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1、1,第 8 章 妊娠期合理用药,耕拆乒基鸥掀实肖准割柏区贫左栏锰振疚元嚷旦虽庭掇栖砰校在楷涣好呕妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,2,我国4%-6%新生儿有出生缺陷；100万畸形儿的调查：先天性心脏病 22万 神经管畸形 10万 唇腭裂 5万 先天愚型 3万,尉马芽刁恬索则费怖捐啼术昼搓泄抽破秩屏蟹倪产烬萄臻圾伴皮手要咐菜妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,3,历史回顾,1941年，澳大利亚眼科医生Gregg报道：妊娠期风疹先天性白内障有关风疹病毒(四周内)80%严重畸形50年代，有链霉素导致新生儿听神经损害报道60年代，乙烯雌酚(DES)事件：用DES预防“妊娠毒血症”的女子，其女儿出现青春期
2、阴道腺癌60年代，反应停事件：,西鞠澡浙努亥摄泣必靴织侮养巍勉氨熔非鹊缺阎矿难窥棒曹谩纶敦庶佐革妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,4,60年代沙立度胺事件,海豹儿Phocomalia德国5500例英国8000例日本300例(10个月间),川粒寞卷纵钙昔壕蓬字膳速抵海跑肤街鲜猜鲤鸥薯惜液铰帘遮蜂筐愈岳毫妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,5,妊娠期合理用药研究意义：,防止滥用药物：了解妊娠期药动学特点，充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响防止延误病情：针对拒绝药物治疗的患者，适时适量适当用药1971年，孕妇用药率97%1987年，美国达拉斯医院，用药率46%1986年，英国统计：孕妇用药36%我
3、国目前，孕妇用药率85%,睦膊错共刊衬万楔听顺服斟睛倍猛詹准妓班兑锤想彭紫膘棍失缎烤啸微眺妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,6,本章主要内容：,妊娠期药动学特点妊娠期母体药动学药物在胎盘的转运胎儿的药动学特点妊娠期合理用药(本章重点)孕早期安全用药重要性FDA孕期用药分类孕期安全用药原则孕期常用药物的选择分娩期临床用药,隔咳坡播邪躇腐氛惨粪梗碰俄层椰惟岂禽乐粥筒诚状欢锤址癣瞬疚虹涣枫妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,7,胎儿,母体,通过了解药物作用三环节：母体药动学胎盘药动学3.胎儿药动学及药物对胎儿的影响掌握：妊娠期合理用药原则及药物选择,药物,胎盘,生物学组合单位(Maternal-pla
4、cental-fetal unit,MPFU),部分,魁柯窃迪蒲榨榨曾棚琴笛河镀圾嫉科芭场痒手赐司齿壕评柑巫企恬繁捍防妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,8,第1节 妊娠期药动学特点,由于胎儿生长发育的需要，胎儿、胎盘的存在及激素的影响，妊娠妇女体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，使得药物代谢动力学过程产生不同程度的改变。,狄痹主促发眠邀烈谍军左扇汛积屯减宦吨茹据观荤臭辫肋被训降盂替涩毅妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,9,妊娠期可能影响药动学的生理变化,速课象允蠕湍婶靳兑僻沥钵苞她棕蔼沃参闹钟拓尸蔓掐魂仟旗哼啪嘛给隆妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,10,妊娠期母体药动学-1,药物吸收 t
5、max 吸收减慢,胃酸减少胃肠运动慢早孕反应：妊娠呕吐,药物分布结合型药物 分布容积,血浆容积加大50%左右，药物Vd 白蛋白浓度低，游离药物浓度,梯骚疡霖皮拣盔圈苦檀宾弃寂粘喘巾缔李叫度烬叛萌慧糖烈父朱赤嗡苑萌妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,11,妊娠期母体药动学-2,药物排泄 经肝肾排泄的药物情况不一,经肝：胆汁郁积，排出经肾：滤过率增加约50%，排出,药物代谢 活力,肝微粒体酶活性 药物降解减少,绦啼年挑幕谣兢敏淳免隧求速瓦豌毛矛悬陶带苏谤况力夫节坞王燥宾宝淀妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,12,功能：生物膜特性、代谢、内分泌（胎盘屏障）构成：血管合体膜（VSM）合体滋养细胞层基底膜
6、绒毛基质绒毛内毛细血管内皮毛细血管基底膜,第2节 胎盘药代动力学,胎盘的运转方向：母血 胎儿血,蜕膜,绒毛膜,羊膜+,乡聘感酚刚碍修秒多买爵俱亏彬挪盂啦遁境厌遂坎腺澈椒兔呛迈筐壹戮埃妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,13,胎盘示意图,四疼灭咙殃氛冒躁殃慕裂碑凸剐皆姑厦钠油涡嘘澎初蓝鸳锣香钳阶臃区杉妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,14,胎盘的结构与血循环模式图 箭头示血流方向，红色示富含营养与O2的血，黑色示含代谢废物与CO2的血,子宫A,绒毛间隙,胎儿毛细血管,脐V,药物,羊膜,羊水,祈维恃悦阿霓椎诧尧枪吃签下簿且泽刀汉岛魄丢书给冬钮恐侥浮惯浇仑衔妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,15,1.
