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1、2022-1SPAD指南：儿童和青少年单基因糖尿病的诊断和治疗目录1 .新增和更新内容2 .执行摘要和建议2.1 单基因糖尿病的一般方面2.2 新生儿糖尿病2.3 MODY3 .导言4 .诊断单基因糖尿病的临床相关性（价值）5 .选择分子检测的候选人6 .何时怀疑儿童T1D的诊断可能不正确？7 .何时怀疑对儿童的T2D诊断可能不正确8 .遗传发现的解释9 .单基因糖尿病的特定亚型及其治疗9.1 出生后6至12个月内确诊的新生儿糖尿病9.2 6q24上印迹异常引起的短暂性新生儿糖尿病9.3 由于KATP通道基因突变导致的永久性新生儿糖尿病(KATP-NDM)10 .自身免疫性糖尿病的IPEX综合
2、征和其他单基因病因11 .新生儿糖尿病的其他原因11.1 当不满6个月的儿童被诊断出糖尿病时，应立即进行基因检测12 .常染色体显性遗传家族性轻度高血糖物三尿病(MoDY)13 .葡萄糖激酶基因突变导致的轻度空腹高血糖(GCK-MODY,MODY2)14 .HNF1A-M0DY(M0DY3)和HNF4A-M0DY(MODYl)导致的家族性糖尿病15 .与胰腺外特征相关的糖尿病15.1 尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋(DlDMoAD)综合征(WFS)15.2 肾囊肿和糖尿病(RCAD)综合征(HNFlB-MODY或M0DY5)15.3 线粒体糖尿病15.4 外分泌胰腺单基因疾病继发糖尿病15.
3、5 TRMTlOA和DNAJC3缺陷引起的综合征性糖尿病:氧化应激、B细胞凋亡16 .单基因胰岛素抵抗综合征16.1 胰岛素受体(INSR)基因突变导致的原发性胰岛素信号传导缺陷16.2 单基因脂肪营养不良16.3 纤毛病相关的胰岛素抵抗与糖尿病17 .结论1 .新增和更新内容增加了最近描述的单基因糖尿病亚型，包括与婴儿期糖尿病相关的病因(CN0T1xONECT1xYIPF5、EIF2B1xKCNMA1);以及与较晚期糖尿病相关的遗传原因(TRMTlOA,DNAJC3,KCNK16,DUT)o引起单基因糖尿病的基因列表不断扩大，这进一步强调了全面的下一代测序(NGS)是进行早期分子诊断(可指导
4、治疗)的最佳方法，而不是基于表型的靶向检测，尤其是对于新生儿糖尿病(NDM)。根据美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会(ACMG/AMP)的指南，利用越来越多可公开获取的关于特定变异体的信息，允许对基因变异体的致病性进行适当分类，并通过建立国际单基因糖尿病专家小组进行基因治疗和变异体治疗，同时制定基因特异性规则(https:/clinicalgenome.org/affiliation/50016)o现在包括对ATP敏感性钾通道(KATP)相关NDM(KATP-NDM)神经内分泌方面的进一步了解。澄清一小部分NDM可能是自身免疫性1型糖尿病(TlD),自身免疫性病因不同于21三体综合征
5、中出现的T1Do在临床诊断为2型糖尿病(T2D)的青年糖尿病患者中，可发现少量但显著的携带致病性MODY突变；强调了即使在可能存在肥胖时也考虑单基因原因的重要性。在接受磺版类药物(SU)治疗的HNFlA糖尿病患者中，糖尿病相关并发症的发生率可能较低。肝脏(伴或不伴胰腺)移植可改善Wolcott-Rallison综合征患者的结局。2 .执行摘要和建议2.1 单基因糖尿病的一般方面单基因糖尿病并不常见，但约占儿童糖尿病的2.5%6.5%BNGS能够以每个基因更低的成本同时分析多个基因，提供全面的检测。BNGS法是研究疑似单基因糖尿病的推荐方法,除非存在非常具体和高度提示性的临床情况，如葡萄糖激酶(
6、GCK)突变，可导致无症状和稳定的轻度空腹高血糖的独特表型。B基因检测的结果应该以清楚和明确的方式报告和提交给家庭。E建议转诊至单基因糖尿病专科医生或感兴趣的临床遗传学单位，以指导具体的管理考虑事项和/或促进其他相关受影响或有症状前个体的基因检测。2.2 新生儿糖尿病建议对所有在出生后6个月内被诊断为糖尿病的婴儿立即进行分子遗传学检测。B对于6至12个月的婴儿期诊断为DM者,尤其是无胰岛自身抗体或有提示单基因原因的其他特征的婴儿，可考虑进行基因检测。CNDM的分子遗传学诊断提供了关于治疗方案、相关特征和糖尿病病程的基本信息，可能具有显著的临床获益。B由于KCNJ11和ABCC8异常，建议NDM
