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1、糖尿病肾病用药策略进展一、概述糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病主要的微血管并发症之一，在糖尿病患者中的发病率为20%40%,病变主要累及肾小血管和肾小球，引起蛋白尿排泄和滤过异常。糖尿病肾病是导致终末期肾病(endstagerenaldisease,ESRD)发生的最重要原因之一。DN的病因复杂，是受遗传因素和环境因素长期共同作用的结果，患者出现肾小球血流量、肾小球滤过率及肾小球压力增加，导致肾组织缺血、缺氧。其中醛糖还原酶(aldosereductase,AR)和蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKO的激活、蛋白非酶糖基化、多元醇途径活化及反应性氧
2、化应激等为葡萄糖代谢障碍的直接结果，细胞因子特别是转化生长因子的过多表达、细胞周期及凋亡障碍都是发病的关键。肾素一血管紧张素一醛固酮系统(reni11-angiotensi11-aldosteronesystem,RAAS)异常亦为重要参与因素。这些因素的长期存在导致肾小球系膜基质及基底膜合成增加、降解减少，最终导致肾小球硬化。糖尿病肾脏病理变化因糖尿病类型不同而异。幼年或1型糖尿病早期肾脏可增大，可比正常大30%左右，肾小球和肾小管均有不同程度的代偿性增大，良好控制血糖后肾脏可恢复至正常，而2型糖尿病的上述改变更为明显。随着病程增长，肾小球毛细血管逐渐出现基底膜增厚，系膜细胞轻度增生，系膜基
3、质增多，电镜检查出现系膜细胞中细胞器增多，免疫荧光检查可出现蜘、IgM及C3纤维蛋白原呈线样或颗粒样沿基膜沉着，病变继续发展，肾脏可出现典型的肾小球硬化病变，肾脏可增大、缩小或正常。典型的病理改变包括如下几点：(1)结节样病变。结节常先出现于小叶中央，可为单个或散见于各叶，常呈球形质地均一或呈薄层样，结节中央区很少有细胞存在，细胞常分布于结节外周。(2)弥漫性病变。肾小球系膜基质广泛增多，为嗜酸性，PAS染色阳性物质，或局限于小叶的中央部分和结节相似，或广泛地播散于毛细血管间；小球毛细血管基膜有不同程度的增厚，轻者仅少数毛细血管累及，病理形态如系膜增生性肾炎，若累及毛细血管较多，基膜增厚较显著
4、，则和基膜增生性肾炎相似。结节性病变和弥漫性病变常同时存在于同一病例。(3)渗出性病变。患者毛细血管中有均匀、圆形的嗜酸性物质沉着，常呈半月形，位于周围毛细血管，性质似纤维素，有时含脂类物质，病变无特征性。(4)肾囊小滴。为小的圆形嗜酸性物质沉着于壁层上皮细胞基膜和细胞之间，其染色性能和纤维蛋白相似，可呈嗜酸性或泡沫状。小滴可纤维化，丧失其染色特性及其特殊形态。肾近曲小管常有空泡变性，多见于肾病综合征。1989年Mogensen提出根据尿蛋白和肾小球滤过率(glomerularfiItrationrate,GFR)这两个指标，可将DN的自然病程分为5个阶段。其中第1、2期为临床前期，千般认为微
5、量蛋白尿的出现是诊断DN的标志。微量白蛋白尿的出现是临床上对DN的最早可检测阶段。(1) I期(早期肾功能增高)。I期多见于新诊断的I型糖尿病患者，以肾脏体积增大和肾小球滤过增加为特点，但肾脏无明显病理变化，也无临床表现。肾小球滤过率增加30%40%,肾脏增大，肾血流量增加，无临床蛋白尿，后者仅在酮症酸中毒或糖尿病控制不良时出现。2型糖尿病患者，早期肾脏无增大，肾小球滤过率也无明显增加。若血糖得到良好控制，上述情况可在短期内恢复正常。(2) II期(无症状期)。11期患者可多年无糖尿病肾病临床表现，但肾脏已有早期组织性改变，包括非特异性肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜区轻度扩张，尿蛋白排泄率(U
