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1、远隔缺血适应心肌保护作用的机制及临床应用李宇炀，胡阳，邓洁，苏慧鹤，徐兴梅，王煜*(昆明医科大学附属延安医院，云南昆明650032)摘要远隔缺血适应(ReinOteischemicconditioning,RIO指部分器官受到短暂性缺血缺氧刺激后，诱导该器官外其他脏器时严重缺血缺氧事件耐受性提高，其保护效应在心、脑等多个器官得到了证实，其中RIC的心肌保护效应尤为引人关注。本文将尝试对RIC的心肌保护作用机制及其临床研究进展进行阐述。关键词远隔缺血适应；心肌；机制；临床应用中图分类号R542.2文献标识码AMechanismandclinicalapplicationofRemoteische
2、micconditioninginmyocardialprotection1.iYu-yang,HuYang,DengJie,SuHuipeng,XueXinmei,WangYu,(TheYan,AnHospitalAffiliattedtoKunmingMedicalUniversity.KunmingYunnan650032,China)AbstractRemoteischemicconditioning(RIC)referstothefactthataftersomeorgansarestimulatedbytransientischemichypoxia,otherorgansouts
3、idetheorganareinducedtoimprovetheirtolerancetosevereischemichypoxiaevents,anditsprotectiveeffectonmultipleorganssuchasheartandbrainhasbeenproved,amongwhichthemyocardialprotectiveeffectofRICisofparticularconcern.ThispaperwillattempttodescribethemyocardialprotectivemechanismofRICanditsclinicalresearch
4、progress.KeywordsRemoteischemicCondiiioningmyocardium:mechanism;CliniCalapplication引言基金项目云南省教育厅科学研窕基金项目(2014C022Y)作者简介李宇炫(1995)，女，云南曲靖人，在读硕士研究生，主要从事心血管病学研究工作。通信作者王煜，E-mail:远隔缺血适应(Remoteischemicconditioning,RIC)指部分器官短时间内受到一次或多次短暂性缺血缺氧刺激后，诱导该器官外其他脏器对严重缺血缺氧事件耐受性提高，实现保护效应。RIC所产生的保护效应在肾、脑、心脏等多个器官得到了验证，其中
5、RlC的心肌保护效应尤为引人注目。在机制研究方面，众多基础研究证实了远隔缺血适应的心肌保护作用，但其发生发展机制尚不十分明确，目前研究多认为神经反射途径、体液途径及其相互作用共同介导了RIC的心脏保护效应；在临床应用方面，RIC在心血管手术中的效应已得到多数研究支持，但其转化为临床应用时并不十分理想，目前仍有众多研究尝试探讨其机制及临床应用。本文将根据目前研究的结果，尝试从等方面进行对远隔缺血适应心肌保护效应的机制及临床应用进行阐述。1 .发展历史1993年PrZyklenk等人研究发现：反复短暂阻塞狗冠脉回旋支后，可减轻后续前降支的致命缺血，由此提出远隔缺血处理(Remoteischemic