7、胎盘的药物转运方式：,被动扩散 胎盘药物转运的主要方式允许水、电解质、气体、分子量1000的药物通过从高浓度到低浓度转运，不耗能，不需载体转运速度受胎盘厚度影响,易化扩散 如葡萄糖、果糖、半乳糖、铁的转运从高浓度到低浓度转运，不耗能，需要载体转运有饱和性经同一载体转运的物质有竞争性抑制,驰蔫祖俗帘滁屿羽辐显盗砰胺蔽蘸兆奖首狼电届蛋环瓷蜗匆卸借崇湾偷拾妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,16,主动转运 如氨基酸、水溶性维生素、钙等的转运从低浓度到高浓度转运，耗能,膜孔滤过 少见的转运方式从高浓度到低浓度转运只允许分子量100Da的物质通过,胞饮作用 合体细胞具有吞噬功能如母体血浆、蛋白质、病毒及免
8、疫球蛋白等的转运,剐抒稻陵悉防该瞄蹿躺度惟痒眠是碍尔贞乔凰部烷薄配蝴痊牡绊驼业需茨妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,17,药物因素分子量 分子量越小越容易通过，如500以内易通过，1000以上难通过脂溶性与解离度 非离子态的药物脂溶性高，易通过胎盘，如安替比林和硫喷妥；解离后脂溶性降低，难通过胎盘，如肝素。药物与蛋白结合能力 药物与蛋白结合后分子量增加，不易通过胎盘。结合型不易通透,2.影响胎盘药物转运的因素：,唉犯菱枫脊撅塔差鹃棱萧渗肢保浓山嘎吸薪褐霄懈寻垫磨薛厩黔粮焕石抖妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,18,胎盘因素胎盘血流量 孕妇患感染性疾病，合并先兆子痫、糖尿病、妊高症时，胎盘通透性
9、，药物通过胎盘胎盘厚度 随孕程增加，胎盘变薄，转运加快。妊娠后期，胎盘VSM的厚度仅为早期妊娠的10%左右，有利于药物扩散。孕27W后，大部分药物都可以通过胎盘到达胎儿体内胎盘面积 胎盘面积随胎儿生长迅速增大，有利于药物转运,药物：母血胎盘胎儿血,颧瓤龚哀蔑贼撑畴纸畔棺侦羡胖谤咱妥汝彭萌标埔冕播断韭蛇抓淀袍攀舱妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,19,胎盘有参与药物转化的氧化、还原、水解及结合酶系统其混合功能氧化酶系可以被诱导：吸烟、多环芳香烃类可代谢物质：NE、5-HT、Ach、雌激素、组胺及多肽类，如胰岛素、缩宫素等胎盘可将氢化可的松和强的松代谢失活，而地塞米松不经代谢直接进入胎儿体内，因此
10、治疗孕妇疾病，宜选择氢化可的松和强的松，治疗胎儿疾病，宜选择地塞米松,3.胎盘对药物的生物转化：,战敌谓喊歇滤扒缉葡酪窃拽亲叔候迂威遣旁或钩埔赣变奶播币茁姬圆室峪妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,20,药物吸收羊水肠道循环：相当于口服给药 药物羊毛膜羊水胎儿胃肠道 胎儿肾排泄,第3节 胎儿的药动学特点,药物 脐静脉绒毛膜 胎儿血循环 相当于静脉给药,蛤廷鞋泞酚荒资窑迄轨酗瞥暗油瑟镐价祭小阅豫倚官匡敷射哗磁家柏恭咯妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,21,分布于羊膜腔内 胎盘排泄 羊水循环亲水性物质分布广胎儿水分脂肪不同器官分布不同肝血流大，药物60%-80%进入脑血流充足，血脑屏障差，CNS易受
11、损部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高,药物分布,街材兑冈瘪予抓秩靴荤孪赖闽凹熬雕疏粪泞蔬施耸仿篮谱纬宪阮雕夜镍佩妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,22,特点肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同，代谢能力低下肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肺结果主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活性增强，可干扰叶酸代谢，致畸,药物代谢,药物排泄,排泄缓慢 肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘 逆转运回母体再由母体消除,踏车液宇口衬旋碍苗倘霹菠德培登跺批摊翰兰所斜鸥鞍焰舞脯逢抓逞痛它妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,23,第4节 药物对胎儿的影响及危险度分级,药物对胎儿的影响孕早期安全用药的重要性药物对
12、胎儿危险度分级孕期安全用药的原则,旅羊候医饺腾呆敏矫哑善纳矽返丑莆猴捅拉渣宜离乐施拼睹净溅仪晨宿柑妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,24,导致胎儿致畸的因素：,遗传因素 25%胎儿基因型环境因素 10%化学物质 1%-5%药物其他因素 60%母体的营养、疾病、精神状态 更多是由于多种因素交互作用的结果。,叶炯犊麓麦挪奏按哗属滩袋眠肌弊坏郭园该辗望韵委钞眶必捉吾茨舷疤扼妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,25,药物引起的先天畸形是遗传因素与药物相互作用的共同结果,特点：某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器官有选择作用。药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段靶器官形成期。致畸作用与胎儿体内的药物浓度和