7、采用SU治疗,尤其是格列本眼（也称为glyburide）oB格列本版显著改善因KCNJ11或ABCC8突变导致的新生儿糖尿病患者的神经和神经心理异常。更早的治疗开始与更大的受益相关。B2.3 MODY在以下情况下，建议诊断为MoDY:缺乏T1D和T2D特征的糖尿病患者的父母一方糖尿病家族史和受影响父母的一级亲属。BGCK-MoDY（儿科人群中持续、偶发高血糖的最常见原因）检测,被推荐用于未进展为的轻度稳定空腹高血糖。B在家族性常染色体显性症状性糖尿病中，HNF1A基因突变(HNFlA-MODY)应被视为第一诊断可能性。B特定特征可提示MODY的亚型，如肾脏发育疾病或肾囊肿(HNF1B-MODY
8、).巨大儿和/或新生儿低血糖(HNF4A-M0DY)、外分泌性胰腺功能障碍或胰腺囊肿(CEL-MODY),或听力损伤和糖尿病的母体遗传(线粒体糖尿病)。C肥胖本身不应排除对年轻人进行基因检测，尤其是在以下情况下:C家族史强烈提示糖尿病的常染色体显性遗传如果一些受影响的家庭成员不肥胖和/或没有代谢综合征的其它特征。某些形式的MODY对SU敏感，如HNF1A-M0DY和HNF4A-M0DYBGCK-MODY引起的轻度空腹高血糖在儿童期不是进行性的。这些人不发生并发症B,且对低剂量胰岛素或口服药剂无反应Q他们不应接受治疗。建议对MODY进行正确的分子诊断，原因如下:C避免误诊为TlD或T2D可提供并
9、发症风险的更准确的预后可以避免污名化和就业机会的限制（特别是在GCK-MODY的情况下）可以实现对包括后代在内的亲属中的风险的预测当适当选择的个体被筛选时可以是成本有效的3 .导言单基因糖尿病由单个基因或染色体位点的一个或多个缺陷引起。该疾病可能在家族内作为显性、隐性或非孟德尔性状遗传，也可能因从头突变而表现为散发病例。单基因糖尿病分为新生儿糖尿病或婴儿期早期糖尿病（表1）,MODY（表2）,与胰腺外特征相关的糖尿病和单基因胰岛素抵抗（IR）综合征（表3）o4 .诊断单基因糖尿病的临床相关性（价值）识别单基因糖尿病的儿童通常可改善其临床诊治。1做出特定的分子诊断有助于预测疾病的预期临床病程，并
10、指导对特定糖尿病人进行最适当的管理，包括药物治疗。表征特异性分子诊断对家族有重要意义，因为其为遗传咨询提供信息。它还经常引发糖尿病或高血糖症的其他家庭成员的扩展遗传检测，这些家庭成员也可能携带因果突变，从而改善糖尿病的分类。2,35 .选择分子检测的候选人与TlD和T2D（无单一明确诊断检测）相比，分子遗传学检测对诊断单基因糖尿病既敏感又特异。必须事先从受影响者和/或法定监护人处获得适当的知情同意，对于疑似单基因病因者，应予以强烈考虑。目前，在世界各地的许多国家都可以进行基因检测（在某些学术机构中可能是免费的研究性检测）：NGS能够以每个基因更低的成本同时分析多个基因，并且已经通过Sanger
11、测序或其他方法大部分取代了单个基因检测。4-8此类NGS检测板提供了一种有效的综合检测手段，可更早的进行基因诊断，进而促进适当的管理以及在其他相关特征在临床上变得明显之前对其进行监测。需要注意的是,NGS检测panel仍很昂贵，因此仍宜采用明智的方法选择糖尿病患者进行全面的分子检测，在特定情况下（如生活在资源贫乏的环境中），Sanger测序有限数量的与治疗最相关的基因可能是最实用的方法。此外，一些NGSpanel纳入缺乏有力证据证明单基因糖尿病因果关系的基因，这可能导致糖尿病患者和其他受影响家庭成员的误诊和混淆；然而,检测实验室之间日益增加的国际合作,已经开始限制这种不准确报告的基因检测结果的
12、例子。Sanger测序法仍然是一种合适的、高效且具有成本效益的方法，用于检测在其他受影响或有风险的家庭成员中对第一个个体进行NGS检测（级联检测）所发现的变体。在NDM,基因检测可能会节约成本,原因是其结果可能导致更便宜的治疗方法；在适当的人群中进行MODY检测也具有成本效益。2,3,9然而，靶向基因测序可能仍然适用于某些糖尿病患者；例如，轻度空腹高血糖症的妊娠女性，在该患者中鉴定GCK突变的快速检测将能了解妊娠的相应管So对于大多数被怀疑为单基因病因的糖尿病患者，NGS提供了一种最佳的临床照护方法，因为它提供通常先于其他临床特征发展的基因诊断，告知预后,并指导临床管理。2,3,96 .什么情
