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1、,卒中二级预防抗血小板治疗选择策略strategy of antiplatelet drugs application for stroke prevention,同病异治,个体化分层概念,缺血性卒中病因的异质性,Causes of TIA and ischaemic stroke,20%,25%,30%,15%,Others 10%,70%,缺血性卒中的二级预防抗栓方案,缺血性脑血管病的原因是什么?,大血管或小血管动脉粥样硬化,不明,心源性,Warfarin,抗血小板,Albers GW,et al.Chest 1998;114:683S-698S.Barnett HJ,et al.N En
2、gl J Med 1998;339:1415-1425.,你的患者卒中危险程度有多高？,中危:生活方式健康教育,高危:药物,极高危:多种药物强化,第一个S.H.A.P.E指南Towards the National Screening for Heart Attack Prevention and Education(SHAPE)Program5000万,动脉粥样硬化评分,Step 1确定疾病,阴性,阳性,-危险因素,有多个危险因素,75th百分位,75th90th百分位,90th百分位,Step 2根据疾病严重程度和危险因素进行分层,低危,中危,中等高危,高危,极高危,Step 3根据危险分
3、层进行治疗,危险分层流程图,所有无症状、无CVD病史的人群：男性45岁、女性55岁,多种危险因素LDL升高低HDL高血压糖尿病吸烟CRP代谢综合征Lp(a)同型半胱氨酸小而密LDLLP-PLA2ApoB/ApoA家族史缺乏运动肥胖压力？已报道200余项AS相关危险因素,动脉粥样硬化筛查危险因素 vs 疾病,动脉结构检查举例,动脉功能检查举例,颈动脉超声检查IMT和斑块,MRI检查主动脉和颈动脉斑块,CT进行冠脉钙化评分,超声检测肱动脉血管反应性,指端张力测量法检测微血管反应性,桡动脉压力测定仪检测血管顺应性,踝臂指数,第一个S.H.A.P.E指南Towards the National Scr
4、eening for Heart Attack Prevention andEducation(SHAPE)Program,*排除极低危人群,冠脉钙化评分 CIMT,结果(-),结果(+),CCS=0未检测到CIMT增厚,CCS0检测到CIMT增厚,2个RF,+1 RF,无需治疗EHAC教育5年内再评价,生活方式改变减少RFEHAC教育5年内重新评价,CCS75th%&100th%CIMT75th%&1mm 且无斑块,CCS75th%&100th%CIMT75th%&1mm or 有斑块,CRP4mg,积极生活方式改变LDL-C130mg/dL强化EHAC教育5年内重新评价,积极生活方式改变L
5、DL-C100mg/dL强化EHAC教育5年内重新评价,CCS400 且 CCS100th%&90th%CIMT1.1mm or 有斑块,缺血评分,（-）,（+）,极高危,冠脉造影,LDL-C70mg/dL强化EHAC教育依照相应指南,LDL-C70mg/dL其余依照高危组,CVD：冠心病、心梗、卒中、外周动脉粥样硬化性疾病RF：危险因素（高胆固醇、高血压、糖尿病、吸烟、家族史、代谢综合征）CCS：冠脉钙化评分CIMT：颈动脉内膜中膜厚度斑块阳性：斑块突出1.5mmCRP：C反应蛋白EHAC：early heart attack care 早期心梗护理,*胆固醇200mg/dl血压120/80
6、mmHg无糖尿病无吸烟无家族史无代谢综合征,动脉粥样硬化检查,低危,中危,中等高危,高危,极高危,所有无症状、无CVD病史的人群：男性45岁、女性55岁,血栓素 A2 抑制剂乙酰水杨酸(阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁SR,aggrenoxADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克立得）,具有循证医学证据的抗血小板药物po,ASA,弱的血小板抑制剂GI出血5.2%-40%ASA无效(美纽约时报),古老-传统-经典-价廉不应因副作用或”无效”而怀疑其抗栓疗效,2002ATC荟萃分析阿司匹林显著降低卒中/TIA患者血管事件危险,既往卒中/TIA,急性卒中,22%,11%,Antit
7、hrombotic Trialists Collaboration,BMJ 2002;324;71-86,血管事件危险%,血管事件危险%,支持低剂量阿司匹林的证据(75150mg)1,1.Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.,阿司匹林%比值下降5001500 mg/天160325 mg/天75150 mg/天 75 mg/天任何阿司匹林剂量23%2(p 0.0001),100mg/d是长期服用最佳剂量,高危患者,除了ASA,有没有更好的选择?,Antiplatelet agent%Odds reductionDipy
