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1、正性肌力药物在急性心衰的临床应用,Framingham Heart Study(1948-1988)in Atlas of Heart Diseases,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,生存率(%),心衰诊断后时间（年）,心衰心血管病的杀手,心衰患者生存率,0 2 4 6 8 10,急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因,中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期,据调查，我国心衰死亡患者有59%是死于急性心力衰竭！,血流动力学改变仍然是心力衰竭发生的始动因素,而且血流动力学改变贯穿心力衰竭病程的始终,血流动力学恶化是心力衰竭预后恶劣的标志,针对血流动力学状况的
2、恶化采用利尿,扩管,强心治疗常常可用于帮助患者改善症状度过急性期,为B-受体阻滞剂和ACEI等改善预后的药物使用创造条件和争取时间,因此针对血流动力学的治疗应当成为心力衰竭治疗计划的一部分.,2008 ESC Guidelines(EHJ),急性心力衰竭的治疗目标,反应良好病情稳定，开始利尿剂、ACEi/ARB，B阻滞剂,扩容改善前负荷正性肌力药（多巴胺）,血管扩张剂正性肌力药物（多巴胺、米力农、左西孟旦）,血管扩张剂（硝酸酯、硝普钠、脑钠素）左西孟旦,SBP90mmHg,SBP90-100mmHg,SBP100mmHg,反应不好正性肌力药物血管加压素机械支持考虑肺动脉导管(PAC),吸氧NI
3、V呼吸机袢利尿剂/扩血管临床评估,根据收缩压决定急性心力衰治疗策略,2009ACC/AHA心力衰竭指南,正性肌力药物的种类,一、洋地黄毒甙类 ACC/AHA2005年指南建议级别 I类-IIA类二、非洋地黄毒甙类 肾上腺素.去甲肾上腺素.异丙肾上腺素.多巴酚丁胺（多巴胺）2.磷酸二酯酶抑制剂 米力农 氨力农3.钙增敏剂 Levosimendan,Stevenson,L.W.Circulation 2003;108:492-497,2005 ESC 急性心衰指南,急性失代偿心衰，其症状、临床过程、预后与血流动力学障碍密切相关，纠正血流动力学障碍是针对治疗的目标，正性肌力药物是挽救生命的有用药物对
4、最初治疗无反应的病人，应根据其临床和血流动力学特征进行进一步的特殊治疗。这包括在严重的心衰失代偿时使用正性肌力药或钙增敏剂，或心源性休克时使用正性肌力药Class a Level C,2005-欧洲心脏学会急性心衰指南,多巴酚丁胺 否 2-20g/kg/min（+）,多巴胺 否 3g/kg/min:肾脏作用（+）,3-5g/kg/min：正性肌力作用（+）,5g/kg/min：（+），血管升压剂,米力农 25-75g/kg/min，10-20min 0.375-0.75g/kg/min,Enoximone 0.25-0.75g/kg 1.25-7.5g/kg/min,Levosimendan
5、12g/kg/mina 10min 0.1g/kg/min，最低为0.5g/kg/min,最高为2g/kg/min,去甲肾上腺素 否 0.2-1.0g/kg/min,肾上腺素 苏醒时可静注1mg,3-5min 0.05-0.5g/kg/min,后可重复，气管内给药不鼓励,Eur Heart J 2005;26:384-416,2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南,1.能够改善预后的药物:ACEI 受体阻滞剂 ARB Aldo2.能够改善症状的药物:利尿剂 地高辛 儿茶酚胺类 磷酸二酯酶抑制剂 硝酸酯类 硝普钠 二氢吡啶类钙拮抗剂,2008年ESC心衰指南推荐的正性肌力药物剂量,4.5.2.3
6、 正性肌力药物 当患者主要表现为低心排综合征或同时存在充血和低心排量时，可考虑使用静脉正性肌力药物（如多巴胺、多巴酚丁胺和米力农）。这些药物有助于缓解重度收缩性心功能不全和扩张型心肌病患者由灌注不良导致的症状，并保护终末器官功能。正性肌力药物对于血压相对较低以及对血管扩张剂和利尿剂治疗不耐受或无效的患者最有价值。对伴低心输出量或低灌注表现的血压下降考虑进行更积极的静脉治疗。多巴酚丁胺需要-受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需要。因此，对业已接受-受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考虑。而且，米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。,2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南,应用指征：1.低心排综