13、况下怀疑儿童T1D的诊断可能不正确?最初被认为T1D的儿童中提示单基因糖尿病的特征如下所示。除诊断年龄小于6个月外，其他均无病理特征，应一并考虑，而非单独考虑：6个月前出现糖尿病（因为T1D在该年龄组极为罕见），或如果诊断为6至12个月，且无自身免疫证据，或糖尿病患者有先天性缺陷等其他特征或不寻常的家族史，则考虑NDM。10,11父母一方及其一级亲属的糖尿病家族史。无胰岛自身抗体，尤其是在诊断时检查时。在延长的部分缓解期（诊断后至少5年）内平细胞功能得以保留，胰岛素需求低，C肽（血或尿中）可检测到。7 .何时怀疑对儿童的T2D诊断可能不正确在年轻人中，T2D通常出现在青春期前后，大多数此类患儿
14、都很肥胖。由于没有针对T2D的诊断检测，并印巴胖在儿童中已变得如此普遍，因此单基因糖尿病的儿童和青少年也可能肥胖，很难与T2D区分开。1最近的一项研究发现，3%推测T2D的肥胖青年实际上携带致病性单基因糖尿病变体。5疑似T2D的年轻人中提示单基因糖尿病的特征如下所示：受影响的家庭成员中缺乏一致的重度肥胖。在受影响的家庭成员中缺乏一致的黑棘皮病和/或代谢综合征的其他标志（高血压、HDL-胆固醇低等）。父母一方及受影响父母的其他一级亲属有糖尿病家族史，特别是如果任何受影响家庭成员缺乏肥胖和其他代谢综合征标志物。脂肪的异常分布,如中心，的巴胖伴四肢消瘦或肌肉发达。8 .遗传发现的解释尽管基因诊断服务
15、具有明显的临床获益，但是：在解释基因发现时需要谨慎。临床医生解读遗传报告的方式将对糖尿病患者及其家人的未来临床管理产生重大影响。应以明确无误的方式显示结果，以确保临床医生、糖尿病患者及其家人都能获得充足且可理解的信息。描述MODY检测分子遗传学实验室报告中应包含信息的具体建议已公布。12这包括用于突变筛选的方法、检测的局限性、将变异体分类为致病性/可能致病性或不确定意义(适当时包括支持证据)，以及关于后代遗传疾病可能性的信息。报告结果的实验室应遵守ACMG/AMP变异体分类指南。13许多基因检测实验室已参与单基因糖尿病变体治疗专家Panel/MonogenicDiabetesVariantCu
16、rationExpertPanel(https:/CIiniCaIgenome.orgaffiliation50016/),其提供数百种变体的更明确的治疗方法，这些变体可自由获取并获得美国FDA认可。该资源可用于检查所讨论的变体是否已被认为是致病或可能致病，在这种情况下，应确信这是糖尿病的原因，或者如果是良性或可能良性，则应考虑其他原因。无论检测报告是否遵循ACMG/AMP指南，当检测发现具有不确定意义的变异体(VUS)时，或当要求对无症状个体进行预测性检测时，咨询在单基因糖尿病方面有经验的专家中心通常可以提供关于解释的更多见解和如何进行的建议。9 .单基因糖尿病的特定亚型及其治疗在儿童中，大
17、多数单基因糖尿病病例是由导致B细胞丢失或功能障碍的基因突变引起的，但少数是由导致非常严重的IR的突变引起的。从临床角度看，应考虑诊断为单基因糖尿病的具体情况包括：6个月内出现的糖尿病，称为NDMo常染色体显性遗传家族性轻度高血糖或糖尿病。与胰腺外特征相关的糖尿病（例如，极年幼儿童的先天性心脏或胃肠缺陷、脑畸形、严重腹泻或其他自身免疫性疾病）。单基因IR综合征（见下文:以高胰岛素水平或高胰岛素需求为特征；脂肪分布不正常，缺乏皮下脂肪，尤其是在四肢；血脂异常，特别是高甘油三酯；和/或显著的黑棘皮病）。9.1 出生后6至12个月内确诊的新生儿糖尿病所有为6个月以下诊断的婴儿都应进行单基因病因的基因检
18、测，无论胰岛自身抗体状态如何。自身免疫性TlD的临床表现可能很少发生在出生6个月内11,14;最近的一项研究表明，约4%的病例可能为T1D（参见自身免疫性单基因糖尿病一节）。15最近的一项研究观察到NDM个体中21三体性的比例远高于预期，结论是21三体性可导致一种自身免疫性糖尿病，似乎与更常见的自身免疫性TlD不同。16某些NDM例可在6至12个月内确诊17z18,尽管这些糖尿病较大婴儿绝大多数TWo在6至12个月确诊的患者中考虑基因检测的原因包括:自身抗体检测阴性、胰腺外特征(如胃肠异常或先天性缺陷)、不寻常的家族史，甚至较小年龄时出现多种自身免疫性疾病。约有一半人需要终身治疗以控制高血糖症
