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1、乳腺不典型增生外科诊疗乳腺不典型增生是一种病理诊断，并不是一种独立的临床乳腺疾病，常在乳腺良性病变活检(如腺病、导管内乳头状瘤和纤维腺瘤等)时获得诊断。乳腺不典型增生的病理学定义：不典型增生最基本的形态特点是增生与原位癌相类似,但却不足以诊断原位癌。具体表现：细胞特征：细胞具有一致性，圆形或卵圆形，细胞界限清楚；组织结构：细胞之间出现圆形或近乎圆形的规则空腔，或形成缺乏纤维血管轴心的微乳头，也可为僵直的细胞搭桥；病变范围：a.至少累及两个或两个以上彼此分离的导管腔，b病变范围超过2mio特别强调细胞排列极性在诊断中占有重要的地位，不典型增生时仍保持着部分或某种程度的极性排列。一些专家提出诊断A
2、DH与低核级DCIS的量化标准，主张兼具上述细胞及构型特征的病变，仅累及1个或1个以上但不足2个小管管腔者为ADH,充满2个或2个以上小管管腔者则为低核级DCIS。也有主张兼具上述细胞及构型特征的病变，如仅累及单个小管的部分管腔或多个小管管腔，但其合计横切面的直径V2mm者为ADH,2mm者为低核级DCIS。免疫组化鉴别瘤细胞：CK5/6(一)、CK34pE12(一)CK8(十)、E-cad-herin(+)、ER()(过表达,均质性)、CyclinDl(+)、OerbB-2(一)/(十)罕见，P53(一)o肌上皮细胞：SMA(十)、P63(十)、calponin(十)、CK5/6(十)。过去
3、根据其组织结构及细胞异型程度，将乳腺不典型增生分为轻、中、重度，现代已不强调。按照新版WHO(2003)乳腺肿瘤组织学分类，以导管内增生性病变涵盖了传统的普通型导管增生(Usualductalhyperplasia,UDH)、不典型导管增生(Htypicalductalhyperplasia,ADH)导管原位癌(ductalcareInomainsitu,DCIS)和新增的平坦型不典型增生(flatepithelialatypia,FEA),以导管上皮内瘤变(ductalintraepithelialneoplasia,DIN)及其分级为同义词。这不仅解决了导管上皮增生诊断的一致性问题，也为避
4、免导管上皮增生性病变的过度治疗提供了理论依据。为了便于临床处理和肿瘤编码，建议使用DIN应注明相应的传统术语。乳腺不典型增生包括导管上皮不典型增生(ADlFEA)型增生(ALH)o(一)流行病学特点与癌变风险目前还没有不典型增生完整的流行病学发生率报告，一项245万妇女乳腺X线检查研究中，活检发现ADH为4.3/10000,伴ADH的乳腺癌为3.4/10000,不伴ADH的乳腺癌为33.2/10000,绝经后激素治疗从35%降至11%,ADH发生率自高峰时的5.5/10000,下降至2005年的3.3/10000,绝经后激素治疗减少可降低ADH的发生率。在临床上，因临床症状而行乳腺活检的良性疾
5、病中，ADH只占约4%,乳腺X线检查所示细砂样钙化是ADH最常见的表现，有31%的ADH在乳腺X线检查显示良性钙化。从组织学上乳腺良性病变有非增生性病变、不伴不典型增生的增生性病变和伴不典型增生的增生性病变，这三类乳腺良性病变的乳腺癌相对风险是L56,非增生性病变的乳腺癌相对风险是1.27,但增生性病变或伴不典型增生的增生性病变增加乳腺癌危险性，其中不伴不典型增生的增生性病变乳腺癌相对风险是1.88,伴不典型增生的增生性病变相对风险达4.24。（二）临床表现乳腺不典型增生没有特征性临床表现，其临床表现常常为原发疾病的表现，如乳腺癌、囊性增生病、导管内乳头状瘤和纤维腺瘤等。FEA多因乳腺X线片显
