第11章萘普生的生产工艺原理.ppt

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1、第11章 萘普生的生产工艺原理,-非甾体抗炎药,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选择,3、生产工艺原理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,一、萘普生简介,为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药具有明显抑制前列腺素合成的作用。,具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。,萘普生由美国Syntex公司开发,1976年在美国上市,1994年被美国FDA批准进入非处方药行列(商品名:Aleve),与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。,第一节 概 述,本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全,1次给药后 24小时血浆浓度达峰值,在血中99以

2、上与血浆蛋白结合,t1/2为1314小时。约95自尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等,均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解,镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效,类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人,用本药常可获满意效果。,二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展,1、芳基乙酸类药物,作用于COX,抑制前列腺素的合成作用强,中枢副作用大,2、芳基丙酸类药物,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选择,3、生产工艺原

3、理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,第二节 合成路线及其选择,一、()-萘普生的合成路线,(一)以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线,1、Darens反应合成法,讨论1:反应如何分析?,反应机理分析,反应机理分析,讨论2:在制备11-8时,可能有哪些副产物?如何避免?,1、使用毒性大的硝基苯为溶剂,使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。,2、在萘环的1位先引入保护基(磺酸基、卤素)后,再乙酰化,可大幅度提高收率。,讨论3:Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧基-2-萘丙醛时,常会有11-8副产物生成。,工艺路线评价,优点:原料易得,收率较高,成本较低,各步反应

4、的工艺条件 要求不高,易于工业化。,缺点:制备11-8反应收率偏低,副反应也较难控制,所用溶剂毒性大。,2、氰乙酸乙酯缩合法,评价:原料易得,但步骤长,反应操作繁琐收率较低。,3、腈醇法,评价:11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡,收率较低。同时,氰化钠剧毒!,4、二氯卡宾法,评价:所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高,副反应不可避免。,5、羰基加成法,评价:本法试剂消耗少,反应步骤也少,原子经济性好!,(二)以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线,1、直接重排法,讨论:反应机理如何分析?,首先发生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.,2、a-卤代丙酰萘重排法,在Le

5、wis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。,评价:本工艺原料易得,收率高,产品质量好,成本低国内已经成功应用于生产。,(三)以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线,(四)以2-甲氧基萘为原料的合成路线,1、氯甲基化法,2、直接羧烷基化法,评价:本法路线简捷,但具有萘环傅克反应的通病,位置异构体难以避免。,防止异构体产生的办法?,小结:,萘普生的合成线路较多,各种方法均各有优缺点。目前,国内多以Darzens 法和-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。,二、()-萘普生的拆分,1、有择结晶法,()-萘普生乙酯饱和溶液,加入纯的右旋单旋体(晶种),降温析晶(收率63%,光学纯度大于98%)

6、,评价:本法操作简单,但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作,总收率较低。,2、生物酶法,利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用,使消旋体中一个光学异构体优先酶解,另一个因难酶解而被保留,进而达到分离。,评价:本法立体选择性强,条件温和,拆分率高,具有广泛的应用前景。但能否用于工业化生产,主要取决于酶的成本及其回收利用。,3、色谱分离法,(1)柱前衍生化色谱分离,(2)手性固定相柱色谱分离直接分离,评价:色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。但是需要特定设备条件,且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱,有一定的局限性。因此,常用于常规或者生物样品的分析和小规模制备。,4、非

7、对映异构体结晶拆分法,()-萘普生,加入光学拆分剂(手性有机含氮碱),两种非对映体盐,利用溶解度之差进行分离,得到左旋体和右旋体,评价:本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制,工业上常用葡辛胺为拆分剂。,三、萘普生的不对称合成,1、分子内的不对称诱导合成,评价:L-酒石酸酯价廉易得各步反应条件温和,产率高而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。,2、不对称催化合成,(1)不对称氢化,(2)不对称的甲酰化,小结:目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多,但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、环保问题易解决等优点。因此,无论从经济效益,还是从环境保护来看,这种技术是生产萘

8、普生的最佳选择,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选择,3、生产工艺原理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,第三节 生产工艺原理及其过程,一、1-氯-2-甲氧基萘的制备,讨论:反应机理如何分析?反应中可能的副产物有哪些?,可能的副产物分析:,因为1位电子云密度较高,反应中极化的氯分子首先进攻1位碳。,二、1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的制备,评价:此法在1位上引入封闭基团氯原子,丙酰基只能引入到6位,高收率生成6位丙酰化产物。,(二)反应条件及影响因素,1、反应必须在无水条件下进行?,2、本反应选择硝基苯作为溶剂,反应效果好,并且有利于萘环6位酰化产物的形成

9、?,三、2-溴-1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的制备,1、工艺原理,讨论:反应机理如何分析?,反应机理分析,讨论:可能的副产物有哪些?,副产物分析:,四、11-13的制备,1、工艺原理,讨论:反应机理如何分析?,2、反应条件及其影响因素,本反应为可逆反应,如何提高缩酮的收率?,五、()-萘普生的制备,1、工艺原理,反应机理分析:,2、反应条件及影响因素,(1)重排反应必须在无水条件下进行,(2)催化剂对重排反应的影响,(3)离去基团对反应的影响,在2-卤代缩酮的重排反应中,不同的卤素离去基的活性是:I Br Cl,离去基团活性越高,越有利于芳基迁移。同时,催化剂能强化离去基的吸

10、电子效应。,(4)缩酮结构对反应的影响,将酮基中的SP2杂化碳原子转化为易于重排的SP3杂化碳原子!,讨论:重排反应中有哪些副产物存在?,副产物分析:,讨论:如何避免上述副产物的产生?,如果将缩酮做成环状化合物,然后作为重排的底物,重排只得到苯基迁移的产物,反应收率很高?,由六元环向七元环的扩环,这对烷氧基迁移是不利的过程。,(5)芳基迁移对反应的影响,1,2-芳基重排反应属于亲核重排反应,芳基的亲核能力越大,越易迁移,重排收率较高。,六、萘普生的制备,(二)反应条件及其影响因素,1、拆分剂,2 溶剂,拆分溶剂用甲醇较好,所得非对映体质量好。如用乙醇产品质量少,且溶剂消耗大。,3、消旋方法(副产物的回收),(-)萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋,变成混旋体。常用的溶剂有DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、氢氧化钠水溶液。,内 容,目录,1、概述,2、合成路线及其选择,3、生产工艺原理及其过程,4、原辅材料的制备、综合利用与三废治理,第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理,1、拆分剂葡辛胺的制备,2、综合利用与三废治理,Thank You!,

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