6、conditioning,RIC)的概念，但该概念仍局限于心脏内。此后多项实验验证了RIC的效应，并将其概念推广到肝脏、肠系膜等多个心外器官。其中2002年Kharbanda等人的研究别具意义，将RIC推广至短暂肢体缺血，为其后大规模的RIC临床应用提供了一种安全可靠、简单易行的方案。除了将RIC从心脏内扩展到心脏外器官外，近年来研究还将RIC从体内扩展到了体外。Rebekka等研究发现，对糖尿病患者和非糖尿病患者行远隔缺血适应后取其血清，将血清作用于离体兔心脏，再对离体兔心脏行缺血再灌注，其心肌梗死面积较对照组明显减少，具有心肌保护效应；其中有周围神经病变的糖尿病患者组所产生的心肌保护效应较
7、弱，无周围神经病变的患者产生的心肌保护效应较强。该研究不仅证实了RIC中的体液途径、神经途径的存在，还提供了跨物种保护的证据，证实人血清治疗分离的缓冲液对兔心脏具有保护效应。RIC的应用时间从最初的严重缺血缺氧事件前扩宽到了缺血缺氧事件后再灌注之前与再灌注之后，分别称为远隔缺血预适应(remotepreconditioning,RIPreO、远隔缺血时适应(remoteperconditioning,RIPerO与远隔缺血后适应(remotepostconditioning,RIPostO。与此同时，对RlC触发条件的概念也得以扩展。初期研究认为，缺血缺氧是RIC的必要触发条件，近年来研究发现
8、，周围伤害性感受、直接周围神经刺激，无创性经皮神经刺激和电针等非缺血性伤害同样可触发RICo这些替代措施具有很大的临床应用潜力，但相关研究尚未完善。2 .RIC中的神经传导机制已有多项研究证实：RlC的保护作用依赖于神经传导通路，若切断神经传导通路，RIC的心脏保护效应会被抵消。但相对体液机制而言，对神经传导机制的研究仍较少，具体机制及作用途径尚未明确，有学者认为RlC涉及躯体感觉系统、脊髓及中枢、自主神经系统。2.1 交感神经缺血再灌注发生时，交感神经过度激活，造成心肌B一肾上腺素受体过度活跃，导致心肌收缩增加、心肌耗氧量增加，进一步加重心肌缺氧和缺血性心律失常。有学者认为，RIC能够暂时增
9、加交感神经活性，预处理心脏心肌B一肾上腺素受体，使其敏感性下降，耐受性上升。2. 2副交感神经大量研究表明迷走神经是RIC发生的重要环节，电刺激迷走神经能够产生心脏保护效应，而切除双侧迷走神经其效应会被取消。RlC可以通过增加迷走神经活性，释放乙酰胆碱与毒蕈碱受体结合，产生由G蛋白偶联受体调节的细胞内信号咒2. 3外周神经研究发现，将无外周神经病变的非糖尿病和糖尿病患者在接受RIC训练后的血浆透析液灌注于兔离体心脏可减少其心肌梗死面积，但有周围神经病变的糖尿病患者接受RIC训练后的血浆透析液则未发现。2.4瞬时受体电位香草酸受体1(transientreceptorpotentialvanil
10、loid1receptor,TRPVDTRPVl是一种重要的伤害性感受受体，主要分布于感觉神经元及其纤维末梢的非选择性阳离子通道，可被辣椒素、伤害性热刺激和质子等激活。目前研究认为，TRPVl受体可能通过使感觉神经末梢释放钙基因相关肽和P物质增加、介导心迷走神经活动、抑制MPTP开放而减少心肌细胞凋亡发挥其心肌保护效应。3. RIC中的体液机制远隔器官进行多次短暂缺血再灌注后，远隔器官局部可释放因子进入血液循环作用于靶器官，从而发挥保护作用。本文仅阐述部分因子。3.1 基质细胞衍生因子T(SDF-1)SDFTq是一种细胞趋化因子，受体为趋化因子受体CXCR4。SDFTa可介导多种干细胞归巢新生
11、血管、修复损伤内皮、促进血管新生、减小心梗面积。3. 2缺氧诱导因子Ta(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-Ia)HIF-Ia在低氧环境下可以诱导下游的基因表达(低氧应答反应)，如：VEGF、SDFTQ等基因，使细胞适应低氧环境，但其在RlC中的效应仍有争议。3.3一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(NoS)一氧化氮分内源性和外源性两种，其中内源性一氧化氮在缺血再灌注损伤中起组织保护作用。NO生成需要一氧化氮合酶的参与，一氧化氮合酶有3种类型:内皮型(eNOS)、神经元型(nNOS)、诱生型(iNOS),主要为iNOS及eNOS参与RIC,内源性No的生成依赖于CNOS。C