6、rinaryalbuminexcretionrates,UAER)静息时正常(V20pgmin),运动后增加。踏车运动使心率达同年龄最大心率的75%,持续20分钟，1小时的尿蛋白质排泄率超过20pgmin,此为运动诱导微量白蛋白尿阳性，可作为II期糖尿病肾病的诊断指标。(3) In期(隐匿性糖尿病肾病)。III期糖尿病患者尿微量白蛋白排泄持续增多,UAER达到20200pgmin(或30300mg24h)之间。在明显DN出现之前，GFR常在正常范围，此时适当的干预治疗仍能逆转白蛋白尿和DN的进展。(4) IV期(临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期)。IV期糖尿病的特点是大量白蛋白尿，UAER2
7、00ugmin或持续尿蛋白每日0.5g,为非选择性蛋白尿。血压增高。患者的抗肾小球基底膜明显增厚，系膜基质增宽，荒废的肾小球增加(平均占36%),残余肾小球代偿性肥大。弥漫型损害患者的尿蛋白与肾小球病理损害程度一致，严重者每日尿蛋白量2.0g,往往同时伴有轻度镜下血尿和少量管型，而结节型患者尿蛋白量与其病理损害程度之间没有关系。临床糖尿病肾病期尿蛋白的特点，不像其他肾脏疾病的尿蛋白，不因GFR下降而减少。随着大量尿蛋白丢失可出现低蛋白血症和水肿，但典型的糖尿病肾病“三联征”一一大量尿蛋白(3.0g24h)、水肿和高血压，只见于约30%的糖尿病肾病患者。糖尿病肾病性水肿多比较严重，对利尿药反应差
8、，其原因除血浆蛋白低外，至少部分是由于糖尿病肾病的钠潴留比其他原因的肾病综合征严重。这是因为胰岛素改变了组织中钠离子(Na),钾离子(K)的运转，无论是工期患者注射的胰岛素或11期患者本身的高胰岛素血症，长期高胰岛素水平即能改变Na代谢，使糖尿病患者潴Na,尤其是在高钠饮食情况下。这一期患者GFR下降，平均每月约下降lmlmin,但大多数患者血肌酎水平尚不高。(5) V期（终末期肾病）。糖尿病患者一旦出现持续性尿蛋白发展为临床糖尿病肾病，由于肾小球基底膜广泛增厚,肾小球毛细血管腔进行性狭窄和更多的肾小球荒废，肾脏滤过功能进行性下降，导致肾衰竭，最后患者的GFR多V10mlmin,血肌酎和尿素氮
9、增高，伴有严重的高血压、低蛋白血症和水肿。患者普遍有氮质血症引起的胃肠反应，如食欲减退、恶心呕吐，并可继发贫血和严重的高血钾、代谢性酸中毒和低钙搐搦，还可继发尿毒症性神经病变和心肌病变。这些严重的合并症常是糖尿病肾病尿毒症患者致死的原因。二、诊断要点1 .筛查每年都应做肾脏病变的筛检。最基本的检查是尿常规，检测有无尿蛋白。这种方式有助于发现明显的蛋白尿（排除其他非糖尿病性肾病），但是会遗漏微量白蛋白尿。检测尿液微量白蛋白最简单的方法是测定尿中白蛋白与肌酎的比值，只需单次尿标本即可检测。如结果异常，则应在3个月内重复检测以明确诊断。应每年检测血清肌酎浓度，并计算GFRo确诊糖尿病肾病前必须除外其
10、他肾脏疾病，必要时需做肾穿刺病理检查。2 .确诊(1)尿糖定性是筛选糖尿病的一种简易方法，但在糖尿病肾病可出现假阴性或假阳性，故测定血糖是诊断的主要依据。(2) UAER20200ugmin,是诊断早期糖尿病肾病的重要指标；当UAER持续大于200Ug/min或常规检查尿蛋白阳性(尿蛋白定量大于0.5g24h),即诊断为糖尿病肾病。尿沉渣一般改变不明显，较多白细胞时提示尿路感染；有大量红细胞，提示可能有其他原因所致的血尿。(3)糖尿病肾病晚期，内生肌酎清除率下降和血尿素氮、肌酎增高。(4)核素肾动态GFR增加和B超测量肾体积增大，符合早期糖尿病肾病。在尿毒症时GFR明显下降，但肾脏体积往往无明
11、显缩小。(5)眼底检查，必要时作荧光眼底造影，可见微动脉瘤等糖尿病眼底病变。三、治疗原则与用药策略(一)预防措施1 .生活方式的改变包括合理控制体重、糖尿病饮食、戒烟及进行适当的体育锻炼等。吸烟不仅是心血管疾病发展的危险因素之一，而且是早期DN的危险因素。2001年的糖尿病慢性并发症调查显示，吸烟较空腹血糖、舒张压、三酰甘油水平等对早期DN损害更大，禁烟可以减少DN进展的危险性达30%。此外，运动不仅可以减少体内脂肪的含量，还可以增加胰岛素的敏感性。2 .低蛋白饮食(Iowproteindiet,LPD)高蛋白饮食增加体内含氮产物，增加肾小球滤过率，加重肾脏损害。临床糖尿病肾病期时应实施低蛋白