8、ridamole-2%(NS)(n=3558)Ticlopidine12%(NS)(n=3791)Clopidogrel 10%(P=0.03)(n=19,185)All agents8%(P=0.0001)(n=34,452),其他抗血小板药物与阿司匹林的比较,1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,ASA better,Other antiplatelet better,NS=not significant,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186,CAPRIE:氯吡格雷的疗效优于ASA,*MI,缺血性脑卒中或血管性死
9、亡意向治疗分析(n=19,185),CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:13291339.,0,4,8,12,16,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,随访月数,累积事件率*(%),ASA,氯吡格雷,8.7%RRR(p=0.043),20,有近期卒中、近期MI或症状性PAD的患者,PLAVIX vs ASA:氯吡格雷显著性降低缺血性事件发生率，具有更优的长期效益,1.Ringleb PA et al.Stroke 2004;35:528532.,*MI,ischemic stroke or vascular de
10、ath;mean duration of treatment was 1.6 years,5.8%,10.2%,5.3%,8.8%,0,2,4,6,8,10,所有CAPRIE患者(n=19,099),既往有主要急性事件(MI或缺血性卒中)(n=4496),Event rate/year*(%),ASA,Clopidogrel,12,p=0.043,RRR 8.7%,RRR 14.9%,p=0.045,CAPRIE:对高血管风险的患者氯吡格雷作用更强1,氯吡格雷-CAPRIE研究1996,CAPRIE研究:Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Ris
11、k of Ischaemic Events,CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339.,CAPRIE研究证实:氯吡格雷75mg的安全性至少与阿司匹林相当,已除外对阿司匹林耐受性差的患者临床表现较严重导致早期中断治疗 1.CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:13291339.2.Harker LA,et al.Drug Safety 1999;21:325335.,不良反应严重的消化道出血1颅内出血1 严重腹泻1胃炎2消化性溃疡2严重皮疹1粒细胞减少2,阿司匹林(n=9,586),氯吡格
12、雷(n=9,599),p 值,0.05无显著差异 无显著差异 0.0010.0010.05无显著差异,0.71%0.49%0.11%1.32%1.15%0.10%0.17%,0.49%0.35%0.23%0.75%0.68%0.26%0.10%,CAPRIE带给我们的启示:,在二级预防中:在特定人群中:高风险人群中-氯吡格雷优于阿司匹林;危险因素越多,受益越大;危险因素越严重,受益越大;高风险,高获益氯吡格雷安全性与阿司匹林相当,氯吡格雷-MATCH研究2004,对有近期(3 个月)缺血性脑卒中或TIA+另一个危险因素的患者，在氯吡格雷基础上加ASA vs 单用氯吡格雷,Management
13、of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack(TIA)or Ischemic Stroke,n=3,759,n=3,781,实际治疗,0.101,9.5(-2.0,19.6),513(13.65%),577(15.26%),MI/IS/CV 死亡/再住院,0.244,6.4(-4.6,16.3),596(15.70%),636(16.73%),MI/IS/CV死亡/再住院,n=3,797,n=3,802,意向治疗,p 值,RRR(95%CI),AS
14、A+氯吡格雷,安慰剂+氯吡格雷,主要结果事件数(%),主要终点 判定事件(患者的%),MATCH:PLAVIX+ASA vs PLAVIX结果:有获益的倾向（卒中、MI、血管性死亡或因再发缺血而再住院的风险下降6.4，无显著意义）。,59(1.55)299(7.87)69(1.82)169(4.45),62(1.63)319(8.39)74(1.95)181(4.76),MI(致死性或非致死性)IS(致死性或非致死性)其它CV 死亡再住院,0.001,1.36%(0.86,1.86),73(1.9%),22(0.6%),严重出血事件(%),0.001,1.26%(0.64,1.88),96(2