12、NOS激活产生内源性N0,激活形成环磷鸟噂吟核苜(CyeIiCgUanoSinCmOnOPhoSPhate,cGMP),通过激活蛋白激酶G、蛋白激酶C等在内多种蛋白激酶,从再灌注损伤挽救激酶(reperfusioninjurysalvagekinase,RISK)信号通路和生存活化因子增强(SUrViVoractivatingfactorenhancement,SAFE)信号通路影响线粒体通透性转换孔(mPTP)以及线粒体依赖ATP敏感钾通道(mKTP)通道，实现心肌保护。3. 4MicroRNA(miRNA)miRNA是一类非编码性的调节性RNA分子，参与了多种心脏病理改变(如缺血/再灌注损
13、伤、心脏肥大、心肌病、心功能衰竭、心律失常)，研究发现，多种IniRNA(IniR-1、miR-20、IniR-21、miR-24miR-144miR-210)可能参与了缺血预适应。4. RIC中体液机制与神经机制的相互作用已有大量研究证实体液途径、神经反射途径在RlC中的存在，但单一途径无法解释全部研究结果，神经反射途径与体液途径存在相互作用，多数研究认为体液因子可能存在于神经反射途径下游。在远隔器官造成损伤(包括缺血性损伤和非缺血性损伤)可激活传入神经，引起心脏保护因子的释放和/或通过中枢发出信号，激活传出神经，释放心脏保护因子，但具体作用机制仍待研究。4. RlC的心脏保护效应RlC的心
14、脏保护效应可能通过释放心脏保护物质、改善内皮功能失调、诱导抗炎抗凝、促进侧枝循环生成等途径实现。在RIC过程中所涉及的腺昔、SDF-I、NO.HIF-Ia等因子已经被众多试验证实了其心脏保护效应。同时，RlC能够抑制多种促炎基因组合的表达，减少炎症细胞和内皮细胞的粘附，保护血管内皮细胞。除此之外，RIC还可能影响血小板活化，Pedersen等人研究发现：在缺血性损伤之前被随机分配接受RIC的受试者中，血小板活化被完全消除内皮功能失调是多种心血管病发生发展的病理基础，改善内皮功能失调是防治心血管疾病的重要方法。目前有观点认为，RlC能通过改善受损血管对乙酰胆碱诱导的内皮依赖性舒张反应、降低IR损
15、伤内皮的黄口票吟氧化酶(Xanthineoxidase,XOD)活性和脂质过氧化物丙二醛含量、诱导抗炎反应、参与基因调控等途径发挥其改善内皮功能的效应，但具体机制和机理尚未明确LWeberg等人发现，健康志愿者行RIC后其血浆能减少缺氧诱导的内皮细胞损伤，HIFl-a参与保护机制。5. RlC心脏保护效应的临床应用RIC能够在许多心血管手术中起到其应用多用于围手术期，其效应在择期接受腹主动脉瘤修复术、冠状动脉旁路移植术(CABG)、冠状动脉介入术(PCI)、心脏瓣膜置换术等领域得到了临床试验数据支持。5.1 运用于冠状动脉介入术Botke，等研究发现，在急性心肌梗死患者PCI术前行RIC能够提
16、升心肌挽救指数。CrimiM等研究发现，RIPC能够减少ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的梗死面积。Davies等人证实RIC在择期PCI术后6年内可减少主要心血管事件。RenGor等对涉及365名ST段抬高型心肌梗死患者的14项研究进行荟萃分析后发现，STEMI患者在行急诊PCI前进行RIPC能够有效减轻心肌水肿、增加心肌挽救指数、减少主要心血管不良事件发生率。除了心肌保护作用外,RIC的多器官保护效应能够减轻术中肾脏、肝脏、肺等器官的损伤。Pranata等人认为：在行PCl术前进行RIC是降低造影剂肾病(ClN)风险的有效方法目前多数研究叱闻认为，RlPC在冠状动脉介入术(PCl)前
