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1、骨质疏松症用药策略进展一、概述骨质疏松症（OSteOPorOsis,OP）是一种以骨量低下、骨微结构破坏、导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。2001年美国国立卫生研究院提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。该病可发生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后妇女和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症（I型）、老年性骨质疏松症（II型）和特发性骨质疏松症（包括青少年型）3种。绝经后骨质疏松症一般发生在妇女绝经后510年内；老年性骨质疏松症一般指老人70岁后发生的骨
2、质疏松；特发性骨质疏松主要发生在青少年，病因尚不明。继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢的疾病或药物所致的骨质疏松症。骨质疏松的严重后果为发生骨质疏松性骨折（脆性骨折），即在受到轻微创伤时或日常活动中即可发生的骨折。骨质疏松性骨折常见部位是脊柱、虢部、前臂远端。骨质疏松性骨折的危害性很大，导致病残率和死亡率的增加。如发生骸部骨折后的1年内，死于各种并发症者达20%,而存活者中约50%致残，生活不能自理，生命质量明显下降。而且，骨质疏松及其骨折的治疗和护理，需要投入巨大的人力和物力，费用昂贵，造成沉重的家庭、社会和经济负担。值得强调的是骨质疏松性骨折是可防、可治的。尽早预防可避免骨质疏松及其骨折。
3、即使发生过骨折，只要采用适当合理的治疗仍可有效降低再次骨折的风险。因此，普及骨质疏松知识，做到早期诊断、及时预测骨折风险并采取规范的防治措施是十分重要的。临床表现：疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是骨质疏松症最典型的临床表现。但许多骨质疏松患者早期常无明显的症状，往往在骨折发生后经X线或骨密度检查时才发现有骨质疏松。（1）骨痛：以腰背、虢部、肩部、大腿等部位多见。轻者乏力、四肢麻木及腰背酸痛和（或）不适，重者有严重骨痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走有困难。（2）骨变形：椎体压缩性骨折引起身高变矮、脊柱后凸（驼背）以及由此而引起胸廓畸形，严重时可影响肺功能。骨质疏松严重者可有
4、身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展受限。胸椎压缩性骨折会导致胸廓畸形，影响心肺功能。腰椎骨折可能会改变腹部解剖结构，引起便秘、腹痛、腹胀、食欲减低和过早饱胀感等。(3)骨折：脆性骨折是指低能量或非暴力骨折，如日常活动而发生的骨折为脆性骨折。常见部位为胸椎、腰椎、靛部、槐尺骨远端和肱骨近端。其他部位也可发生骨折。发生过一次脆性骨折后，再次发生骨折的风险明显增加。可发生于任何部位，但多发生在承受压力最大的部位如脊柱胸腰段、髓部、股骨颈和槎尺骨远端等。二、诊断要点1 .骨矿物质指标血清钙、磷及碱性磷酸酶多正常，尿钙、磷多正常或偏高。2 .骨形成指标血清碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素(boneglaprot
5、ein,BGP),有条件的可测骨源性碱性磷酸酶(bonealkalinephosphatase,BALP),特异性更好。3 .骨吸收指标空腹2小时尿钙/肌酎比值，尿羟脯氨酸/肌酎比值，血浆抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrateresistantacidphosphatase,TRAP)o有条件的可测尿叱哽琳(Urinarvpyridinoline,Pyr)和脱氧口比味琳(deoxypyridinoline,dPyr)o骨形成及骨吸收指标均增高示高转换型，均正常或降低示低转换型。分型有助于药物选择及动态观察。4 .放射学检查骨质疏松症是一种全身性疾病，松质骨和皮质骨均可累及。松质骨病变出现较早，椎
6、体几乎全为松质骨所构成。常用的X线检查部位包括脊柱、骨盆、股骨、腕部及颅骨。早期表现为骨小梁减少、变细和骨皮质变薄，晚期椎体骨小梁结构模糊不清，骨小梁呈稀疏格子状。为维持骨的支持作用，沿应力线排列，上下垂直骨小梁比较明显，呈栅栏状。单纯X线检查对诊断早期骨质疏松症意义不大，只有当骨量丢失至少达30%50%时，X线片上才呈现上述骨质疏松表现。5 .骨密度测量骨量和密度测定是最重要的检测方法。骨量和密度是影响骨强度的重要因素。常用的方法有双光子吸收骨密度测定(dualphotonabsorptionmetry,DPA),可测定外周软组织较厚的骨骼如腰椎和股骨。骨密度与同年龄、性别、种族的正常人相比