6、示微小钙化行活检而发现，一般无可触及肿块。常见于3550岁女性，也可见于绝经后妇女。ADH常见于3560岁，临床上可以表现为腺体局限性增厚，肿块或病理性乳头溢液等。不典型小叶增生表现乳腺疼痛、压痛、肿块等，但症状不一定全部出现,更有患者无症状，仅在体检和活检中发现。（三）辅助检查1 .乳腺超声检查乳腺超声检查主要用于检查乳腺疾病，伴轻-中度不典型增生的乳腺疾病超声检查主要表现为乳腺局部结构紊乱,并回声不均的异常回声灶，大小不等，内未见明显颗粒样钙化；部分表现为不规则片状低回声灶，无明显肿块样结构，后方回声无衰减；部分呈现为大小不一、强弱不等混杂病灶，无明显肿块的轮廓。重度不典型增生超声表现为形
7、态不规则、无明显边界的实性回声灶或结节，无包膜回声，后方回声轻微减弱，大部分内部回声均匀；部分内部回声呈不规则强回声；部分内部可见颗粒样钙化。超声检查对于不典型增生与原位癌难以区分，但总的来说，乳腺不典型增生的超声图像均以局部结构紊乱、强弱不等混杂回声灶或不规则无边界片状低回声为特征，无明显肿块样结构。彩色多普勒主要根据血流信号进行诊断。轻中度不典型增生血流多为I11级，重度不典型增生血流多为IIIn级，但是一些较大的轻一中度不典型增生病灶因为血供增多，血流信号也可出现UI级，故我们不能单纯靠病灶血供的多少来判断其良恶性的倾向。血管阻力指数在重度不典型增生及原位癌中明显增高，是判断其良恶性倾向
8、的特征之O2 .乳腺X线检查(MG)多数乳腺不典型增生患者MG可见模糊密度增高影，呈棉絮状或毛玻璃状，内含透亮的圆形整齐的囊肿影，部分可见沙粒状钙化影。目前认为在不典型增生阶段就已经存在血管增生和肿物营养不良，从而出现钙化，MG时钙化灶有特征性图像，对钙化的检出率明显较超声检查高。有研究发现确诊为不典型增生的病例中，63.9%的患者MG时出现钙化率,提示钙化在不典型增生的诊断中具有重要的意义。MG在诊断乳腺不典型增生中较超声具有明显的优势，尤其是年龄较大且腺体并不致密的患者。MG联合乳腺彩色超声检查可提高诊断率。3 .乳管镜检查乳管镜检查可发现MG不能发现的导管内隆起性病变，如导管乳头状瘤，部
9、分伴ADH或DCIS,但ADH在镜下并无特征性表现。4 .磁共振成像（MRI）MRI具有敏感性较高，不受致密型乳房及手术瘢痕的影响。MRI动态增强扫描在正常乳腺实质表现为轻度、缓慢渐进的信号增强；良性病变的曲线为缓慢上升型，无高峰；恶性病变为快进快出型，早期明显强化，中后期信号强度迅速下降。但不典型增生并无特征性MRl图像，主要是原发病图像。（四）诊断与鉴别诊断乳腺不典型增生主要通过空芯针穿刺活检（CNB）和手术活检诊断。CNB每次可获得5条以上的组织条供病理诊断之用，但CNB也存在低估可能，尤其是当病理检查结果为不典型增生或原位癌，有可能是乳腺癌，所以当出现以下情况时需再次活检：影像检查高度
