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1、恶性肿瘤化疗进展,内 容,人类面临的严峻挑战化疗的地位近年化疗的进展（个体化治疗）化疗过程需注意的事项总结,人类面临的严峻挑战,全球癌症概况 2008年IARC（国际癌症中心）发布：全世界目前每年新发癌症数为1267万,超过50%发生在发展中国家。全球癌症死亡人数为757万，位居死因第1位，70%以上发生在低中收入国家。,全球癌症发病人数将以年均3%5%的速度递增。预计2020年全球将有2000万新发病例，死亡病例将达1200万。,我国癌症现状 呈现高发态势 2008年中国新发病例282万，死亡为196万人。预计2020年中国新发病例388万，死亡为276万。,病人的要求1.治好(早期及部分中
2、期)2.活的长，活的好(部分中期及晚期)3.“如果不痛就好了”,该怎么办？如何治？手术、放疗、化疗、中药、冷冻治疗、热疗、介入治疗、分子靶向治疗、细胞免疫治疗关键:合理、有效。目标：早期根治 中期争取根治，尽最大努力延长生存期。晚期减轻痛苦，不增加痛苦的前提下延长生存期。,肿瘤病人所面临的不幸,疾病本身带来的精神及肉体上的痛苦过度治疗及不当治疗带来的雪上加霜付出巨大的经济代价，但仅换来低微的疗效 可怕、可悲、可叹！,目前恶性肿瘤治疗的新观念,循证医学:确保治疗的有效性规范化:避免治疗的随意性综合治疗:进一步提高疗效个体化治疗:避免不当治疗姑息治疗：贯彻始终，提高病人生活质 量，体现人文关怀。,
3、2011年5月第十二届欧洲姑息医学大会上三大组织共同发布里斯本宣言,欧洲姑息医学会（EAPC）国际临终关怀和姑息治疗协会（IAHPC）人权观察组织（HRW）宣言：姑息治疗是晚期疾病患者的基本人权，应当保障晚期肿瘤等疾病患者获得基本姑息治疗的医疗服务,确保姑息治疗药物的可获得性，包括阿片类药物制定政策，解决威胁生命及终末期疾病患者医疗需求确保医务人员接受足够的姑息及疼痛治疗培训,卫生部2011年3月在全国范围内启动了“癌痛规范化治疗示范病房”创建活动。安徽省卫生厅要求，至2013年底，将在全省范围内创建40至60个“癌痛规范化治疗示范病房”，旨在提高肿瘤患者生存质量。下一步卫生部有可能在“癌痛规
4、范化治疗示范病房”的基础上进行“恶性肿瘤规范化治疗示范病房”的创建活动。,党的好干部焦裕禄,手术、放疗、化疗依然是基石,手术：疗效己进入平台，观念己有改变。放疗:手术的补充及延伸，随着更加先进放疗设备问世，放疗的适应症扩大，疗效进一步提高，但仅仅是局部治疗，解决不了转移问题。化疗:虽然是全身治疗,但有效率却偏低，且毒副反应较大。,化疗的功与过,根治姑息综合治疗 对于少数恶性肿瘤为首选治疗手段，有根治效果，对多数实体恶性肿瘤而言，有效率在10%-50%之间，还有一些恶性肿瘤基本无效，但化疗在综合治疗中扮演重要角色。,化疗的功与过,细胞毒药物，作用于肿瘤细胞的DNA，缺乏特异性，化疗同时也杀死了很
5、多的正常细胞。对所有代谢增殖的细胞都有毒性作用。无选择性全身毒性反应抑制免疫功能致癌作用化疗相关性死亡,化疗的进展(增效减毒),从单药化疗到多药联合化疗化疗药的衍生物研发及应用，如阿霉素表阿霉素、吡喃阿霉素 顺铂卡铂、奥沙利铂、奈达铂、铬铂 氟尿嘧啶替加氟、卡培他滨、替吉奥 紫杉醇脂质体紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇 长春新碱长春地辛、长春瑞滨,新的作用靶点药物应用生化调节剂的使用用药方式的改变：持续静脉用药，化疗周期的调整：密集型化疗、维持化疗、时辰化疗、打打停停(stop-and-go)化疗 个体化治疗,为什么同一病理类型、同一分期、采用同一治疗方案的肿瘤病人,其生存期却有明显的不同？同样的肿
6、瘤在不同的人身上,选择同样的治疗方法所取得的治疗效果,可以相差很远？,相同的肿瘤、相同的病理，但分子生物学特征不一样，进而对相同的药物有不同的反应。,个体化治疗=量体栽衣式治疗,个体化治疗定义：通过检测患者肿瘤标本或外周血标本中的某些基因标志物的状态，来预测患者对特定药物的敏感性和毒副反应的大小，从而对每个具体的病人选择合适的药物进行治疗，以求达到最佳的治疗效果。,个体化化疗,肿瘤对各种化疗药物的敏感性存在明显的个体差异，个体化化疗是根据癌症患者药物遗传学和药物基因组学特点，采用特异和最佳的化疗药物方案进行化疗的方法。个体化化疗可以帮助患者选择合适的化疗药物，提高治疗的针对性，避免化疗的毒副作