15、.6%),49(1.3%),定义为危及生命的事件(%),p 值,绝对差异%(95%CI),ASA+氯吡格雷(n=3,759),安慰剂+氯吡格雷(n=3,781),出血事件的类型(%),42(1.1%),11(0.3%),消化道,40(1.1%),25(0.7%),颅内,51(1.4%),21(0.6%),消化道,MATCH:+ASA带来更多的危及生命严重的出血,*定义为“危及生命：任何致死性出血事件，或血红蛋白下降 5g/dl，或显著低血压需要正性肌力药（出血性休克），或症状性颅内出血，或需要输红细胞血 4 单位，或需要输相应量的全血。定义为“严重出血”：明显残疾（有永久后遗症），或眼内出血导
16、致明显失明，或需要输红细胞血 3 单位或相应量的全血。,MATCH 带给我们的启示:,在高危的缺血性脑血管病患者二级预防中，在氯吡格雷标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处(疗效/风险比)因为:合用ASA导致更多的威胁生命的出血事件(胃肠道出血和颅内出血)高危的缺血性脑血管病患者，单独使用氯吡格雷进行抗血小板治疗能获得肯定的临床疗效,氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄的栓子,2005年,110症状性颈动脉狭窄;动脉-动脉栓塞双重抗血小板 vs 阿司匹林TCD-微栓子监测,51,38,37,44,25,20,0,10,20,30,40,50,60,Baseline,Day 1,D
17、ay 7,氯吡格雷明显减少病人MES的频率,RRR 25.2%p=0.078,RRR 37.3%p=0.011,Number of Patients MES-pos.,氯吡格雷明显减少病人栓塞率,治疗的安全性:CARESS,ASA*(n=51),ASA+C*(n=44),威胁生命的出血,0,0,大出血,0,0,颅内出血,0,0,小出血,1,2,*On a background of ASA 75 mg qd,CARESS带给我们的启示,对症状性颈动脉狭窄伴动脉源性栓塞的病人:在ASA基础上,每日加用75毫克氯吡格雷(首次负荷量300毫克),联合抗血小板治疗优于ASA单药:减少症状性颈动脉狭窄病
18、人的MES，减少A-A栓塞事件,没有更多的出血事件 脑血管病领域：急性期应用PLAVIX的价值,氯吡格雷-CHARISMA研究2006.3,氯吡格雷+ASA与vs单用ASA预防发生严重缺血并发症（卒中、MI、心血管性死亡）方面的疗效和安全性。,*.N Engl J Med 2006;354.,Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization,Management and Avoidance(CHARISMA)氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成患者和仅有危险因素患者的处理和预防,总人群（高危无事件既往有事件人
19、群）:主要终点结果(MI,卒中,或心血管死亡),首次出现 MI(致死性或非致死性),卒中(致死性或非致死性),或心血管性死亡*所有患者接受 ASA 75-162 mg/天随访超过30个月的患者迅速下降到零，且在此期间只发生了21 个主要疗效事件(氯吡格雷13个及 安慰剂 8 个),安慰剂+ASA*7.3%,氯吡格雷+ASA*6.8%,RRR:7.1%95%CI:-4.5%,17.5%P=0.22,随机分组后的月数,0,6,12,18,24,30,累积事件率(%),Bhatt DL,Fox KA,Hacke W,et al.2006,in press.,入组标准1:有确诊CV事件的患者,必须满足
20、以下一项或多项主要标准:确诊脑血管疾病:在过去5年内的既往TIA在过去5年内的既往缺血性卒中确诊冠心病:稳定性心绞痛伴确诊的多血管冠心病多血管经皮冠状动脉介入术(PCI)史多血管 CABG史既往MI确诊症状性PAD当前间歇性跛行伴ABI 0.85 间歇性跛行史伴既往相关干预(截肢术、外周搭桥术、血管成形术等）,Bhatt DL,Topol EJ,et al.Am Heart J 2004;148:263268.,80%患者患有确诊的心脑血管疾病 1,1.Bhatt DL,Fox K,Hacke W,et al.Am Heart J 2005;150:401.,入组标准2:仅有多重危险因素的患者
21、,Bhatt DL,Topol EJ,et al.Am Heart J 2004;148:263268.,对仅有危险因素的人群，必须存在两个主要 或 一个主要和 两个次要 或 三个次要 动脉粥样硬化血栓形成危险因素,ABI=踝臂指数,20%患者有多重危险因素但无CAD,CVD,或PAD事件1,糖尿病肾病,ABI 0.9,存在是少1 个颈动脉斑块,无症状性颈动脉狭窄70%,SBP 150 mm Hg,原发性高胆固醇血症,当前吸烟 15 支/天,男性年龄 65 岁或 女性年龄 70 岁,1 或2型 糖尿病,主要危险因素,次要危险因素,发生率(%),42.7%,5.7%,12.5%,7.8%,47.