7、合征（伴症状性低血压或CO降低，伴有循环淤血的患者）2.血压较低和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤为有效选择药物：洋地黄类、多巴胺、多巴酚丁胺（a类，C级）磷酸二酯酶抑制剂（b类，C级）左西孟旦（a类，B级）正在应用受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴胺和多巴酚丁胺,中华心血管病杂志 2010年3月第38卷第3期,2011急性心衰国际上血管扩张及正性肌力药物应用和剂量,table.3 Dosing of iv Vasodilators and inotropes,Madication initial dosage Typical Dosage Range Adjustment incr
8、ement,Milrinone loading dose 50g/kg,0.25-0.75g/kg/min Adjustment usually,infusion 0.25g/kg/min not recommended,Nitroglycerin 10g/min 5-200g/min，10-20g/min every 5-15min,硝普钠 0.2g/kg/min 0.5-5.0g/kg/min 0.25-0.5g/kg/min every 5-15min,Nesiride loading dose 2g/kg,0.01-0.03g/kg/min,0.005g/kg/min bolus 1g
9、/kg,Am J Health-Syst Pharm-Vol 68 jan 1,2011,多巴酚丁胺 2.5-5g/kg/min 2.5-20g/kg/min 2.5-5g/kg/min every 5-15min,infusion 0.01g/kg/min every 3 hr to maximum dose,磷酸二酯酶同功酶的研究,磷酸二酯酶同功酶抑制剂的研究,PDE最多的同功酶是PDEIA、PDEIB、PDEII、PDEIII、PDEIV和PDEV，它们的作用是:1.PDEIA对cGMP的亲和力高于cAMP,对cGMP水解作用强;2.PDEIB对cAMP和cGMP亲和力相同;3.PDEI
10、I与cAMP和cGMP亲和力均较低,此酶水解cAMP的活性被高浓度的cGMP激活;4.PDEIII与PDEII正相反;（米力农，西洛他唑）5.PDEIV因对cAMP亲和力远高于cGMP,而被称为cAMP特异性PDE;（阿那格雷）6.PDEV因对cAMP亲和力远低于cGMP,而被称为cGMP特异性PDE，（西地那非）,磷酸二酯酶同功酶III及抑制剂的研究,PDE3 家族由位于染色体 12 和 11 上的 PDE3A、PDE3B两个基因组成。与其他 PDE 家族最大的区别是 PDE3 的催化结构域含有一个插入片段，该插入片段由 44 个氨基酸构成，影响着 PDE3 的三级结构、催化活性以及抑制剂选
11、择性.PDE3 的主要的亚分类包括 PDE3A 和 PDE3B 两类。实验表明 PDE3A 是控制血小板聚集、心脏功能的主要亚型。此外，PDE3A 还与外周血管松弛性有关,因此增加加对PDE3 亚分类的选择性可能能够降低临床应用的副作用。根据不同 PDE3A 的 N 端氨基酸序列不同，PDE3A 又可分为三个亚型（PDE3A1、PDE3A2、PDE3A3）其中，心肌中广泛分布的亚型是PDE3A2 和 PDE3A3,因此开发PDE3A 亚型选择性抑制剂对于治疗心血管疾病具有良好的前景。,Cell Signal，2007,19:1765 71 J Biol Chem，2002,277：38072
12、8Acta Pharmacol Sin 2009,30:1-24,氨力农、米力农、伊诺昔酮、西洛他唑、CI-914、CI-930、LY195115都对血管平滑肌具有一定的舒张作用。米力农和氨力农主要对冠状血管、脑血管和肾动脉有效。西洛他唑对股动脉的作用明显优于肾动脉。研究表明，血管紧张素 II 和异丙肾上腺素可以诱导心肌细胞凋亡，其机制与 PDE3 活性下降有关。因此，维持 PDE3一定的活性可能是治疗心衰的新策略。此外，PDE3 抑制剂与 受体抑制剂的联合应用也能降低治疗的副作用.,Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（41）：14771 6Expert Opin
13、Pharmacother，2007，8（13）：2135 47,磷酸二酯酶同功酶III及抑制剂的研究,PDE同功酶选择性PDE种类,表、PDE同功酶及选择性PDEIPDE同功酶 选择性PDEI I KS505a,Vinpocelin II EMP-1 III SK&F94120、SK&F94836、(siguazodan)、Org9935、CI-930.amrinone.mirinone.cliastamine.motapizone.enoxamine IV RP73401.RO20-1742.roplipram.denbufylline V SK&F95654.zaprinast,PDE同功