7、用，为患者提供最恰当的治疗。,分子靶向治疗,分子靶向治疗主要是针对肿瘤特异性的发病机制或者是信号传导通路，采用的单克隆抗体或小分子物质来干扰或阻断它，从而达到治疗肿瘤的目的。靶向治疗的特点是特异性强，只针对癌细胞；其次安全性和耐受性较好。,个体化药物治疗的目的,避免药物不良反应最大化药物效应选择有效个体,个体化医学一词最早见于1956年美国德州大学生化研究所所长威廉姆斯所著的生化学个体性一书,但一直未引起足够的重视,仅个别文献有所提及。直到2001年,基因组学工作的巨大进展才使人们重新认识到个体化医学的重要性,一个完全以每一位患者为中心的现代个体化医学的新时代才真正逐渐开始。,2004 年AS
8、CO预测：未来5-10年将是由当今标准化疗向个体化疗的过渡期！2005 年ASCO预测：药物基因指导下“个体化疗”是肿瘤化疗的一场革命！2006 年ASCO预测：肿瘤的化疗已经迈入“个体化疗”的新时代！ASCO：美国临床肿瘤学会American Society of Clinical Oncology，是全球领先的肿瘤专业学术组织。,肺癌药物治疗的“前世今生”,在长达25年里，肺癌被当作单一疾病用同样的细胞毒化疗方案进行治疗，而现代分子学理论及技术引领我们认识到，肺癌是以多种不同分子组合为基础的一大类肿瘤，其共同之处仅仅在于它们都起源于肺部。,早在2001年美国国立卫生研究院（NIH）认为肿瘤
9、的药物治疗有效率是最低的，其无效率高达70%-100%，肺癌是代表之一。2002年公布的ECOG1594研究结果显示，标准第三代含铂双药方案治疗非小细胞肺癌有效率仅为19%，患者一年生存率为33%。,2008年公布的JMBD研究显示，培美曲塞/顺铂、吉西它滨/顺铂治疗有效率为28.2%-30.6%，患者一年生存率为41.9%-43.5%。热门的分子靶向治疗又如何呢？BR.21研究（厄罗替尼）和INTEREST研究（吉非替尼），治疗有效率分别为8.9%和9.7%。,问题何在？,对肺癌患者药物治疗的无选择性。,第一个重要因素,行为状态（KPS评分）避免：“化疗化疗，一化就了”。既要治病又要救人，避
10、免虽治病却害人。能不能化疗？,第二个重要因素,肺癌的分期A期非小细胞肺癌术后患者，化疗不但无益而且有害，如化疗将增加12%的复发和死亡。目前的临床数据提示A期非小细胞肺癌术后患者不需放疗或化疗。该出手就出手，不该化疗就不要化疗。需不需要化疗？,第三个重要因素,病理类型 不同的病理对不同的化疗药及不同的化疗方案疗效不同。依病理类型选择化疗方案有效率有了一定的提高，有效率从2002年的19%提高到目前的40%，中位生存时间从8个月提高到13个月 没有准确的病理就没有正确有效的化疗用什么方案化疗？,第四个重要因素,依药物遗传学和药物基因学检测结果选择化疗药及化疗方案。（个体化化疗）用什么化疗药更好？
11、,基因指导下个体化化疗,药物遗传学,药物基因组学,将全基因组技术（即基因表达数据）用于预测一个患病个体对一个/一组药物的敏感性或抵抗性。,研究与药物反应性/毒性相关的个体间DNA序列/基因多态性的差异。,ERCC1：核苷酸切除修复交叉互补基因1，高表达则DNA修复能力强，对铂类药物敏感性下降。RRM1：核苷酸还原酶1,是DNA合成的限速酶，其高表达是吉西他滨耐药的标志。TS：胸苷酸合成酶,参与DNA合成，如表达量低。,山穷水尽疑无路？分子靶向治疗时代,第五个重要因素,表皮生长因子受体（EGFR）突变与小分子靶向药物吉非替尼的疗效相关。表皮生长因子受体（EGFR）突变的肺癌患者口服吉非替尼治疗，
12、中位生存时间超过23个月。EGFR突变型肺癌成为21世纪肺癌临床研究最重大发现。亚洲人、女性、不吸烟、腺癌患者突变率高（60%）,白种人EGFR突变率10%左右。,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,40,80,吉非替尼,卡铂/紫杉醇,吉非替尼治疗非小细胞肺癌EGFR突变型和野生型的疗效对比,EGFR突变型,EGFR野生型,疗效的差异与有无EGFR突变相关，突变频率越高的人群疗效越好，由此看出这是两种不同类型的肿瘤,热门的分子靶向治疗又如何呢？BR.21研究（厄罗替尼）和INTEREST研究（吉非替尼），治疗有效率分别为8.9%和9.7%。吉非替尼、厄罗替尼疗效与EGFR受体突变呈正