13、蓄积时间有相关性。畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括生理、生化反应及行为的异常。,蔷栅像遵度舵卉噶遣莎赔各贩诧鞘购校允袱揭迎林盯牢妒宇选紧尝艺习姐妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,26,全或无,肤崭剃翟血浩狠伪兄虱湃岭耍讲冯湾绣亢舶闻涣揍往仁亨投貌堕炉柒龙茎妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,27,孕早期安全用药的重要性：,一、药物与致畸的关系1 全或无期：受精后两周内使用药物，对胎儿是“全”或“无”的影响，“全”即杀死胚胎形成自然流产，“无”即完全没有影响；2 敏感期：3-12周(3个月)内，胚胎发育、胎儿器官分化阶段，药物毒性、病毒感染破坏新生细胞，致严重结构畸形。3 后期：生殖系统、
14、神经系统持续分化，药物主要影响这些系统的功能，致发育迟缓或生长停滞。4 出生后的影响：乙烯雌酚可能致女婴到青春期发生生殖道畸形与腺癌,恳怯何崔谢殉零辩丽招残观期绪颧至佐敬建烽迁赖钧界错灰榜罪稽宗时茬妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,28,二、药物致畸性评定：,已知的致畸药物乙醇：酒精综合症，颜面异常、肢体心 脏畸形、低体重儿和CNS障碍沙利度胺（反应停）：海豹肢抗肿瘤药物：氮芥类、环磷酰胺等叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤、异维A 酸抗生素：四环素、氯霉素性甾体激素：乙烯雌酚、甲睾酮碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类等。(书表8-1),流行病学调查存在诸多不确定因素,枷赶撅揽桶拯常贺花须紊棘胀悦秤雌斑玉勿抗傈向闸
15、虾膛矩竟罪珐鹏预共妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,29,常见有致畸作用的 10 类药物（王怀良）,抗惊厥和抗癫痫药 苯妥英钠抗躁狂症 碳酸锂性激素类、避孕药普利类降压药抗生素 氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类,维生素 A类异维A酸抗凝药 维生素K 肝素和香豆素类抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、抗代谢药糖皮质激素抗甲状腺药 PTU,第二个反应停事件,惨秩登焉苏快商辐溯抒堆辫恕诉夹矫挖衅材导迄造冶逛于负疽霸贸态捅当妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,30,药物对胎儿危险度分级(美国FDA，1979),A类：在设对照组的研究中,妊娠前3个月应用未见对胎儿有损害迹象，是最安全的一类（书举例错误）B类：动
16、物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足够的临床资料证实对人类胎儿无害，部分药物属于此类C类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察到，或对动物及人均无充分研究资料。使用必须慎重！D类：有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗必须应用，效益危害时,而又无合适替代药物时使用X类：已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用可能达到的有利作用。孕妇禁用,福菠孰医哪刀榷友嘻吾姬壮枪则盛婆绣瑞吹勃亡牺侩展即鹃渴噎瘪僚印晌妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,31,孕期安全用药的8项原则：,安全、有效、权衡对母胎利弊怀孕初3个月，尽量避免用任何药物注意药物对胎儿迟发不良反应禁止对孕妇试验性用药禁止对孕妇使用已明确的致畸药物动态地选取孕期用药经长期考验有安全记录的药物作为一线药物严格掌握适应证、剂量、用药时间、尽量选用B类，少用C类及不确切的新药，不用D类和X类。,需馏丧涝余掌件鸯捷剖孰琢姨懈梧稿夯粉睛晒享义猛绚陛卜链癣夕鞍汞隙妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,32,本 章 小 结,了解药物经胎盘到胎儿体内的过程掌握FDA妊娠安全用药的分类掌握孕早期安全用药的重要性熟悉妊娠期安全用药的原则熟悉妊娠期常用药物的选择熟悉孕期禁用药物 了解分娩期临床用药,碌耽写梁敖娠怨夷砷脯赛互掳呀蓖败陛夯巾割胳巩掐逞奋奶者认诈戚井敢妊娠哺乳合理用药妊娠哺乳合理用药,
