支原体及衣原体近况及进展.ppt

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1、支原体及衣原体近况及进展,性病概况,据世界卫生组织(WHO)估计：全世界每天有100多万人感染一种性病，每年约有四亿新病例。其中：衣原体感染 8900万人 淋病 6200万人 梅毒 1200万人 乳头瘤病毒 3000万人 生殖器疱疹 2000万人,发展中国家统计STD发病率 19-63%,沙眼衣原体感染占其中3.1-64%男性非淋菌性尿道炎40-60%是沙眼衣原体世界医学研究所统计沙眼衣原体感染每年耗资40-50亿美元，仅次于艾滋病,我国支原体及衣原体感染近况,性传播感染自1985年起再次在我国流行,发病人数增加很快.仅以国家要求上报的7种性病(梅毒、淋病、软下疳、生殖器疱疹、性病性淋巴肉芽肿

2、、尖锐湿疣、非淋菌性尿道炎)不包括艾滋病。按公布数字看:,我国支原体及衣原体感染近况,1985年 全国共 5800 例2000年 全国共 859000 例 是1985年的148倍 实际上真正发病的人数要远远高于上报人数.假如乘 10,这是一个多么巨大的数字!,我国支原体及衣原体感染近况,2004年全国共报告性病74万多例其中，非淋菌性尿道炎（宫颈炎）269,723例，为种性病之首，占性病总人数6.35非淋菌性尿道炎（宫颈炎）的主要致病菌是沙眼衣原体和解脲脲原体,支原体近况,支原体是介于细菌和病毒之间,能在无活细胞条件下培养成功的最小微生物.它通过细菌滤器,没有细胞壁结构,因而在形态上呈现多态性

3、.支原体广泛分布于自然界,迄今已分离出148种,涉及人类、动物、植物、昆虫等.从人体分离出16种支原体,其中5种对人体有致病性.,支原体近况,.肺炎支原体(M.Pneumonia).解脲脲原体(Ureaplasma Urealyticum).人型支原体(M.homonis).生殖支原体(M.genitalium).发酵支原体(M.fermentans)涉及到性传播疾病者仅三种:解脲脲原体、人型支原体和生殖支原体,支原体分类学,原核生物界（Procaryotae）硬壁菌门（Firmicutes）柔膜体纲（Mollicutes）支原体项目（Mycoplsmatales）支原体属（Mycoplasm

4、a）支原体科（Mycoplasmataceae）脲原体（Urealasma）,支原体一般情况下不侵入组织和血液内致病，支原体只粘附在泌尿生殖道上皮细胞表面受体上，不涉及细胞内，也可以粘附于红细胞表面、精子表面、巨噬细胞表面、呼吸道上皮表面等。,生殖支原体近况,损伤细胞机理 从细胞膜获得营养(脂质和胆固醇），破坏细胞。放出毒性代谢产物损害细胞(如UU水解尿素产生氨,损害细胞)。,生殖支原体近况,生殖支原体的致病性和被人们所重视是在20届世界皮肤科大会(2002年7月法国巴黎)上,法国 M.Janier 指出:在性传播疾病方面，近年来有两个重要发现，其中之一是生殖支原体致病。目前对生殖支原体生物特

5、性、致病性、抗生素治疗等均有较深入研究。对生殖支原体的认识很早就已开始。,生殖支原体近况,1981年Tully氏从13例非淋菌性尿道炎的男性病人中分离培养出2株生殖支原体，鉴于两个原因：分离培养困难，阳性率低。生殖支原体致病性有待证实。所以很少人再研究和涉及,经过数年无人过问。,生殖支原体近况,到1985年美国Getus公司人类研究室Mullis K.B.等人首创聚合酶链式反应(PCR)的DNA扩增技术。1987年完成了自动操作装置，这是研究DNA扩增和重组技术的一次巨大革命。利用PCR技术，生殖支原体的研究在90年代初又重新开始。,生殖支原体近况,1993.Horner P J 以PCR方法