13、相关。亚洲人、女性、不吸烟、腺癌患者突变率高（60%）,而白种人EGFR突变率10%左右。,35.5,突变给一线患者生存带来质的飞跃,1.Schiller JH,et al.N Engl J Med 2002;346:92-98.2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.4.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract 7519.5.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;DOI:10.1016/s14
14、70-2045(09)70364-X.,ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1,JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2,IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3,NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4,WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5,中位生存期(月),8.0,11.8,17.4,27.7,0,5,10,15,20,25,30,35,非鳞癌患者,腺癌、不吸烟患者,所有患者都应先检测突变状态,NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.,2011 NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)推荐，无论患者的组织学类型如何，一线
15、治疗前都应先进行EGFR突变检测,2011年卫生部原发性肺癌诊疗规范,乳腺癌个体化治疗策略,随着分子生物学研究的不断深入，认为乳腺癌并非单一疾病，而是由不同亚型组成的一组疾病，根据乳腺癌分子分型来指导治疗，体现了从传统的一种方案适合所有患者的治疗到实现肿瘤治疗个体化的飞跃。,乳腺癌分子分型,Luminal A型Luminal B型HER-2过表达型基底样型ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）、HER-2（人表皮生长因子受体2）、Ki-67（增殖指数）,Luminal A型,乳腺癌雌激素受体(ER)和（或）孕激素受体(PR)阳性，Ki-67(-种增殖指数)14%,人表皮生长因子受体2(HER2
16、)阴性。一般发展相对缓慢，对内分泌治疗敏感。除了少数合并淋巴结转移数目较多、核分级较高、有脉管瘤栓等高危险因素者需接受化疗以外，一般建议可单用内分泌治疗。预后佳，对内分泌治疗敏感，但对化疗不敏感，不需接受分子靶向治疗,Luminal B型,Luminal B型可被分为两种，分别是人表皮生长因子受体2(HER2)阴性型ER和（或）PR阳性，HER2阴性，Ki-6714%与HER2阳性型ER和（或）PR 阳性，HER2阳性，无论Ki-67值高低。对前者建议内分泌治疗化疗；而对后者一般考虑化疗+抗HER2治疗+内分泌治疗，目前尚无资料显示这类患者可免于化疗。增殖率高，化疗及内分泌治疗效果不理想，蒽环
17、类和紫杉类仍是首选。,HER2过表达型,ER和PR缺失，HER2过表达或增殖。此型乳腺癌具有较差的临床生物学特征。含蒽环类为主的方案可能使患者获益。1998年，针对HER2过表达乳腺癌的单克隆抗体曲妥珠单抗上市。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、圣加仑(St.Gallen)专家共识均强调了HER2状态在辅助治疗选择上的重要作用。其他如拉帕替尼、帕妥珠单抗等抗HER2药物也曰益显现重要作用。,基底样型（又称三阴性型）,ER和PR缺失，HER2阴性。对化疗敏感，但很快出现耐药，无针对性的标准化疗方案。,化疗过程需注意的事项,成功在于细节权衡利弊瞻前顾后,化疗过程需注意的事项,化疗的时机方案的选择化疗的目的剂量强度用药的顺序,目前肿瘤治疗现状的思考,轻预防重治疗早期确诊率低：基因测序，高危人群的确 定，健康的人活方式引导，定期筛查治疗不规范，各自为阵治疗水平高低不一医保政策不完善,小 结,雪中送炭 雪上加霜,肿瘤个体化综合治疗的原则,生存期,生活质量,局部,整体,分期,施治,成本,疗效,未知己知,冰山一角,冰山一角,