19、，称为PNDMo在其余称为短暂性新生儿糖尿病(TNDM)的病例中，糖尿病会在几周或几个月内缓解，但在以后的生命阶段可能会复发。PNDM和TNDM更常孤立出现，或者是首先要注意的特征。一些糖尿病的婴儿表现出多种相关的胰腺外临床特征，可能指向某一特定基因；然而，由于这些特征在最初往往并不明显，它们并不总是有助于指导基因检测，相反，早期综合检测往往允许基因检测结果先于其他特征的识别俵1)。许多NDM婴儿出生时就小于胎龄，这反映了产前胰岛素分泌不足，因为胰岛素在子宫内发育期间会发挥强效促生长作用。199.2 6q24上印迹异常引起的短暂性新生儿糖尿病TNDM的遗传基础大部分已被揭示:大约三分之二的病例
20、是由染色体6q24印记区的异常引起的。20,21编码偿田胞膜ATP敏感性钾(KATP)通道(KCNJll或ABCC8)两个亚单位的任一基因的激活突变导致了大多数剩余病例(KATP-NDM)。22少数TNDM是由其他基因突变引起的，包括如HNF1B23,INS240跨越两个候选基因PLAGL1和HYMAI的6q24基因座的异常是NDM最常见的原因，并且总是导致TNDMe25在正常情况下，该区域由母体印记，因此仅表达从父亲遗传的等位基因。TNDM最终与印迹基因的过表达有关。26迄今为止，已鉴定出三种不同的分子机制：6号染色体(UPD6)的父系单亲二体，完全或部分；这解释了50%的散发性TNDM例，
21、(2)6q24的不平衡父系重复(在大多数家族性病例中发现)，(3)母系等位基因的低甲基化(在散发性病例中发现)。27甲基化缺陷可能由仅影响6q24位点的孤立印迹变体引起，也可能在由基因组中多个印迹改变引起的全身性低甲基化综合征的背景下出现，即多位点印迹障碍(MLlDS)以及其他临床特征,包括先天性心脏缺陷、脑畸形等。28一些继发于多重甲基化缺陷的TNDM病例是由ZFP57中的隐性作用突变引起的，ZFP57是染色体6p上的一个基因，参与DNA甲基化的调节。296q24异常引起的糖尿病新生儿出生时有严重的宫内生长迟缓(IUGR),其中三分之一表现为巨舌症；更罕见的是，脐疝是存在的。他们很早就出现严
22、重但非酮症性高血糖,通常在出生后第一周。27,30尽管初始表现严重，但胰岛素剂量可迅速递减，因此大多数婴儿至中位年龄12-14周时不需要任何治疗，缓解率接近100%。31由于大多数病例表现出一定程度的内源性B细胞功能，因此不一定需要胰岛素治疗，并且这些婴儿可能对口服SU或用于T2D的其他药物有反应。31-34在一些病例中,已观察到向缓解的转变,无需胰岛素治疗或初始SU治疗。34部分TNDM病例对SU的反应呈阳性。34z35缓解后，受影响的婴儿和儿童中罕见会出现临床意义上的低血糖，在某些情况下需要长期治疗。36,37在缓解期，并发疾病期间可能会出现短暂性高血糖。38随着时间的推移，这些年轻人中至
23、少有50%-60%的人会再次患糖尿病;在一个随访至18岁的大队列中，复发发生率为85%o39复发通常发生在青春期前后，但早至4岁时就有复发的报告。因此，TNDM儿童的父母应知晓其子女未来糖尿病复发的高风险，并且这些儿童可从每年HbAIC检测中获益。临床上复发类似于早发性T2D,其特征为第一项胰岛素分泌丧失。34长期代谢和社会教育随访显示，这些人的教育程度降氐，糖尿病患者的胰岛素分泌能力降低。40上述阶段并非在每个受影响的儿童中统一出现。并且，一些携带者亲属在成年后发生T2D或妊娠糖尿病，但没有任何患NDM的证据，一小部分早发、非肥胖、非自身免疫性糖尿病且无NDM史者也是如此。这表明表型存在显著
24、的差异，可能与影响6q24染色体改变临床表达的其他遗传或表观遗传因素有关。20,31遗传咨询的作用取决于潜在的分子机制。6号染色体的单亲性二体通常是偶发性的，因此，同胞和后代的复发风险较低。当发现6q24区域的父系重复时,受影响的新生男性有50%的机会在成年后将突变和疾病传播给其子女。相比之下，新生受影响的女性将作为成年人传递复制，但其孩子不会发展成疾病。而在这种情况下，TNDM可能会在更下一代复发，因为他们的无症状儿子会将分子缺陷传给其自己的孩子。一些甲基化缺陷(即ZFP57突变)表现为常染色体隐性遗传，因此兄弟姐妹的复发风险为25%,受影响个体的后代几乎可以忽略不计。9.3由于KATP通道