22、2%,61.6%,16.6%,0,20,40,60,80,100,51.6%,80.8%,1.Bhatt DL,Fox K,Hacke W,et al.Am Heart J 2005;150:401.,N Engl J Med 2006;354.,氯吡格雷 CHARISMA 研究（06年发表）,人群RR(95%CI)p 值 确诊的CAD,CVD 或 PAD 0.88(0.77,0.998)0.046(n=12,153)多重危险因素（高危无事件）1.20(0.91,1.59)0.20(n=3,284)总人群*0.93(0.83,1.05)0.22(n=15,603),0.6,0.8,1.4,1.
23、2,氯吡格雷较好,安慰剂较好,1.6,0.4,*交互统计学检验显示既定患者亚组的治疗反应呈临界显著异质性(p=0.045),对于总人群，氯吡格雷ASA组发生主要终点事件（心梗/卒中/心血管死亡）的比率为6.8%,单用ASA组为7.3（P0.22）对有明确心脑血管疾病史的患者（占总人群80），氯吡格雷+ASA组能显著性降低主要终点事件发生（P0.046），氯吡格雷联合ASA没有造成严重出血事件的增加。,CHRISMA:总人群（高危无事件既往有事件人群）:安全性结果,氯吡格雷 安慰剂+ASA+ASA安全性结果*-N(%)(n=7802)(n=7801)RR(95%CI)p 值重度出血130(1.7
24、)104(1.3)1.25(0.97,1.61)0.09 致死性出血26(0.3)17(0.2)1.44(0.79,2.63)0.23 原发性 ICH26(0.3)27(0.4)0.93(0.54,1.58)0.78中度出血164(2.1)101(1.3)1.62(1.27,2.08)0.001,*用意向治疗分析判断结果ICH=颅内出血,Bhatt DL,Fox KA,Hacke W,et al.2006,in press.,中度出血:需要输血,但没有血液动力学障碍,CHARISMA带给我们的启示:,对于确诊动脉粥样硬化血栓形成（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，氯吡格雷+ASA治疗与单用
25、ASA相比，能降低动脉粥样硬化血栓形成事件发生率达12%，且严重出血无显著增多,但中度出血增加。对于有多重危险因素但未确诊动脉粥样硬化血栓形成的患者，双重抗血小板治疗无益,且增加出血风险,双重抗血小板预防卒中的共识:IS脑血管病一级预防：联合治疗无益，可能有害IS脑血管病二级预防（高危）:联合治疗有益，谨慎,避免过度医疗,Bhatt DL.Oral presentation at ACC 2006.,卒中二级预防中抗血小板药物的选择,Neurology 2002;59:977-982,美国卒中协会2006年1月25日刊登在STROKE杂志上缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南进展要点,对非心源
26、性的缺血性卒中或TIA:可以接受的首选治疗(Class IIa,Level A):1.阿司匹林(50-325 mg qd)2.氯吡格雷(75 mg qd)3.阿司匹林缓释双嘧达莫(25/200 mg bid),（Stroke 2006；37：577-617）,2006 AHA/ASA（美国卒中协会）Guideline for Prevention of Stroke,高危患者氯吡格雷单药优于单用阿司匹林(Class IIb,Level B).在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增加出血的风险，不常规推荐采用这一疗法(Class III,Level A).对阿司匹林不能耐受的患者，推荐使用氯吡格雷(C
27、lass IIa,Level B)正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，没有证据表明增加阿司匹林的剂量能带来额外获益。,美国卒中协会2006年1月25日刊登在STROKE杂志上缺血性卒中或TIA患者卒中预防的指南进展要点,（Stroke 2006；37：577-617）,几个特殊的临床问题,安全性?GI出血,脑出血,极低危人群的治疗策略?,除ASA,PLAVIX外,还有别的选择?,抗血小板药物需要使用多长时间?,临床具体分层做法(A,P,P+A),抗血小板药物在心源性栓塞中的使用？,脑卒中预防中抗血小板药物的分层用药,双嘧达莫联合ASA 欧洲卒中预防研究ESPRIT 研究（06）,评估双嘧达莫+A
28、SA/单用ASA预防小卒中/TIA患者卒中再发效果。单用ASA（30-325mg/天）和ASA（30-325mg/天）加用双嘧达莫（200mg/天）,平均随访3.5年,European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemic Trial,Lancet 2006；367：166573.,卒中二级预防：阿司匹林+潘生丁优于阿司匹林,13%,16%,阿司匹林+潘生丁,阿司匹林,%,主要疗效终点*,Vol 367 May 20,2006,P0.05,*心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、大出血,ESPRIT:2739例6个月内TI