6、检测急性尿道炎病人 109例 检测103例 生殖支原体阳性24例(23.3%)无尿道炎病人 55例 检测53例 生殖支原体阳性3例(5.6%),生殖支原体近况,1993年Jensen J.S.以PCR方法检测 52例有尿道炎症状99例病人 标本取样自尿道、直肠、咽 47例无尿道炎症状 尿道样本 生殖支原体阳性17例(17/99)17.1%在尿道炎有症状组中,生殖支原体阳性者占13例(13/17)76.4%,生殖支原体近况,生殖支原体近况,最后证实生殖支原体可以引起男性非淋菌性尿道炎。生殖支原体是人类泌尿生殖道感染潜在的病原体,也是人类泌尿生殖道感染的主要病因之一。,生殖支原体近况,生殖支原体含

7、517个基因,580,070个碱基对,平均每个基因约1.25KB,其中10%是宿主特异性的。生殖支原体有最小基因序列,是在体外能自我复制的最小微生物。,前一时期国外对生殖支原体致病性看法尚不统一，特别是在80年代，对NGU病因只涉及解脲脲原体，最多提一下人型支原体，不谈生殖支原体。国内一些学者在80年代中期有同样看法。到90年代初，聚合酶链式扩增技术广泛应用，如上所述，国外、国内学者都逐渐发现和认识到生殖支原体在NGU发病中，同样起重要作用。,生殖支原体近况,解脲脲原体,解脲脲原体是男女泌尿生殖道常见的一种支原体,在男女泌尿生殖道寄生率波动于20%上下,在女性各家数字差异很大,大约在 080%

8、,一般在20%左右，天津调查在18%。解脲脲原体是女性下生殖道的主要定植微生物。尽管解脲脲原体在一些疾病中的致病作用尚有争议,但多数学者仍认为解脲脲原体可以引起非淋菌性尿道炎(宫颈炎)、子宫内膜炎、绒毛膜羊膜炎、自然流产、早产、前列腺炎、附睾炎、不育症、低体重新生儿、新生儿肺炎、脑膜炎以及敗血症等。,解脲脲原体,解脲脲原体目前分14个血清型基本已被公认,但是仍存在有交叉反应性,还不能同时很明确地区分解脲脲原体所有14个血清型菌株.14个血清型分两型:生物群1或称Patvo(17KDa多肽)1,3,6,14型，该型又被称为细小脲原体(Ureaplasma.parvum,Up),分为3个亚型;生物

9、群2或称T960(16KDa和17KDa肽)2,4,5,7,8,9,10,11,12型和13型(16KDa多肽),解脲脲原体,各型与疾病的关系尚在研究中.致病性报道不完全一致,初步推测第一群四个型中,1型 混合型(1、3/14),3/14型为最多,以前两型出现症状最明显,而3/14隐性携带较多见,所以非淋菌性尿道炎可能由1型或1、3/14混合型引起。,支原体近况,治疗支原体的药物（抗生素）主要为三大类：四环素类、大环内酯类和喹诺酮类。这些药物中，国内外各研究者报道的敏感性和耐药性并不一致国内广州翁胜等对解脲脲原体体外药敏依次为：罗红霉素、红霉素、左旋氧氟沙星、氟嗪酸、强力霉素、美满霉素、四环素

10、天津车雅敏等报道人型支原体中西药敏结果依次为：西药林可霉素、四环素、美满霉素、左旋氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、利福平、螺旋霉素、阿奇霉素、红霉素，中药依次为板蓝根、白芷、黄柏、大黄、地肤子、鱼腥草。国外Taylor-Robinson 等进行生殖支原体体外敏感研究表明，敏感药物依次为：四环素、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、链霉素等，不敏感药物有奈啶酸、头孢类、青霉素和利福平。,今后需解决的问题：生殖支原体粘附在泌尿生殖道上皮细胞表面，作为条件寄生，因为在无症状人群中也有一定比例。在什么情况下以定殖存在？在什么条件下感染致病，需研究阐明。解脲脲原体目前暂分14型，人型支原体目前暂分7型，生殖支原体

11、分几个基因型？基因型与致病的关系如何？尚待国内外专家阐明。有效的治疗药物是什么？基因疫苗的前景如何？,生殖支原体近况,1907年Harberstaedter和Von Prowazek两人在实验动物结合膜分泌物的涂片中发现衣原体.开始阶段因能通过过滤器,误以为是滤过性病毒.现在认为衣原体是一种有RNA和DNA,能通过过滤器,细胞内寄生,以二分裂繁殖的原核细胞型微生物,广义归属于细菌范畴.,衣原体近况,沙眼衣原体(C.Trachomatis,Ct)鹦鹉热衣原体(C.psittaci,Cp)肺炎衣原体(C.pneumoniae,Cp)家禽衣原体(C.pecorum,Cpe),衣原体近况,衣原体属包括