14、酶在不同种系气道平滑肌分布,表、PDE同功酶在不同种系气道平滑肌分布 种系 组织平滑肌 PDE同功酶 犬 气管 IV 牛 气管 I、III、IV 豚鼠 气管 III、IV 人 气管 IV 人 支气管 III、IV、V,磷酸二酯酶抑制剂(PDEI）的研究,磷酸二酯酶抑制剂茶碱-治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(50年)作用机制:PDE抑制,拮抗腺苷受体,刺激儿茶酚胺分泌,抑制炎性介质,诱导B淋巴细胞(BC)凋亡,增加抑制性T淋巴细胞(TC)的数量和活性等,表现舒张气道平滑肌,强心,利尿,增强膈肌张力和增强免疫功能等，治疗哮喘的作用是确切的,但因缺乏选择性,对胃肠、中枢神经系统和心血管的副作用较大.随着对
15、PDE同功酶的研究深入,其选择性抑制剂逐步被开发并用于临床,产生了更好的治疗效果,而且副作用明显减少。,商品名：鲁南力康通用名：米力农注射液规 格：5ml：5mgSFDA最早批准，国家二类新药国内独家生产,专利保护1987年首次在美国上市，法国赛诺非-圣德拉堡公司米力农,2004年国家科技进步二等奖,米力农的化学结构和作用,米力农的药理学（一）,米力农-Milrinone-甲晴吡啶酮cAMP（心肌）：cAMP通过以下途径调节蛋白激酶被激活:(1)肌膜慢钙通道的磷酸化,促进Ca2+跨膜内流增加;(2)收缩蛋白的磷酸化,使肌纤维收缩加强,收缩功能改善(3)肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活Ca2+-AT
16、P酶,舒张功能改善,血管平滑肌,支气管平滑肌：1.cGMP:2.cAMP:Ca离子通道关闭，使平滑肌松弛，血管扩张支气管扩张、阻力减少,氧和指数改善.1.外周小动脉扩张,使左心室后负荷减少;2.肺动脉扩张,降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。3.外周容量血管扩张,回心血量减少,心脏前负荷降低,对右心功能的有益影响更大。,米力农的药理学（三）,3 利尿作用 PDEI的利尿作用包括两个方面：1、直接作用,通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率,增强利尿作用;2、间接作用,通过增强心功能,增加肾脏有效循环血量,增强利尿作用;4 对神经内分泌的影响 经过小剂量米力农治疗 1周 后,肾素、血管紧张素、醛固酮
17、、有统计学意义，认为PDE抑制剂通过扩张血管、减轻心脏负荷、降低外周血管阻力、肾脏血流,而抑制了RAAS系统活性使HF的病理生理改变向良性循环转化。,米力农的药代/药动学,在正常人静脉注射，血浆平均消除半衰期为0.3小时.而心衰患者静脉注射，血浆平均消除半衰期为2.3小时静脉注射后2分钟开始出现血液动力学效应,5分钟达峰值,2小时后逐渐恢复接近基础水平,在一定范围内,疗效与给药剂量呈依赖关系.小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（0.5ug/kg.min)扩张外周血管逐渐增加。代谢产物70经肾脏排出。个体差异不大,肾功能不全者需减少用量，每日最大1.13mg/kg。,米力农的内科适应症,心衰合并窦
18、房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失常者 急性心肌梗塞并发泵衰竭者心衰时洋地黄过量或中毒者晚期或难治性心衰，出现心影明显增大老年高龄患者出现急性心功能障碍者常规强心,利尿,扩血管效果不佳的III/IV级心衰者慢性充血性心力衰竭患者合并肺动脉高压者慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者心源性休克和脓毒症性休克出现心肌抑制,米力农心血管外科适应症,体外循环后:心功能辅助 围手术期小剂量应用有抗炎症反应CABG术后血管痉挛 硝酸甘油米力农罂粟碱心脏原位移植术后心功能基础用药改善搭桥术后患者的内脏血流灌注防治心脏手术后右心功能不全合并肺动脉高压患者-首选 肺动脉扩张 NO米力农硝酸甘油瓣膜病心功能辅助对
19、于左向右分流先心病外科手术极危险的两个并发症：低心排综合征和肺动脉高压危象同时具有治疗和预防作用。,氨茶碱与米力农相比较,氨茶碱 米力农,PDEI 广谱 窄谱 治疗心衰 辅助 基础负荷量 4-5mg/kg 37.5ug/kg-50ug/kg24h维持量 0.5-0.7mg/kg.h 0.375ug-0.75ug/kg/min抗炎+调节免疫+抗哮喘+副作用 大 小血药浓度 窄 宽安全范围 小 大,多巴酚丁胺与米力农相比较,多巴酚丁胺 米力农HR 加快 慢 SVR 少 多 MVO2 增加 不增加 诱发心绞痛+心律失常 多 少受体下调 24-48h出现耐药 直接作用EF/MAP 提高 提高周围血管
20、痉挛 扩张 维持微循环功能 弱 强心脏舒张功能+,静脉微量泵的使用方法,体重在50公斤以上的，体重每增加10公斤，24h总用量增加两支。一天最小用量20mg(4支)，最大用量为1.13mg/kg。,关于米力农稳定性的研究证实,米力农治疗心力衰竭有较好的改善血流动力学的效应,用药3日病情即可明显改善,5-7日达最大疗程。,肾功能不全患者的使用方法,米力农无负荷量使用,仅用0.5ug/kg/min维持静滴L Baruch等临床研究证明无负荷量，只给予维持量，0.5g/kg/min维持输注30min后，血液动力学效应便明显表现出来。持续输注2h后肺毛细血管楔压（PCWP）与负荷量组相似，持续输注3h