10、可疑，与病理检查结果不符;病理检查结果为不典型增生或出现坏死；病理检查结果为分叶肿瘤、小叶原位癌、导管内乳头状瘤。真空辅助微创活检(VAB)取材量大，可完整切除病灶，减少低估率，是比CNB更准确的微创活检方法，主要用于不能扪及的乳腺病灶。没有微创活检设备时可采用钢丝定位手术活检、超声定位或注入亚甲蓝定位手术活检。乳腺不典型增生需与下列疾病进行病理学鉴别：(1)乳腺导管上皮高度增生(亦称旺炽型增生)；细胞核形态分布不规则，稍呈平行排列，细胞界限不清，互相重叠，合体样。核染色质细，分布均匀。导管内空腔大小形态不规则和不整齐。导管边上细胞排列成环状，这种形态称为开窗，导管内细胞可搭桥，细胞排列与桥平
11、行，所形成的桥不像导管内癌那样的罗马桥。在肌上皮，可有大汗腺化生,泡沫细胞，一般无坏死。(2)低级别的导管内癌：不典型导管增生和低级别导管内癌的鉴别主要由Rosen提出了两方面标准:量的标准:必须在2个以上的分离导管内具有低级别导管内癌的全部特征时，才能诊断为导管内癌，否则应诊断为ADH。Tavassoli认为V2mm的导管内癌也应划入ADHo质的标准：有普通性增生和低级别导管内癌的两种细胞形态和结构特点。忽略低阶段导管内癌与不典型导管增生形态学上的差别可能导致过度诊断与治疗。分子基因学研究表明，两者形态学上的重叠也反应在分子水平，有学者质疑将这两种概念分开的正确性，建议使用“边缘乳腺疾病”概
12、念，以减小过度治疗。(3)小叶原位癌(LCIS)：发生于终末导管一小叶单位，上皮细胞呈不规则增生，圆形一致；细胞质淡然，并占据腺泡腔，小叶单位扩张至少50%。总之，不典型增生与原位癌鉴别有以下几点特征：(1)坏死：为两者鉴别的主要特征之一。不典型增生不应出现明确的坏死，有坏死则为原位癌。(2)肌上皮细胞：肌上皮细胞的消失为诊断原位癌的另一重要特征，但是肌上皮细胞的存在不能否定原位癌。换言之，肌上皮细胞不能作为良、恶性诊断的绝对标准。(3)次级腺腔(或称开窗样生长)，与筛状生长的筛孔不同。不典型增生的次级腺腔腔隙较大，形状不规则，而原位癌筛状生长的筛孔表现为较规则的小圆形。(4)细胞质内黏液空泡
13、及空泡内嗜伊红小体：为小叶癌的重要特征，良性增生通常不会出现。(5)增生细胞“水流样”(或鱼贯样)改变：是良性表现特征之一。恶性病变时，细胞平铺、杂乱、无极性。(6)大汗腺化生是良性病变的表现，恶性病变则没有。(7)其他：如核分裂，可作为鉴别良恶性的重要标准。组织学鉴别一般性增生、不典型增生和原位癌实际上有一定的难度，结合分子生物学检测具有一定的辅助鉴别作用。(1) ER：雌激素和雌激素受体(ER)：从正常乳腺组织到普通增生、不典型增生至原位癌的演变过程中，ER的表达水平逐渐增加。(2) p53：p53在乳腺导管单纯性增生中表达阳性，在不典型增生中随着轻、中、重度级别的升高，阳性表达率逐级下降
14、。而p53蛋白随着轻、中、重度级别的升高阳性表达率逐渐升高。特别在重度不典型增生中可以检测到p53基因表达的缺失与突变。(3) pl6：pl6蛋白在乳腺导管单纯性增生和不典型增生组织中的表达率明显高于乳腺癌组织，差异有显著性，单纯性增生与不典型增生相比较差异无显著性。(4) bcl-2：bcl-2在乳腺导管单纯性增生中无表达，在不典型增生中随着轻、中、重度级别的升高，阳性表达率逐渐上升，其中重度不典型增生与轻、中度不典型增生和癌组织有显著差异。(5) HER2：HER2在乳腺正常上皮增生中呈阴性表达，随着上皮增生和异性程度的增加，该基因表达阳性率逐渐上升。(6) PCNA：乳腺单纯性增生中表达