12、四种：,衣原体在宿主细胞内生长繁殖,具有特殊的两相生活周期,两种不同的颗粒结构:原体(Elementary body EB)具有感染性，发育成熟期的原体小而致密。成熟的包涵体内有大量原体，可存在于细胞外，有传染性。衣原体感染宿主与敏感的上皮细胞受体结合，肝硫素起桥梁作用。衣原体热休克蛋白60（c-hsp60），其氨基酸序列具有高度保守性，作为致敏原引起宿主的自身免疫应答。网状体（Reteculate body，RB）无感染性，是发育幼稚的始体，大而疏松，称网状体。,衣原体近况,衣原体对热敏感，在56-60度仅能存活5-10分钟，-70度可以存活数年。0.1甲醛，0.5碳酸可使衣原体短期内被杀死

13、。75乙醇半分钟即有效。对红霉素类，四环素及利福平敏感，某些衣原体对碳酸也敏感。,衣原体近况,沙眼衣原体根据主要外膜蛋白（MOMP）抗原不同，现在有19个不同的血清型，且有大量变种已被证实（Morre SA 2000年）A、B、Ba、C主要感染眼结合膜（引起沙眼）D.Da.E.F.G.Ga.H.I.La.J.K主要感染泌尿生殖道（引起非淋菌性尿道炎，宫颈炎）L1、L2、L2a、L3主要引起性病性淋巴肉芽肿。,衣原体近况,前几年主要研究18个血清型。缺少泌尿生殖道感染Ga型。Da、La、L2a、Ga均为少数变异型，难以预防，特别是对疫苗的预防，变异型是难以跨越的巨大困难。,衣原体近况,.Ga（新

14、型）仅在有症状男性中检出率14（与男性尿痛相关），有症状女性中1，远低于男性，且在女性中发现有变种。La型仅在无症状者中检出3%。K型与女性阴道分泌物有关,国内检出率0.45%。,血清型与临床的关系,衣原体近况,无症状沙眼衣原体感染的妇女92是E型，而F型则多见于有症状的妇女，变异的F型也主要感染女性上生殖道。同性恋的肛门感染以D、G型发病率为高，F型感染产生的症状少，炎症也轻。在黑人中，D型在男性尿道中少见，Ia型也见于黑人女性宫颈。大约5的新生儿在分娩时已被衣原体感染。最常见D、E、F三型，国外占73，国内占79.54，这三型虽检出率高，但与临床上是否有症状尚难联系。,衣原体近况,F型感染

15、出现临床症状者86.12，有并发症者占82.76，迁延不愈者占41.30。必须注意到：衣原体感染有临床症状者占60.45，无临床症状者占39.55。,衣原体近况,如何认识复发与再感染问题(限制性片段长度多态性(RFLP)分析法、序列分析法、PCR基因分型)42例患者 男12例 女30例 随访24例结果:1/6(16.7%)病例中发现新的基因型，说明他们发生新的感染5/6(83.3%)的感染者是复发或(性伴）再感染。,衣原体近况,用DNA疫苗刺激机体产生保护性免疫来预防感染是理想的方法,使宿主内源性表达病原体基因产物，诱导机体产生特异性细胞介导免疫和体液介导免疫，从而使宿主获得对该病原体抵抗力。

16、因此衣原体DNA疫苗是一个很好的研究方向和前景，但目前存在一系列问题：,DNA疫苗的前景和问题,1、MOMP(主要外膜蛋白)基因疫苗应该能够刺激机体产生免疫反应，预防疾病，但是衣原体MOMP基因存在等位基因多态性和突变性，造成免疫逃避，疫苗无效。2、衣原体主要外膜蛋白基因疫苗有可能诱导宿主产生免疫耐受，进而产生DNA疫苗的抗体，起不到疫苗的作用，反而成为致敏的抗原。,DNA疫苗的前景和问题,、DNA疫苗还可能使宿主细胞发生转化，导致肿瘤的发生。这种可能性虽然极小，从理论上讲并非不可能。对衣原体属的研究，不论在分类、分型、变异型、引起的临床表现、治疗、预防，包括DNA疫苗，目前世界各国及国内的专