21、后心脏指数（CI）和米力农的血浆浓度也与负荷量组相似。,L Baruch，etal，Am Heart J，2001 Feb;141(2):266-273,2007 Anesthesiology.杂志报告德国柏林心脏中心麻醉学教授的最新研究在充血性心衰用米力农次吸入分钟，每间隔分钟重复一次，连续分钟，可使患者的肺动脉压力明显降低，氧合指数改善,超声雾化吸入法,短期合理使用静脉米力农,1.改善临床症状及提供运动耐量2.改善血液动力学指标,CO（心输出量）Cl（心脏指数）SV（每搏量）EF（射血分数）,RAP（右房压）PAP（肺动脉压）PCWP（肺毛细血管楔压）SVR(外周血管阻力),用药时的注意事
22、项,因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不足者减量使用，合并用强利尿剂(托拉塞米)时，应注意纠正血容量不足与保持电解质平衡因其肾脏排泄,与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量或调整时间.与洋地黄.多巴胺，多巴酚丁胺，氨茶碱,去甲肾上腺素,硝酸酯类等合用时有协同作用与受体阻滞剂,可达龙等合用,血流动力学效应不减弱,同时可对抗其负性肌力作用,不同负荷剂量对CHF的血流动力学的影响,CHF患者静脉负荷量即刻血流动力学变化,严重充血性心衰患者间歇米力农治疗的长期血流动力学观察,Hatz选择扩张性心肌病心功能IIIIV级的患者36例，平均年龄65.5+8.2岁，每次72h，间隔20天
23、，共4次，负荷量50ug/kg,10min,0.5ug/kg/min,72h静脉持续输入，结果显示，严重充血性心衰患者米力农间歇治疗的血流动力学的有效改善至少可维持在停药后4个月以上，这个令人鼓舞的结果对于终末期心衰患者有着重要意义。-TIME PAP PCWP SVR PVR CI-Before 38+12 28+6 1555+354 222+112 2.05+0.5 After72h 29+8*21+5*1333+132*142+47*2.50+0.6*After4months 31.5+5*23+7*1351+146*148+65*2.40+0.5*p0.01,米力农VS多巴酚丁胺,米力
24、农,多巴酚丁胺,对长期使用卡维地洛心衰患者的影响,Milrinone versus dobutamine in heart failure subjects treated chronicallywithcarvedilolInternational Journal of Cardiology 81(2001)141149,多巴酚丁胺1520 g/kg/min才表现出明显的血流动力学效应，两种药物不同的血流动力学影响证明对长期采用受体阻滞剂的患者采用米力农治疗的优效性。,结论,米力农与受体阻滞剂联合治疗心衰取得良好的疗效（即使在受体阻滞剂不断增加剂量的同时）；在增加受体阻滞剂用量的同时成功的停
25、用米力农；患者的功能状态得到明显的改善；与联合治疗相关的死亡十分少见。,Texas Heart Institute Journal，2003，30（2）：109-113,米力农与受体阻滞剂联合治疗晚期心衰,Douglas L Jennings,Melissa L Thompson.The Annals of Pharmacotherapy.2009 November,Volume 43,1.提高患者的耐受性，约88%92%的患者可以耐受二者联合用药。2.合用受体阻滞剂有利于米力农的撤药。,米力农对心肌细胞炎症和细胞凋亡因子的影响,重度心衰（EF:16%，CI:1.81L/min/m2）n=10
26、米力农：0.25/0.5 g/kg/min civ 24 h.检测米力农用药前后的细胞凋亡因子和炎症因子的改变。,56%P=0.0023,53%,55%P=0.000011,P=0.0007418%,P=0.04420%,P=0.001645%,53%P=0.028,Journal of Translational Medicine 2009,7:67,对比米力农与多巴酚丁胺心衰患者预后,D期心衰患者（n=112）,多巴酚丁胺,米力农,随访中位时间130d,0.40.2g/kg/m,死亡率,随机、双盲,5.42.5g/kg/m,Circ Heart Fail.2009 Jul;2(4):320
27、-4,米力农多巴酚丁胺,n=112,n=70,未匹配,匹配,多巴酚丁胺治疗D期心衰患者所导致的死亡率比米力农高,时间（年）,时间（年）,生存率,米力农对肠系膜上动脉夹闭休克兔氧自由基的影响,米力农有抑制 SMAO 休克动物氧自由基的产生或/和清除其氧自由基的作用，对休克、缺血再灌注损伤的治疗有益,治疗后MAP 明显升高是由于米力农在其剂量适宜的情况下，其正性心肌收缩力作用大于血管扩张作用，从而改善组织灌注.,Journal of Practical Medical Techniques，June 2010，Vol.17，No.6,Constitutive Phosphodiesterase A