25、基因突变导致的永久性新生儿糖尿病(KATP-NDM)KATP-NDM是PNDM最常见的病因41-45,也是TNDM第二大最常见的原因。22特定人群中KATP-NDM的患病率取决于血亲关系程度。在远亲人群中，PNDM最常见的已知原因是KATP通道或INS基因异常。9,46如果父母有亲属关系，Wolcott-Rallison综合征或GCK基因纯合子突变是最常见的病因。47高达20%的PNDM病例的病因仍不清楚。KATP通道是由四个成孔Kir6.2亚基和四个SUR1调节亚基形成的异八聚体复合物，分别由基因KCNJ11和ABCC8编码。48它们通过将细胞内代谢状态与B-细胞膜电活性联系起来来调节胰岛素
26、分泌。细胞内代谢活性的任何增加都会导致胰腺B细胞内ATP/ADP比值升高。高ATP/ADP比值关闭了KATP通道,导致细胞膜去极化，最终触发胰岛素分泌。49激活KCNJ11或ABCC8中的突变,可防止KATP通道关闭，从而减少对高血糖的胰岛素分泌，从而导致糖尿病42,41,43,45(图1)。还报告了ABCC8中的功能丧失无意义突变，导致通道功能增益。50图1在（八）高血浆葡萄糖环境下的正常细胞和(B)K-ATP通道突变细胞中,胰腺偿田胞分泌胰岛素图片来源:参考文献263（八）葡萄糖进入细胞并进行代谢,导致ATP增加通过ATP结合诱导K-ATP通道关闭，膜去极化，触发钙内流，导致胰岛素从其储存
27、囊泡中释放。(B)K-ATP通道功能增益突变，导致ATP无法与通道结合，导致通道保持开放，膜保持超极化，无胰岛素释放约90%的KCNJ11突变患者PNDM,而约10%的患者发生TNDM,而ABCC8突变更常(约66%)引起TNDMo42,51两种NDM亚型之间的IUGR严重程度或糖尿病诊断年龄无显著差异。22KATP通道突变通常表现为较轻的IUGR,诊断稍晚于6q24异常婴儿,表明在子宫内发育的最后几个月和出生时胰岛素缺乏不太严重。在KATP-TNDM,糖尿病通常比6q24-TNDM迟复发和早复发。22在KATP-NDM中,C肽水平低或检测不到，且经常出现糖尿病酮症酸中毒，提示存在胰岛素依赖性
28、。52除糖尿病外，约20%的KCNJ11突变受影响儿童还具有相关的神经病学特征41,53,54,与神经元和肌肉细胞中KATP通道的表达一致。49,55最严重的破坏性突变还与显著的发育迟缓和早发性癫痫有关称为DEND（发育迟缓、癫痫和NDM综合征）。以NDM伴不太严重的发育迟缓（无癫痫）为特征的中间型DEND综合征更为常见。最近利用详细检测进行的研究显示，即使在既往被认为仅导致孤立性糖尿病的轻度突变患者中，也会出现轻度神经发育异常。在一些采用同胞对照的研究中，在几个领域发现了轻度但显著的损伤，包括智商、学业成就衡量标准和执行功能。其中许多儿童符合发育协调障碍（特别是视觉-空间运动障碍）、注意缺陷
29、多动障碍、焦虑症或自闭症的标准，和/或有行为或睡眠困难。39,56-58大约90%的KATP通道基因激活突变的儿童可从胰岛素转换为非标签SU片剂。59-61已显示格列本股的混悬液在NDM的个体中是安全和有效的,62并获得了在欧盟使用的授权。63SU治疗显著改善了血糖管理，这种治疗似乎是持久的长期治疗，只有轻微的轻度低血糖。64,65根据体重计算的格列本版所需剂量高于T2D成人患者使用的剂量通常需要约0.5mgkg天，尽管偶尔报告的剂量高达2.3mgkg天。66-68所需剂量主要取决于患者开始SU的年龄以及特定突变。69z70许多人已经能够在过渡期后逐步减少剂量，同时保持出色的血糖管理。71z7
30、2迄今为止报告的唯一副作用是暂时性腹泻和牙齿染色。73,74最近，有报道称，乳糜泻可能导致继发性SU失效，这并不能用对治疗缺乏依从性来解释。75接受足够SU剂量治疗的糖尿病儿童的胰岛素分泌似乎主要由食物摄入通过非KATP依赖途径驱动。由全部碳水化合物或仅由蛋白质/脂肪组成的膳食导致相似的胰岛素反应，这强调大多数膳食中碳水化合物摄入对避免餐后低血糖的重要性。76一些研究显示SU可能透过血脑屏障,但脑脊液水平的维持可能会限制SU对神经发育结局的获益，可考虑使用其他药物。77-79虽然SU似乎部分改善了一些神经系统症状，但改善程度可能还取决于如何开始早期治疗。80-83ABCC8突变患者中神经系统特
