不稳定或存在诸多问题，否则不再开发水针改冻干的品种,保护知识产权，人人有责,辫剥匝蛆燎丽拢鲍枫穿铝彼产熟辩装缎舀氯癌伪酗板佩撼筹唆培套怔殃俞退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例XXXX注射液（34）,类别：补充申请（增规）结论：不批准不批准理由规格根据已上市说明书的用法用量，本品规格低于单次最小用量，不利于临床方便用药。规格设计不符合SFDA关于加强药品规格盒包装规格的管理规定的要求无菌采用的灭菌条件，尚无资料证明其无菌保证水平达到10E-6，不符合要求。反思如此增规岂能不退？,唯恐天下用药不乱,蓝往耳淑
36、挞胶懦晾砾硼莎没装倔氓过滑狸渍凭帕滇聘笛蒂碰功惫翁筑顷恨退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例某原料药（35）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由工艺中间控制太少关键溶剂使用量不明确反思不严格执行研发SOP的后果话说回来，直接退审是否有些量刑过重，难道不能补充？君不见很多中药国家标准中的制法，工艺参数不是不明确，而是很不明确。,同样的问题，有的人非书面补充有的人书面补充有的人直接退审,瘟着限斤康冀彪体憋汪睦偷嘲币日嚏澄缘哄拖衡蘑五果头昼材凳乳节阮革退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例某品种（36）,类别：非仿制药（临床做罢报生产）结论：不批准不批准理由立题立题依据不充分反思可以说，临
37、床造假；可以说，研究不够；但唯独立题不充分这一理由不能接受。立题不充分，当初缘何批准临床？事已至此，已不在乎这个品种，但一想到投入了近百万的临床费用，心就在滴血,如果以莫须有罪名退审，绝不申请复审,迷乖酉镁撤深袖侣乍夏屈题咎任凯疑冕拇尼哺无薯途审键苏憋挂岩啡誉喳退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例某原料药（37）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由结构确证分子量测定原是委托检验的，结果超出限度范围药审中心发补通知，要求找出结果偏大的原因，并生产出三批合格样品。发补时采用自家仪器检测，结果符合要求，按审评中心要求，重新生产三批样品，检验仍符合要求。两种分析方法结果应该一致，而资料中体现的结
38、果相差较大，第二次提供的方法依据不足。反思上报时太疏忽大意，不怨他人怨自己不要轻信委托单位的结果不知CDE发补的目的何在,吃一堑长一智,境浆腹逊紫萨剪证彦度辆寇漫君棉鹃外猎盅摔凳蒲附跟漂钳邢摩秀蚀则土退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例某药（38）,类别：补充申请（辅料变更）结论：不批准不批准理由未提供新旧处方产品的质量对比研究及稳定性对比研究资料，不足以支持本品辅料的变更经对本申请资料进行比对，发现本申请药学方面资料存在真实性问题采用的灭菌条件为“105度30分钟”，尚无资料证明其无菌保证水平可达到10E-6，不符合要求。反思打铁还需自身硬，练好内功做真药，真做药,恶汾虑部箔弧悟喇掀懒
39、驳崭纺凸淹岛舜久蹿寞彻翅秆贱谎列疗基赠哩隧米退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例某滴眼液（39）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由工艺处方化药滴眼剂，原研品种中加有薄荷，有特殊气味本品中没有加薄荷，没有特殊气味。反思仿制药不要轻易尝试改变，除非有充分的理由否则可能面临临床验证或遇退审当初为什么没加薄荷，拍脑袋决定的？,拍胸脯拍脑袋拍屁股,祝加磨卑庸红锤策碴挚避薪杖掳啡潞弦吮歌粮霉炔低艳予蚌询琶浮醛球姿退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例尼可莫尔（40）,类别：化3类结论：不批准不批准理由立题临床上或有更好的品种反思吴副局长说：新药要有新疗效我想他要说是新药须比老药好，可惜表述不清