15、阴性，随着乳腺不典型增生程度的增加，表达率逐渐增加，在乳腺癌中高度最高。(7) cyclinDl：cyclinDl在轻度不典型增生和中度不典型增生中呈阴性或少量阳性表达主要在重度不典型增生中表达。中度不典型增生与重度不典型增生相比有显著差异。(8) Claudin-1：Claudin-I在普通型增生向不典型增生到乳腺癌的发展过程中，Claudin-I的表达逐渐减弱并消失。用ClaUdinT的表达可以鉴别乳腺增生和乳腺癌，但是不能区别普通型乳腺导管增生和非典型导管增生。Claudin可作为诊断乳腺癌的一种标记物。(9)端粒酶基因hTR和hTRT：乳腺导管单纯性增生组织中hTR、hTRTmRNA呈
16、弱性表达和阴性,在乳腺导管轻、中度不典型增生组织中hTR、hTRTmRNA呈弱性表达，在乳腺导管重度不典型增生组织中hTR、hTRTmRNA表达增强，在乳腺癌组织中hTR、hTRTmRNA呈较强阳性表达。(10) CK34PE12：乳腺重度不典型增生与原位癌及浸润癌相比差异有显著性。(11) P63：在单纯性增生中均阳性表达，随着不典型增生程度的增加，阳性表达率逐渐下降，重度不典型增生与原位癌、浸润癌表达差异有显著性。(12) STOO蛋白：随着不典型增生程度的增加，阳性表达率逐渐下降，但重度不典型增生与原位癌及浸润癌差别不显著。(13) PARP-1：随着非典型程度的加重，PARPT的阳性表
17、达率升高，且表达强度也逐级增高。可以根据PARP-I的检测结果判断病变向乳腺癌发展的风险性。PARP-I抑制剂可能会对乳腺增生性疾病的治疗起到一定的作用。(14) ki-67抗原：Ki抗原是一种反映细胞增殖活性的蛋白标记，研究表明在不典型增生组和乳腺癌组相比，无显著差异，两者皆高于单纯性增生组，表明ki-67是癌前病变活跃的早期生物标记。(15)基底膜成分：基底膜成分IV型胶原、层黏蛋白、纤维连接蛋白等能反映乳腺不典型增生到癌变过程中血管生成的信息，并对血管内皮细胞增殖生长有促进作用(五)治疗与预防乳腺不典型增生的治疗策略包括活检手术后密切随访,化学预防和全乳切除手术或加乳房重建术。1.心理治
18、疗乳腺增生患者大多有脾气暴躁，精神紧张，工作压力大等表现，长期的持续可以引起不典型增生的发生。积极给予心理治疗，使病人消除紧张情绪，心情开朗，自我调节情绪转移对乳房的注意力，合理安排生活和工作。2 .手术治疗当CNB发现不典型增生时，因为有可能低估，需手术切除病灶，手术目的是阻止病变进一步发展及病理确诊。手术方式依据病变范围行肿物切除术、区段切除和象限切除术,伴其他高风险者可行全乳切除术或加乳房重建术。3 .化学预防他莫昔芬是美国FDA批准用于乳腺癌高危人群的化学预防制剂。其为雌激素受体拮抗剂，与体内雌激素竞争受体,从而阻滞雌激素刺激乳腺管及周围纤维组织过度增生，避免腺体叶间腺管末梢导管进一步增生变硬。每天两次服用他莫昔芬IOnIg,持续5年，可以减少50%乳腺癌的发生。对于绝经后妇女依西美坦可预防65%的乳腺癌，其他一些化学预防药物正在研究中。对于大多数妇女来说，严密监测争取早期发现乳腺癌是一个好的策略，即每月一次乳房自我检查，每46月一次临床体检以及40岁起每12年一次的MGo保持健康的生活习惯，不推荐绝经后乳腺不典型增生妇女使用雌激素替代治疗。