12、饮食治疗，肾功能正常患者及早期DN患者的饮食中蛋白摄入为每天08L0gkg体重;在GFR下降后，饮食蛋白人量为每天0.60.8gkg体重。蛋白质来源应以优质动物蛋白为主。低蛋白饮食能减少尿蛋白排泄，并能减轻人球小动脉扩张，从而减低肾小球内的“三高”，延缓肾损害进展。进行低蛋白饮食治疗时，一定要保证每日热量达125-146kJkg(3035kcalkg),并需监测患者营养指标，以免出现营养不良。如每日蛋白摄入量W0.6gkg体重，应适当补充必需氨基酸或复方酮酸制剂。(二)药物治疗1 .严格控制血糖(1)治疗目标：控制高糖代谢是DN早期干预的基础。同时，理想的血糖控制，不仅能有效地预防DN的发生、
13、发展，还可明显减少糖尿病微血管并发症的发生。因此，完整地实施糖尿病的现代科学疗法(糖尿病教育饮食运动药物血糖监测)是自始至终的措施，实现糖代谢达到生理水平是实施的目标。糖尿病早期表现为肾小球滤过率增高及肾脏增大，当血糖得到及时有效的控制时，这种改变可以恢复，此外控制高血糖可减少糖基化终末产物生成，减轻糖基化终末产物对肾脏损害。目前，血糖控制的标准推荐为：空腹血糖V6.Ommol/L,餐后2小时血糖V8Ommol/L,糖化血红蛋白V6.2%o(2)临床应用与选药策略1)对于口服降糖药的选择，在早期DN阶段尚无明确的禁忌。一般首选格列喳酮，因其仅有5%经肾脏排出，不增加肾脏负担；其次可选择格列波腺
14、，其代谢产物65%由肠道排出，其余由肾脏排出，且无活性。需要注意的是，应尽量避免使用双胭类降糖药。但值得提出的是，近来对嚷嗖烷二酮类的研究显示，其除了有降糖作用外，还可降低早期DN患者尿白蛋白排泄率，减慢DN进程，其机制可能是：嚷嘎烷二酮类减少糖尿病患者肾系膜区基质扩张，嚷嗖烷二酮类激活系膜细胞的过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPARY)或过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARQ)发挥局部的基因调控作用，同时嘎嗖烷二酮类还能降低动物的三酰甘油和游离脂肪酸，从而达到保护肾脏的作用。2)对单纯饮食或口服药控制不好或已有肾功能不全和氮质血症的患者应尽早使用胰岛素。但应注意：当肾功能不全时，肾脏对胰岛素
15、灭活能力降低，须减少胰岛素用量或者选用短效胰岛素，防止胰岛素在体内潴积发生低血糖。晚期DN的肾糖阈明显提高，故在调整胰岛素和降糖药剂量时，不能以尿糖结果为依据进行加减药量。目前认为，控制血糖的最好方法是胰岛素多次注射及胰岛素持续皮下注入法，对治疗早期DN而言，以后者疗效更佳。3)对新诊的DM患者早期用胰岛素强化控制血糖可明显减轻高糖毒性和脂毒性，抑制炎症反应，保护胰岛P细胞功能，进而缓解病情，降低慢性并发症的发病危险。但是，人们也注意到在一些血糖控制良好的患者中同样能发生DN,并且进展至终末期肾病(ESRD)。该现象也提示，在严格控制血糖的同时，还应设法在导致细胞损伤的分子途径上采取一些措施加
16、以阻断和干预，如胰岛细胞移植和干细胞移植等在DN中的治疗与应用。2 .控制血压(1)治疗目标:早期DN常合并高血压(hypertensive,HT),HT是早期DN的危险因素之一，可加速肾脏的病变。大量研究显示，控制糖尿病患者的高血压状态，可明显减少DN的发生与发展，减少终末期肾病的发生。目前推荐的血压控制目标：18岁的非妊娠成年患者血压应控制在13080mmHg(17.2/10.6kPa)以下。(2)临床应用与选药策略：糖尿病患者从出现微量蛋白尿起，无论有无高血压均应尽早应用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI）。降压药首