17、家均在进行中，我们深信衣原体问题，也包括支原体问题将来一定会被人类解决。Nothing is impossible!,DNA疫苗的前景和问题,盐酸莫西沙星治疗非淋菌性尿道(宫颈)炎,全国多中心临床观察组执笔人：傅志宜 郑和义 车雅敏,重庆西南医院 郝飞 上海皮肤性病医院 周平玉 江西南昌大学二附院 姜美英 成都华西医院 张谊芝 西安交大二附院 冯捷 华中科技大学同济医学院附属协和医院 涂亚庭 北京协和医院 郑和义 天津长征医院 李维云 浙江医科大学一附院 方红 南京皮肤病研究所 王千秋,天津医科大学总医院 刘全忠 吉林大学二附院 李福秋 哈尔滨医科大学一附院 周毅成 大连医科大学二附院 孫令

18、中国医科大学第一附属医院 何春涤 上海华山医院 徐金华 广东人民医院 王群 广州中山大学附属三院 赖维 安徽医科大学第一附属医院 杨森 首都医科大学宣武医院 连石,2004年我国共报告非淋菌性尿道炎(宫颈炎)269,723例发病人数位居卫生部要求上报的七种性病之首占性病发病人数总构成的36.35%。,NGU主要致病菌CT和UU 耐药问题日趋突出 盐酸莫西沙星（Moxifloxacin，商品名拜复乐）第4代氟喹诺酮类广谱抗菌新药 2002年在我国上市 2006年2月5月在全国20家三级医疗单位进行了多中心开放性临床观察目的：评价该药治疗CT和UU引起的NGU的疗效和安全性,病例选择,入选标准,年

19、龄18岁以上 性别不限 临床症状典型，符合性病防治手册（卫生部防疫司编）NGU的诊断标准 酶免疫试验法检测CT阳性或/和培养法检测UU阳性 患者一周内未接受其他抗菌类药物治疗 患者本人同意参加观察,排除标准妊娠期及哺乳期妇女对氟喹诺酮类药物有过敏史者有严重的心、肝、肾疾患者 剔除标准 没有按规定用药或自行停止治疗者 治疗期间自行合并使用其它抗菌药物者 治疗中因发生不良反应而终止治疗者或没有完成疗程者,治疗方法,盐酸莫西沙星（拜复乐，拜耳医药保健有限公司生产）400mg每日1次口服，连续12天治疗期间禁止性生活第14天判定治疗结果（包括临床症状、体征及CT和/或UU的检测，并记录不良反应）,疗效

20、判定,痊愈：临床症状及体征消失，病原体检查均阴性显效：临床症状及体征减轻，病原体检查均阴性进步：临床症状及体征减轻，病原体检查阳性无效：临床症状及体征无变化，病原体检查阳性 以痊愈和显效计算总有效率,结果,一般资料 共入选病例504例，无剔除病例 男313例，女191例 年龄1863岁，平均37.53.8岁 沙眼衣原体感染137例，解脲脲原体感染326例，双重感染者41例,表1 盐酸莫西沙星治疗非淋菌性尿道(宫颈)炎的临床疗效性别 例数 痊愈(%)显效(%)进步(%)无效(%)总有效率(%)男 313 208(66.5)52(16.6)32(10.2)19(6.1)83.1 女 191 137

21、(71.7)22(16.1)22(11.5)12(6.3)83.2 合计 504 345(68.4)74(14.7)54(10.7)31(6.2)83.1 不同性别患者临床疗效经统计学处理，未见显著性差异,表2 盐酸莫西沙星治疗非淋菌性尿道(宫颈)炎病原学疗效 治疗前阳性株数 清除株数 清除率(%)CT 178 151 84.8 UU 367 320 87.2 合计 545 471 86.4 P0.05,不良反应504例患者中有40例出现不良反应 22例：消化道症状（口干、恶心、呕吐、腹部不适等）16例：头晕、头痛 1例：耳鸣 1例：嗜睡 未见光敏反应 所有不良反应均为轻度，未影响治疗。且停药