28、ctivity Restricts Spontaneous Beating Rate of Cardiac Pacemaker Cells by Suppressing Local Ca2+Releases,Circ Res.2008 Apr 11;102(7):761-9.,Figure 1.Suppression of PDE activity in SANCs dramatically increases cAMP and spontaneous beating rate.,Figure 2.A comparison of relative changes in the spontane
29、ous SANC beating rate produced by specific inhibitors of different PDE subtypes.,Milrinone for the Treatment of Cerebral Vasospasm After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage,Stroke.2008;39:893-898,动脉给予米力农8mg over 30min，选择通向痉挛区的动脉（颈动脉或椎动脉），反复给药，最大量24mg。继0.5g/kg/min 逐渐加量到1.5g/kg/min(心衰患者推荐剂量的两倍)，持续静滴14天
30、。HR100次/分或BP下降20%，停止加量。,动脉注射米力农可使动脉直径扩张53，虽然同时引起轻微的心率加快，但整体的动脉血压没有改变。,脑室灌注效果更佳,比较米力农通过脑室灌注和动脉注射给药两种途径改善犬脑动脉痉挛的实验。脑室灌注效果更好这是由于脑室内灌注可以提高血管痉挛区域的药物浓度。,Nishiguchi，Neurosurgery.2010 Jan;66(1):158-64;,The Effect of Milrinone on Platelet Activation as Determined by TEG Platelet Mapping,2009 International An
31、esthesia Research Society Vol.108,No.5,May 2009,CONCLUSIONS:Therapeutic blood concentrations of milrinone exhibit a significant inhibitory effect on ADP and AA-induced platelet activation as determined by TEG Platelet Mapping,without affecting the conventional kaolin-activated TEG.We suggest that TE
32、G Platelet Mapping results be interpreted with caution in patients being treated with milrinone,and other drugs that modify platelet cyclic nucleotide concentrations.,Milrinone enhances relaxation to prostacyclin and iloprost in pulmonary arteries isolated from lambs with persistent pulmonary hypert
33、ension of the newborn,Pediatr Crit Care Med.2009 Jan;10(1):106-12.,Prostacyclin and iloprost are dilators of PAs from PPHN lambs and their effect is enhanced by milrinone.This combination therapy may be an effective strategy in the management of patients with PPHN.,The Efficacy of Intravenous Milrin
34、one in Left Ventricular Restoration,Ann Thorac Cardiovasc Surg 2009;15:233238,Conclusion:In those patients who underwent LVR because of ischemic cardiomyopathy,the administration of milrinone achieved safe perioperative management for stable hemodynamics and reduced the postoperative doses of dobutamine and epinephrine.,米力农的有益的治疗作用国外文献证实,加强心肌收缩力，改善心室舒张功能降低体、肺循环阻力，降低心脏的前、后负荷抑制血管平滑肌的增殖支气管舒张作用改善呼吸顺应性,使通气量增加增加冠状动脉,肾、脑、下肢动脉的血流抑制免疫细胞产生细胞因子及炎性因子增加心肌能量代谢减轻心肌细胞抑制抗血小板聚集抗血栓作用抗休克，增加组织灌注,