17、不仅能即时发挥心脏保护效应，还能减轻手术并发症，改善远期预后。5. 2运用于冠状动脉旁路移植术(CABG)2007年HaUSenIOy等使用袖带充气至200mmHg使患者右上肢实现短暂缺血缺氧持续5分钟后再放松5分钟，持续3周期，后再行冠状动脉旁路移植术（CABG）,首次将RIC应用于CABG术中，并于术前、术后6、12、24、48和72小时测量血清肌钙蛋白T（cTnI）浓度，结果显示RIC可在术后显着减少CTnI释放。Thiehnann等人证实RIC不仅降低了减轻了CABG术后CTnl水平，并且减少了术后L5年的全因死亡率。也有众多研究未能取得阳性结果，Benstoemf201等在纳入涉及5
18、392名参与者的29项研究进行分析之后，认为RIC降低了CABG术后CTnl水平，但在降低术后30天的全因死亡率、脑梗、心梗等方面无明显差异。某些阴性结果可能受混杂因素（如年龄、麻醉、合并症、危险因素）影响减轻或者抵消了影响了RIPC的疗效，如何更好的在CABG术中发挥RIC的心脏保护效应值得进一步研究和思考。5. 3运用于先天性心脏病手术WU等研究发现，对法洛四联症患儿在体外循环心脏骤停（CPB）前行RIC可以减轻患儿心脏线粒体损伤，减少血清炎性细胞因子和心脏损伤标志物的释放，改善患儿短期预后。也有研究得出了与此不一致的结论，VerdeSOtO等研究认为对于即将接受心脏外科手术的患儿行RlC
19、治疗,虽然缩短了ICU住院时间、降低了TNF-,但其心脏保护效应不明显，但此阴性结果不能排外患儿在行RlC前已因心肌长期缺血缺氧激活了缺血预适应心肌保护效应。RIC在先天性心脏病手术中的临床试验仍较少，需要进一步排外混杂因素，研究其机制及应用方法。54运用于心脏移植KOnStantinOV等研究发现，通过对受体猪行RIC可减少心脏移植后供体心脏的缺血再灌注损伤，提示RIC可应用于心脏移植领域。但相关基础实验及临床试验仍较少，需要进一步探讨其机制及应用。5. 5运用于心衰患者既往对于RIC临床应用的研究多集中于短时间内多次阻断远隔器官实现心脏保护效应，今年来有不少学者将目光转向重复多次行RIC,
20、并尝试应用于心衰患者。Wei等研究发现，对接受缺血再灌注的大鼠重复行Rle有助于逆转心室重构。ShOta阎等研究发现，RIC有助于改善心力衰竭患者的冠状动脉微循环。RIC运用于心衰患者将是一个具有潜力的研究方向，相关机制研究及临床应用研究值得探讨。5. 5生理性缺血训练励建安教授等人在RIC的基础上提出了生理性缺血训练（PhySiCalischemictraining,PlT)的概念，强调长期运动训练反复作用于在正常肌肉，造成重复多次暂时缺血，能够有效地帮助心脏形成侧枝循环,产生心脏保护效应。与传统的RIC相比，Prr具有简单易行、安全有效的特点，成为了近期研究的热点话题。6. 小结及展望作为
21、一种安全、简单、有效的心脏保护措施，RlC的临床应用前景较大。随着对RlC机制探索的逐步深入和大量的临床试验开展，RIC已逐渐体现出其重要性及有效性。但目前RIC心脏保护效应的机制仍不完全明确，在基础研究转化为临床应用的道路上遇到了一些障碍，仍需要基础实验及临床试验进一步探讨其中机制及原因。参考文献1 PrzyklenkK,BauerB,OvizeM,KlonerRA,WhittakerP.Regionalischemic,preconditioning*protectsremotevirginmyocardiumfromsubsequentsustainedcoronaryocclusion
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