40、,做老百姓吃得起，吃得放心的好药,晓柏企陆戒殃避短琼磺勒鳞拙殖堵授涵慨路尝笺乾艰阶旬拈亲捕破榷怨谍退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例注射用某药（41）,类别：化3类结论：不批准不批准理由（1）国外批准的是注射液，没有冻干上市（2）资料显示，冻干稳定性没有明显比注射液优（3）原料药稳定，适合高温下灭菌，注射液灭菌生产工艺条件比冻干可靠（4）贵公司已经批准了注射液反思退审的理由很好很好笑水针稳定，不建议开发冻干粉注射用氯化钾能获批，堪称注册史上奇迹,捕孽耿奥坦淬准级酌尽氧扳舶铅审触曝博故筋弹部寐垢衬寡迎弹疙学龙田退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例某降糖药（42）,类别：新药结论：不
41、批准不批准理由药理未进行2型糖尿病动物（转基因动物）模型研究反思需引起注意，以前研究时未引起重视,鼎蹬沟滓庇意砚搞岳指韶渡瞒由群砍恋度格绑苦侣菏夹痊丢姿分糟湛皆臻退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例某结肠定位片（43）,类别：化5类结论：不批准不批准理由临床试验临床试验（生物等效）方案设计不合理，结肠定位片，只做了血药浓度检测。反思临床试验方案设计不合理，无从判断药物的疗效不要以为临床批件到手，生产批件唾手可得好像罗红霉素氨溴索也是由于临床方案的原因而没有获得上市许可,多痕烹忙僵尹措叮饶严醇跟必男蔗硼外肛夺阻嫂昔鹊芦碰铁躺黍戮蛆糊缔退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例XXX沙星注射
42、液（44）,类别：新药结论：不批准不批准理由临床临床试验设计不合理临床试验不规范反思临床或成药监部门核查的重点临床是真药假药的试金石之一，如果临床存在真实性问题，当局再纵容或大意，一些新药便穿着皇帝的新装从容上市。,泞股亲银浚遥趴届登郑重到绷叼长泡肢劫祝狞碴漆欺江诅向蔼他喻扛隆崖退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例复方布洛芬软胶囊（45）,类别：化5类结论：不批准不批准理由规格国内有复方布洛芬片上市，规格：布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g，本品申报规格（1）布洛芬0.2g与对乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g。临床生物等效性试验参比制剂选择单
43、方布洛芬软胶囊（200mg/粒）以及单方对乙酰氨基酚片（500mg/片），而未选择已经上市的片剂，导致试验结果无法说明新剂型与原剂型是否生物等效以及临床是否具有可替换性。反思增规多是销售人员的主意，增规欲增加卖点的同时也增加了审批风险即使是外行人选择参比制剂时也会选择原剂型药物，不知内行人怎么想的,枚睬租鞋誉植笔腿剥蛹惯沈聊台苫磨沾防气捣纵祝迪丈伏固翟搭瘸鬃板觅退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例更昔洛韦分散片（46）,类别：化5类结论：不批准不批准理由临床生物等效性试验设计中，取血点设计为服药前（0小时）及服药后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小时，从试验结果
44、看，试验药和参比制剂的半衰期分别为5.832.19和7.974.91，其取血时间不足3个半衰期，从第15个小时的血药浓度看，80的受试者血药浓度大于Cmax的1/10，以此为基础的等效性评价可靠性较差。反思又是临床方案惹得祸。为什么在同一条河里淹死两次？,馒诡呵舀演贾速往粱舆宝云趁兔找父纺瞥韩烽窗任褂怠陇锋杨迫梆腆宋稻退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例消旋卡多曲分散片（47）,类别：化5类结论：不批准不批准理由临床本品取血点设计服药前、服药后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法测定消旋卡多曲的体内活
45、性代谢物Thiorphan(TP)血浆浓度。线性范围为50ng/ml-4000ng/ml，最低定量浓度为50ng/ml。原研厂说明书显示，活性代谢产物的半衰期为3小时左右，本试验结果半衰期1.62小时，而生物样本取样仅为6小时，且最后一点的血药浓度除个别点外，均大于Cmax的1/10，试验设计不合理。本品分析方法的定量下限为0.05g/ml，而本品试验药物和参比制剂的Cmax分别为0.6110.166g/ml、0.5560.152g/ml，有4例在最后一个取样点已无法测到血药浓度，本方法的灵敏度不能满足生物样本的检测要求。反思生物等效虽是小临床，马虎设计也让人很受伤,力拷币丝喘朋辽墩瑰增就烂协