31、征的报告频率较低，而TNDM突变患者的报告频率更高。42,43然而，因ABCC8突变导致的PNDM患者与因KCNJ11突变导致的PNDM患者的困难程度相似。84ABCC8编码的SUR-1蛋白对视网膜功能至关重要,SU（格列本版）通过SUR-1介导的机制提供直接的视网膜神经保护。85,86最近的一项研究利用患者来源的iPSCs生成脑器官样细胞,并在V59M突变体中发现皮质神经元网络早期发育的主要缺陷（与对照组相比），这些缺陷可通过SU甲苯磺丁服进行部分挽救。87引起NDM的KCNJ11激活突变总是杂合的。由于这些突变中约90%为新发，因此通常没有NDM家族史88,但家族性病例显示常染色体显性遗传
32、模式。受影响者后代的复发风险为50%对于ABCC8中具有激活突变的大多数人来说，情况也是如此。然而，有些人是纯合子或两种不同突变的复合杂合子，NDM是隐性遗传的。43在这种情况下，NDM对未来兄弟姐妹的风险为25%,但对受影响者的后代几乎不存在,除非另一方父母也是同一突变的携带者。已在几个家族中报告了种系嵌合体（性腺中存在但在血液中不可检测到的突变）88,因此具有明显新突变的儿童的未受影响的父母应被告知，兄弟姐妹中的复发风险低但不可忽略。9.3.1 INS基因突变导致新生儿糖尿病胰岛素原基因（INS）突变是继KATP通道突变之后第二常见的PNDM病因。46z89-92因INS突变导致的糖尿病患
33、者缺乏任何胰腺外特征且依赖胰岛素。89,91,93显性杂合突变最常见，通常导致错误折叠的胰岛素原分子被捕获并积聚在亚细胞区室中,从而导致内质网应激和细胞凋亡。93-95隐性双等位(纯合或复合杂合)突变导致胰岛素原丢失或失活。24这些突变不会导致缓慢进行性的B细胞破坏，但会导致出生前后胰岛素生物合成的缺乏，这解释了受影响儿童出生体重低得多且较早出现糖尿病的原因。由于该疾病为隐性遗传，当父母双方均被确认为病因INS变异体携带者时，兄弟姐妹中有25%的复发风险。杂合子INS突变儿童的IUGR严重程度与KATP通道突变儿童相似，但出现在稍晚的年龄。尽管此类糖尿病仍最常在6个月龄前诊断，但也可能在一岁前
34、甚至一岁后发生；因此，应考虑对早期出现自身抗体阴性糖尿病以及具有MODY样表型的患者儿童进行基因检测89,91,93,96。大多数杂合子INS突变为散发性新发突变，但约20%的先证者有常染色体显性NDM家族史。919.3.2 Wolcott-Rallison综合征这种罕见的常染色体隐性遗传综合征是高度近亲系人群中PNDM的最常见原因，其特征为早发性糖尿病、脊椎骨髓发育不良和复发性肝功能和/或肾功能不全。97,98WOlCott-RailiSOn综合征(WRS)由EIF2AK3(真核翻译起始因子应-激酶3)基因的双等位基因突变引起，该基因编码一种参与内质网(ER)应激反应调节的蛋白。缺少功能蛋白
35、时，胰腺发育相当正常，但出生后错误折叠的蛋白在内质网内积聚，最终诱导细胞凋亡。虽然糖尿病通常发生在婴1阊，但可能要到3-4岁才会出现。糖尿病可能是该综合征的第一临床表现,因此,即使是孤立性PNDM的儿童也应考虑该诊断，尤其是如果他们的父母为近亲结婚或来自高度近亲繁殖的人群。99z100由于该疾病为隐性遗传，兄弟姐妹中有25%的复发风险。暴发性肝功能衰竭是WRS病患者的主要死亡原因，目前尚无药物可逆转这种异常101；然而，最近的报告表明，肝脏（有或没有胰腺）移植可以挽救生命并改善该综合征的个体的结果。101-1049.3.3 GCK突变导致的新生儿糖尿病葡萄糖激酶被认为是B细胞的葡萄糖传感器，因
36、为它催化葡萄糖磷酸化的限速步骤，从而使供田胞能够对血糖水平做出适当反应。105两个等位基因（纯合子或复合杂合子）突变继发的完全性葡萄糖激酶缺乏会阻止供田胞分泌胰岛素以应对高血糖症。106,107出现严重IUGR的新生儿通常在出生后几天内被诊断为糖尿病，需要外源性胰岛素治疗。除糖尿病外，未表现出任何相关的胰腺外特征。106-113总体而言，GCK造成的PNDM例不超过2%-3%,47但在具有高度血亲关系的地区流行率有所增加。114这种类型的PNDM是以隐性方式遗传的，因此未来兄弟姐妹的复发风险为25%o对于父母无症状轻度高血糖的先证者，应强烈考虑该诊断；因此，经常建议检测NDM患儿父母的空腹血糖