22、后自行消失不良反应发生率为 7.9%,讨论,盐酸莫西沙星（拜复乐）是继氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等之后，1999年9月在德国上市的第4代氟喹诺酮类广谱抗菌药物它既保留了前3代喹诺酮类药物抗革兰阴性菌的特点，又明显增强了抗革兰阳性菌和非典型细胞内病原体的特点，对衣原体、支原体和厌氧菌均显示出较强的抗菌活性 该药通过作用于DNA拓扑异构酶和，抑制DNA复制而发挥杀菌作用,口服莫西沙星400mg，血药达峰时间平均为1小时，生物利用度高达92%血浆半衰期为1214小时，24小时血药浓度仍然高于主要致病菌的MIC90，抗菌后效应长，所以每日服药一次 经肝脏代谢占52%，经肾代谢占45%，这种平衡代谢

23、减少了肝肾功能损害所致的药物蓄积，肾功能损害和轻中度肝功能损害者无需调整剂量,不属于肝细胞色素P450同工酶抑制剂，因而避免了许多潜在的药物相互作用，与茶碱、地高辛、丙磺舒、口服避孕药等无相互作用，但其吸收受铁剂和抗酸药的影响 与其他喹诺酮类药物（如洛美沙星、司帕沙星）相比，莫西沙星具有较好的光稳定性,长期以来，四环素类、大环内酯类抗生素和喹诺酮类药物一直是治疗泌尿生殖道衣原体和支原体感染最常用的三大类药物 近年来，由于广谱抗生素的滥用、重复交叉感染增多，造成衣原体和支原体感染率逐年上升、耐药情况越来越严重的局面 田亚萍等在对临床分离到的泌尿生殖道支原体耐药性的研究中发现，对大环内酯类、喹诺酮

24、类和四环素类药物耐药的支原体菌株分别占24.1%、17.2%和12.1%，而且有13.8%的支原体菌株对这三类药物同时耐药,陈京等解脲支原体对红霉素耐药发生率为50.4%，对氧氟沙星耐药率为52%喻华等解脲支原体对红霉素耐药达73.3%，对氧氟沙星耐药高达83.3%肖嵘等和李玉叶等解脲支原体对左旋氧氟沙星耐药率为32.7%40.7%张莉敏等解脲支原体对阿奇霉素、克林霉素、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、罗红霉素的耐药率均超过80%,体外实验表明，莫西沙星对人类支原体的MIC90为0.031g/ml,是左氧氟沙星的16倍 对肺炎衣原体和沙眼衣原体的抗菌活性是环丙沙星的1733倍，是红霉素的48倍 对泌尿

25、生殖道沙眼衣原体、解脲脲原体引起的非淋菌性尿道（宫颈）炎的临床治疗情况缺乏国内外资料,2004年 天津市6家三甲医院 对莫西沙星治疗非淋菌性尿道(宫颈)炎70例 临床总有效率84.6%沙眼衣原体清除率为 85%解脲脲原体清除率 84.2%取得满意疗效,病例：20例衣原体阳性15例，支原体阳性6例（其中衣原体支原体双重感染1例）方法：口服拜复乐（莫西沙星）400mg，每日一次，共12天 第7天复查病原体一次 第14天再次复查病原体,莫西沙星治疗非淋菌性尿道炎（宫颈炎),结果：第7天 衣原体阳性15株，8株转阴（53.3）支原体阳性6株，6株转阴（100）两者阳性共21株，转阴14株 总转阴率66

26、.7%,莫西沙星治疗非淋菌性尿道炎（宫颈炎),第14天，又有3株衣原体转阴到14天时衣原体阳性15株，转阴11株（73.3%）支原体阳性6株，转阴6株（100）衣原体支原体总清除率81,莫西沙星治疗非淋菌性尿道炎（宫颈炎),临床疗效 20例中：13例症状明显改善 2例症状改善不明显 5例原来无症状，现在仍无症状,莫西沙星治疗非淋菌性尿道炎（宫颈炎),本研究（2006年）全国20家三级医疗单位 504例 NGU患者 临床痊愈率为68.4%，总有效率为83.1%CT和UU感染的清除率分别为84.8%和87.2%不良反应发生率为7.9%，未见严重不良反应,莫西沙星治疗非淋菌性尿道（宫颈）炎，疗效好、疗程短、患者依从性好、安全性高。,