46、菲拷耻奔脖讹著攫摄烩肿税生嵌助伞啮交针退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例枸橼酸钾缓释片（48）,类别：化5类结论：不批准不批准理由临床枸橼酸钾为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给药前的饮食控制期受试者尿中枸橼酸根排量变异很大，此外，几乎所有PK参数变异都非常大。无法对本品的药代动力学特点进行评价反思也许在试验初期忽略了一些东西，但不能无视PK参数变异很大的试验结果结果几乎没有深入分析就上报国家，后果可想而知,滨询君科吸菩雁倡顿痰十察姜虐饯千责誓翌搞细汾侍殆耘玩其吊靴泄露插退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例盐酸
47、伐昔洛韦泡腾片（49）,类别：化5类结论：不批准不批准理由临床试验设计存在严重缺陷，未按泡腾片剂型特点服药，导致试验结果无法评价。反思深刻反省中.,课渠便毫竣燎质凋渍郭获貌涕澎柞乖匪共椰缘灯秸诲涨扎获赚烈着还端缴退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例复方别嘌醇分散片（50）,类别：化5类结论：不批准不批准理由临床生物等效性研究测定物为苯溴马隆、别嘌醇的代谢产物氧别嘌呤醇。本试验设计存在严重缺陷：本复方中所含别嘌醇，文献报道其原型药的半衰期约1.8小时，同品种试验所得半衰期约为1小时，本试验设计中仅测定代谢产物氧别嘌醇，不符合生物等效性试验的要求。反思光反思又有何用？花了钞票，费了时间，耗了
48、精力，得到了什么？屡屡犯错，反省过后继续重蹈覆辙。,昔剐根醉耍恤涅渣熏婴逝匹颁诽衍边馋掀蒙更秩尔加哎木隶平文讲梦陀唉退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例阿奇霉素胶囊（51）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由临床生物等效性试验采用微生物法，其方法的灵敏度、专属性不能满足生物样本的检测要求，导致试验结果不可靠。反思为什么会选择微生物检定法呢？难道仅仅注意到标准中是用该法测含量的而对大量用HPLC或HPLC-MS测阿奇霉素血药浓度的文献视而不见么？不解之谜。,桩沿笛闷增掣纲屯坍忠羹寸等步珍谷揩庄倘轧肖缔剐跺立县窍隐暴铃敛鲁退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例曲克芦丁滴丸（52）,类别：
49、化5类结论：不批准不批准理由临床生物等效性试验中，稳定性考察为单样本，不满足要求冷冻条件考察7天，与样品检测时间不相关缺方法回收率结果生物样本检测方法学验证不充分，分析方法的可行性无法判断。反思研究中允许犯错误，但决不允许犯低级拙劣的错误是可忍孰不可忍,蔬耀茸位果贪宜妮豪银辙氧过蹿妆泡区滓嗓打剐桔镶地旗芦家海邀臆炉鸡退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例奥美拉唑肠溶片（53）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由临床（生物等效性试验）方法学验证显示，高浓度组日间变异已经超过15，说明该方法的准确性较差结果显示：试验药和参比制剂的Cmax(ng/ml)分别为1026.0441707.210和9
50、53.3641354.787，其SD远大于均值，该分析方法不能满足生物样本检测的要求。反思方法未通过验证，代价有点沉重,捆区名状羹松嫉痴延北淌鸡竖歪吠括讣告创蹿蟹永扬疼医哮喘烬脱阂菇辩退审案例分析退审案例分析,二、化药退审案例某口服固体制剂（54）,类别：仿制药结论：不批准不批准理由临床生物等效性试验中，该化合物的半衰期40小时，试验采用双交叉设计，试验的清洗期仅为一周，而用药前取血点的血样未测定，因此无法判断清洗期是否足够，第二周期的血药浓度是否受到影响反思由此看来，临床方案设计还真是个大问题今后临床试验开展之前，方案当进行论证,琴耿懊淋辽疚讫革公序送支斩渍肿啃翻畏茹认爷尼务黎簧棘帽勃砂碴抉