37、，即使没有已知的血亲或糖尿病家族史。很少有研究评估了NDM微血管并发症的风险，但有一项研究表明，即使糖尿病病程中位值为24年，KATPPNDM或胰岛素基因(INS)异常的患者似乎也不容易出现严重的眼部并发症。11510 .自身免疫性糖尿病的IPEX综合征和其他单基因病因目前已知至少9种不同基因的突变会导致自身免疫综合征，包括新生儿和婴儿期发生的与胰岛自身抗体相关的糖尿病:AIRE、CTLA4、FOXP3JL2RA.ITCHxLRBA、STAT1xSTAT3和STAT5B。这些单基因疾病确实引起自身免疫性糖尿病并与小儿T1D有共同的基本特征15/16-118,并说明了前面提到的罕见病例T1D可在
38、出生后前几个月发生。罕见的，一些在出生后前6个月发病的糖尿病病例有自身免疫性基础；目前普遍认为，一系列免疫功能相关基因(如FoXP3、STAT3或LRBA)的突变可能性至少与T1D一样。FOXP3基因突变导致免疫失调、多内分泌腺病、肠病、X连锁(IPEX)综合征。119,120正如最近在不同队列中所述/PEX综合征具有从重度宫内型到中度表型的临床异质性。117,121/22在出现腹泻、湿疹、自身免疫性糖尿病、免疫缺陷和/或危及生命的感染的男婴中，应考虑F0XP3突变。123,124使用免疫抑制剂(西罗莫司/Sirolimus或类固醇)治疗。123,124或者，建议采用降低强度的异基因造血干细胞
39、移植(HSCT)/allogeneichematopoieticstemcelltransplantation(HSCT)withreduced-intensityConditioning0125免疫抑制剂治疗和HSCT治疗的生存率相似，但HSCT治疗的无病生存率更高,生活质量改善。126除了FOXP3经典IPEX突变外,还有一组具有IPEX样表型，其他基因存在缺陷。实例包括CTLA4杂合突变引起自身免疫性淋巴增生综合征(autoimmunelymphoproliferativeSyndrOme)的个体，所述自身免疫性淋巴增生综合征可包括自身免疫性糖尿病、肠病、血细胞减少和甲状腺炎127;泛素
40、连接酶基因(ITCH)隐性突变的个体表现为多系统自身免疫性疾病伴面部畸形128;IL2RA(白细胞介素2受体亚单位)双等位基因突变导致免疫缺陷41综合征，伴淋巴增殖、其他自身免疫和自身免疫糖尿病的个体，129,130以及报告为免疫缺陷-8伴自身免疫性肠病、T1D、自身免疫性甲状腺功能减退和自身免疫性溶血性贫血的原因的LRBA隐性遗传突变个体。118STAT3、STAT1和STAT5B基因编码的蛋白是参与细胞对细胞因子和生长因子的反应的转录因子。STAT3的激活突变会导致多种自身免疫性疾病,包括肠病、血液学自身免疫性疾病、自身免疫性血细胞减少和自身免疫性糖尿病，通常出现在新生J阊。116z131
41、STAT1功能增益突变患者存在慢性真菌感染（包括呼吸道感染），部分患者出现严重的器官特异性自身免疫（包括T1D）o132另一方面,STAT5B中功能缺失突变与以变应性或自身免疫性表现为特征的疾病有关。AIRE基因功能缺失突变导致1型多内分泌腺自身免疫综合征（APSI）,其特征为慢性皮肤粘膜念珠菌病、甲状旁腺功能减退和自身免疫性肾上腺功能不全。此外，13%的患者在30岁前出现糖尿病。12811 .新生儿糖尿病的其他原因已描述了30多种NDM遗传亚型。新生儿和婴儿期发病糖尿病的更常见病因的临床特征见表1胰腺扫描在新生儿中不可靠，因此在评估是否存在胰腺发育不全时,最好使用胰腺外分泌功能（粪便弹性蛋白
42、酶和粪便脂肪）的功能检测。133,134除了KATP-NDM和一些SLC19A2突变导致硫胺素反应性巨幼细胞性贫血（TRMA）综合征的患者外，135所有其他原因需要用皮下胰岛素治疗。胰腺发育不全/发育不全的儿童也需要胰腺外分泌补充剂。11.1 当不满6个月的儿童被诊断出糖尿病时，应立即进行基因检测所有在出生后6个月内被诊断为糖尿病的婴儿,都应立即进行分子遗传学检测，以确定其单基因NDM亚型，因为T1D在该亚组中极为罕见。超过80%6个月大之前被诊断出糖尿病的儿童，通过基因检测可以诊断出特定类型的单基因糖尿病。如上所述，这将影响治疗以及临床特征的预测。无需再等待糖尿病是否消退或是否出现其他特征，