17、选ACEI或血管紧张素受体阻断剂（angiotensintypelreceptorblockers,ATIRB）,血压控制不佳者可加用其他降压药物。具体进行降压治疗时，可参考下列原则选药：伴高血压或水肿但肾功能正常者，首选ACEI或血管紧张素受体拮抗剂（ATRA）配合小剂量利尿剂（喂嗪类）治疗，轻度排钠利尿可提高ACEI或ATIRA的降压疗效，但必须注意勿导致脱水。肾功能不全者应选用祥利尿剂或呻哒帕胺片；高度水肿者，除严格限制钠的摄入，应适当扩容利尿。若此基础治疗不能使血压达标，则应依次配伍下列降压药物：加钙通道阻滞剂（calciumchanneIblocker,CCB）,包括二氢此唳类和非二
18、氢此唳类CCB；如仍效果差，心率快者加臼受体阻断剂，心率慢者改非二氢叱哽类CCB为二氢叱哽类CCB；如降压还不满意，最后加B受体阻断剂。除上述配伍用药外，还应注意：除非血压极高必须迅速降压而临时应用短效药外，一般都选用长效降压药;配合药物治疗（尤其用ACEl或ATlRB时），必须严格限制食盐；长期应用降压药时，要注意药物对糖、脂及喋吟代谢的影响。3 .纠正脂代谢紊乱（1）治疗目标：糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者常伴有脂代谢异常。高血脂除了能引起动脉硬化外，还可直接损伤肾。低密度脂蛋白尤其是氧化的低密度脂蛋白具有化学趋化作用，被巨噬细胞摄取后可刺激其产生生长因子及细胞因子，可促进肾细胞间质纤维
19、化改变。同时，氧化低密度脂蛋白还能增加氧自由基的产生，促进肾小球内过氧化物阴离子的生成，加快DN的进展。降低胆固醇可减少尿蛋白排泄率，延缓肾小球硬化的发生和发展。成人DN患者血脂控制的目标为：总胆固醇(totalcholesterol,TC)4.5retoolL,低密度脂蛋白胆固醇(Iowdensitylipoproteincholesterol,LDLC)2.5mmolL,高密度脂蛋白胆固醇(Highdensitylipoproteincholesterol,HDLC)1.15mmolL,三酰甘油(triglyceride,TG)3mgdl的肾病患者应用RAS抑制剂。5 .应用抗血小板聚集和
20、黏附的药物如潘生丁、抵克力得、阿司匹林或肝素等。辨证施治正确使用中药，尤其对控制血糖、改善微血管病变有良好的作用。6 .透析治疗和移植对糖尿病肾病肾衰竭者需透析或移植治疗，并且糖尿病肾病开始透析要早。一般GFR降至1520mlmin或血清肌酉干水平超过442p.mol/L时应积极准备透析治疗，透析方式包括腹膜透析和血液透析。有条件的糖尿病患者可行肾移植或胰一肾联合移植。四、糖尿病肾病的护理要点(1)督促、检查、协助患者及家属完成糖尿病的自我监测，按要求完成尿糖、血糖测定，以便作为调整用药的依据。(2)督促患者按医嘱服药，并注意观察治疗效果，要严格控制血糖和尿糖，一般来说，空腹血糖应控制在5.6
21、7.8mmolL,合并高血压者应把血压控制在16.717.5/10.511.5kPao(3)指导饮食。低蛋白饮食可减少肾小球滤过率，还可使尿蛋白排出量减少，故目前多主张低蛋白饮食。一期患者蛋白摄入量控制在每日每千克体重1g,二期患者以每日每千克体重0.60.8g为宜，并以动物蛋白为主。(4)利尿剂的应用。对有水肿的患者可按医嘱使用利尿剂，同时适当限制水和钠的摄入，以减轻肾脏负担。(5)防止泌尿道感染。泌尿道感染会使糖尿病加重，最后导致肾衰竭，所以，积极预防和治疗泌尿道感染非常重要。要搞好个人卫生，尤其是妇女要注意会阴部清洁卫生。(6)对有感染者应查明感染细菌或做药敏试验，选择适当抗生素治疗。(7)定期做尿微量白蛋白监测、尿常规、肾功能检查，以便及时掌握病情变化。(8)注意保护肾脏。避免使用对肾脏有损害的药物及对比剂。(9)尽量避免泌尿道各种器械检查及导尿，以免诱发感染。