29、A或轻度卒中患者，排除心肌梗死病史者，阿司匹林vs阿司匹林+潘生丁，随访3.5月,Cardiogenic embolism causes 20%of recurrent ischaemic strokes,20%,25%,30%,15%,Others 10%,70%,Warfarin Compared with Placebo RG Hart et al,Ann.Intern Med 1999;131:492-501,AFASAK I,SPAF,BAATAF,CAFA,SPINAF,All TrialsRRR=62%,Relative Risk Reduction95%CI,0,-50%,-1
30、00%,100%,50%,EAFT,Aspirin Compared with Placebo RG Hart et al,Ann.Intern Med 1999;131:492-501,AFASAK I,SPAF I,EAFT,ESPS II,LASAF,All TrialsRRR=22%,Relative Risk Reduction95%CI,0,-50%,-100%,100%,50%,UK-TIA,房颤患者抗凝治疗指南-ACCP7,年龄 危险因素 建议 75岁 所有病人 华法令,低危个体如患者本人更担心卒中并发症，也可选用华法令,Chest 2004;126;429-456,一言以蔽之
31、：65岁以下无危险因素者不用，其余均用,近期心衰病史、高血压病史、年龄75岁、糖尿病、脑卒中或TIA为危险因素,Congestive heart failure 1ptHypertension1ptAge 75 years1ptDiabetes1ptStroke or TIA2pts,Clinical predictors of ischaemic stroke in AFCHADS2 房颤抗凝治疗分层评分JAMA 2001;285:2864-2870,CHADS2 ScoreStroke rate 95%CIper year%0 ASA低危 1.9 1.2 to 3.01 ASA低危 2.8
32、 2.0 to 3.82？中危 4.0 3.1 to 5.13？中危 5.9 4.6 to 7.34 W高危 8.5 6.3 to 11.15 W高危 12.5 8.2 to 17.56 W高危 18.2 10.5 to 27.4,缺血性卒中抗血小板治疗的风险和效益平衡,血栓,出血,波立维所有事件波立维严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件,皮 疹腹泻消化不良/恶心/呕吐颅内出血胃肠道出血肝功能异常,发生率（病人百分数）波立维75mg（n=9599）或阿司匹林325mg/天(n=9586),0,5,10,15,20,波立维 vs 阿司匹林:不良反应,什么样的病人容易在抗血小板治疗时颅内出血？
33、,白质疏松脑血管淀粉样变（CAA）伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）高血压(HTN),A 临床可能为CAA的患者，颞叶及枕叶多发CMBB CADASIL患者的丘脑及皮质皮质下区多发CMBC 长期高血压患者的深部灰质及皮质皮质下区多发CMB,THE LONGER,THE BETTER使用越久，生存优势越显著（25000）,Califf RM et al.Am J Cardiol.2002 15;89(6):653-661,一直服用阿司匹林开始服用后来未坚持服用从未用过者,0,5,10,15,20,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1.0,时间（年）,20年生
34、存率,0.2,0.4,0.6,0.8,0,0,5,10,时间（年）,10年生存率,1.0,2006年AHA/ACC二级预防指南,动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌症，无限期使用阿司匹林75-162mg/d（I级推荐，A级证据）,年轻卒中患者是否需要长期预防用药?,NEUROLGOY 2005,65(4):60950岁以下年轻缺血性卒中患者如果无传统的危险因素,复发危险小传统的危险因素:糖尿病,高血压,高胆固醇,吸烟,心梗,心绞痛,间歇性跛行232例/6年卒中复发与危险因素直接相关:1-2.1%,2-6%,3-19%,4-26%,5-30%,6-67%无须长期接受二级预防治疗不必长期,但要接受短期预防
35、用药(6m-1y),卒中二级预防我们做得好不好?,中国脑卒中预防复发的多中心研究Prevention of Recurrences of Stroke Study in ChinaPRESS-China,PRESS-China 协作组,于2006年7月1日-2006年8月30日全国22家医院连续病例门诊调查:缺血性脑血管病+TIA2384例入选,X2=77.815P值=.000,阿司匹林,阿司匹林（剂量）50mg,X2=18.674P值.000,氯吡格雷,n721,患者的抗血栓药物未用药原因,n2479,患者的抗血栓药物未用药原因,PRESS-China:主要结论,卒中二级预防现状依然严峻。从患者角度来看，卒中患者不使用抗血小板药物第一位原因是医生未建议给药，可以看出医生在二级预防中的主导作用。,谢谢,