43、因为主要实验室将提供所有NDM亚型的综合检测以及改变治疗的亚型的非常快速的检测。12 .常染色体显性遗传家族性轻度高血糖或糖尿病(MoDY)多年前首次描述了一种在青春期或成年早期出现的家族性轻度糖尿病。10,136尽管糖尿病见于年轻人,但该疾病在临床上类似于较大年龄发生的非胰岛素依赖型糖尿病，新发现的家族性糖尿病亚型以首字母缩略词MODY(maturity-onsetdiabetesoftheyoung)命名。137由于MODY患者按照常染色体显性遗传模式将疾病传给后代，因此很快怀疑这可能是一种单基因疾病。138MODY是目前最常见的单基因糖尿病类型。所有目前已知的MODY亚型都是由对B细胞发
44、育或功能重要的基因中的显性作用杂合突变引起的。然而，在过去几年中，已发现了多种临床上和遗传学上与MODY不同的单基因糖尿病。1个体可能含有新出现的显性突变；在这种情况下，缺乏提示单基因疾病的家族史。41,90,139这些事实，加上普遍缺乏认识，阻碍临床诊断，因此大多数经基因证实的单基因糖尿病患儿最初被误诊为T1D140z141或者T2Do142z143虽然单基因糖尿病并不常见，但占儿童糖尿病病例的2.5%-6%o144-149MODY综合征是以胰岛素分泌受损为特征的单基因糖尿病胰岛素作用缺陷极小或无缺陷。150大多数引起孤立性糖尿病，因此可能被误诊为家族性TlD或T2Do142/51MoDY的
45、经典标准包括糖尿病家族史；然而，已经报道了几种致病基因的散发性从头突变。152MODY的不同遗传亚型在发病年龄、高血糖模式和对治疗的反应方面有所不同。三种基因导致了大多数MODY病例（GcK、HNFlA和HNF4A）,下文将对其进行详细描述。大多数MODY亚型的表型为孤立性糖尿病或稳定的轻度空腹高血糖，但一些MODY基因有其他特征，如肾囊肿（见下文HNF1B）或胰腺外分泌功能障碍。153据报道,至少有14种不同的基因会导致MODY样表型的糖尿病（表2）,一些panels将包括所有这些基因，或者，可能，还有许多其他与极其罕见的隐性原因相关的基因。考虑纳入线粒体糖尿病等综合征病因是合理的，因为此类
46、患者糖尿病通常是第一个表现特征，分子诊断因此可以指导其他相关特征的监测和治疗。在由许多不同实验室进行扩展检测的现时代，解释检测结果时必须小心谨慎，因为通常很少有信息支持罕见亚型中罕见变异的因果关系。13 .葡萄糖激酶基因突变导致的轻度空腹高血糖(GCK-MODY,M0DY2)GCK-MODY是儿童糖尿病临床治疗中最常见的单基因糖尿病亚型,其临床表型在患病人群中非常相似。与其他单基因糖尿病亚型相比,GCK-MODY患者可充分调节胰岛素分泌,但其设定值上匕其他患者略高。因此，他们从出生开始就表现出非进行性轻度高血糖。154HbA1c轻度升高，但通常低于7.5%(59mmolmol)155尽管存在轻
47、度空腹高血糖，但在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)(60mg/dl或3.5mmolL)期间,血糖通常会小幅升高156,但由于OGTT的可变性，这不应被视为绝对标准。由于高血糖症的程度不足以引起渗透症状，大多数病例通常在出于另一原因检测血糖时被偶然诊断出。在其他无症状的儿童和青少年中偶然发现轻度高血糖(5.5-8mmol/L或100-145mgdl),这增加了其随后发生TID或T2D的可能性。在没有伴随的胰岛自身免疫的情况下，未来TlD的风险极小，157且相当大比例在GCK将具有杂合突变J58在诊断为T2D的青春期前后儿童和青少年中,缺乏肥胖或其他IR体征应引起对MODY诊断的关注。由于血糖不会随
48、时间显著恶化，因此这种单基因糖尿病亚型很少与糖尿病的慢性微血管或大血管并发症相关。159/60并且受影响的个体通常不需要任何治疗161除非在妊娠的情况下，受影响的母亲有一个未受影响的胎儿，并有子宫内的证据加速增长。162当存在无症状、长期稳定的轻度空腹高血糖的临床特征时，进行GCK特异性检测是适当的。通常情况下，受影响的父母仍未确诊或被误诊为早发性T2D。当考虑GeK突变的诊断时，检测明显未受影响的父母的空腹血糖浓度很重要。GcK-MODY可能首先在妊娠期间诊断；它代表约2%6%的妊娠糖尿病病例,并可根据临床特征和空腹血糖浓度与妊娠糖尿病进行鉴别。163,164值得注意的是，GCK突变的存在并不能防止晚年同时发生多基因T2D,其发生率与普通人群相似。165GCK-PNDM可能在GCK-MODY家庭中表现出来，尤其是在近亲结婚的情况下。14.HNF1A-M0DY(M0DY3)和HNF4A-M0DY(MODY1