7、，可作为预测骨折的指标双能X线吸收骨密度测定(dualenergyX-rayabsorptionmetry,DEXA)用软X线能源代替放射活性光子源，进一步减少了放射量，其适应证与双光子骨密度仪相似。定量体层扫描(quantitatiVecomputedtomography,QCT)提高了测量的精密度，可测量较小的骨内小梁骨体积，并可选择性地测量某一部分的骨密度，如小梁骨或皮质骨。能定量CT可减少此误差，但又增加了射线暴露量，降低了机器的精确度。超声骨密度VIIII定是近年来出现的一种新的骨密度测定方法，其优点是无创、无射线辐射、方便，但只能做表面骨如骸骨和跟骨，也可做槐骨和胫骨。骨质疏松症的
8、诊断标准，一般为骨密度值低于同性健康人平均骨峰值的2个标准差。6 .骨活检和骨计量学检查因此检查属创伤性，一般不作常规检查用。骨计量学检查或定量组织形态测量（quantitatiVehistornorphometry）能观察骨代谢及骨量的细微改变。一般多自骼骨横向取材，常用部位距骼前上棘后方及下方各2cm处，可同时得到两层皮质骨及其中间的小梁骨，可以帮助鉴别其他骨代谢疾患如甲状旁腺功能亢进、骨软化、多发性骨髓瘤或转移瘤。骨质疏松症的诊断主要根据临床表现（特别是年龄、性别和非暴力性骨折史）和骨密度检查，同时排除骨形成刺激剂，包括活性维生素D、氟化物、合成类固醇等。三、治疗原则与用药策略（一）一般
9、治疗进食含钙、低盐和适量蛋白质的均衡饮食；注意适当户外活动和规则运动；避免嗜烟、酗酒和慎用影响骨代谢的药物等；积极采取防止跌倒的各种措施。（二）药物治疗1.雌激素雌激素缺乏是引起工型骨质疏松症的关键因素之一。适时适量地补充雌激素有利于抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收，达到增加骨量的目的。传统的治疗方案有以下几种：合成或结合雌激素如妊马雌酮每日O.6251.25mg,连用25日；甲孕酮每日510mg,第1525用药，停药7日后继续下一周期的治疗；或用尼尔雌醇12mg,每2周1次，每月口服2次。由于单纯的雌激素替代疗法会引起不规律阴道出血，增加子宫内膜癌和乳腺癌的发病率，故目前倾向于使用雌孕激素联合
10、治疗或雌孕雄三种激素按比例使用。合成的雌激素类制剂利维爱(Livial),含有7-甲异怏诺酮，有雄激素、孕激素和雌激素作用，剂量为2.5mg,每日1次，口服。对有乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、不明原因阴道出血、活动性肝炎、系统性红斑狼疮病史或家族史，以及凝血机制障碍患者禁用。所有接受雌激素治疗的患者，应在治疗前、治疗期间定期进行妇科和乳腺检查。2 .降钙素破骨细胞有降钙素受体，降钙素可直接抑制破骨细胞的活性，减少降钙素受体的数量，抑制骨吸收。降钙素最适用于骨转换率高、不愿接受和不宜采用雌激素的患者,由于它有类内啡肽的作用，因而也适用于发生骨折时的急性疼痛期。+用降钙素时
11、需补充足量的钙剂，常用鞋鱼降钙素(salmoncalcitonin)50U皮下或肌内注射，每周3次，疗程半年至一年，近来也有用喷鼻制剂。另一种为鳗鱼降钙素(elecatonin),商品名为益钙宁，每次IOmg,每周两次，肌内注射。3 .双瞬酸盐双瞬酸盐是焦磷酸盐的活性类似物，是骨矿化内源性生理抑制剂，抑制破骨细胞的活性，抑制骨吸收,它可以紧密地结合于羟磷灰石的晶格中，阻止骨丢失，但长期过量应用双瞬酸盐会抑制新合成的骨基质矿化，抑制骨再建。因此，目前采用间断给药方法如用两周羟基二磷酸钠（邦特林）每日200mg,而后单给钙剂1113周，获得了较好的治疗效果。还有阿仑瞬酸钠（固邦）IOmg,每日1次
12、，服用2年左右，效果较好。4,钙剂补钙（元素钙）每日800100Omg,可以由食物或钙剂补充，为必需的辅助治疗剂。有证据表明，增加钙摄入会增加峰值骨量。每日补钙100Omg可阻止绝经后妇女的骨丢失，但长期服用效果降低，所以目前人们不主张单独应用钙剂治疗骨质疏松症，而主张联合应用其他抗骨吸收和（或）刺激骨形成的药物，或配合有规律的运动，以达到预期的疗效。5 .维生素D活性维生素D可以帮助肠道钙吸收，动员骨钙，增加肾小管钙的重吸收，从而升高血钙，而维生素D的相对或绝对不足在骨质疏松症的发病过程中起重要作用。大部分患者存在不同程度的维生素D缺乏，严重的还可出现软骨病。成骨细胞上有活性维生素Dl,25
13、-（OH）2D3受体，1,25-（OH）2D3可使成骨细胞的活性增加，每白补充VitD400U可轻度增加血1,25-(OH)2D3的水平，降低PTH的分泌，防止股骨颈的骨丢失，无任何副作用。常用的活性维生素D为骨化三醇(罗钙全)0.25g,每日13次，最好配合钙剂或辅以鲜牛奶疗效更佳。应用维生素D需定期监测血和尿钙,谨防高血钙、尿钙症。6 .氟化物氟化物用于治疗骨质疏松症的疗效尚未明确。流行病学研究显示增加氟用量可增加骨密度，但骨脆性和骨折的危险性也增加。常用的药物为氟化钠0.5lmg(kgd)o一氟磷酸谷氨酰胺和钙剂的混合制剂如特乐定(每片含5mg氟和15Omg钙)，每日1片，进餐时口服。7
14、 .甲状旁腺激素甲状旁腺激素是一个含有84个氨基酸的多肽，其作用为通过刺激破骨细胞活性增加骨吸收，以维持适当的血钙浓度。PTH可刺激骨形成，增加皮质量，与雌激素合用可增加骨小梁骨量，而单独应用或合用维生素D又会加速骨丢失，这说明甲状旁腺激素的用法和剂量不同，对骨吸收和骨形成的作用不同。近来甲状旁腺激素被美国FDA视为调查药物，目前尚未被普遍推广使用。在甲状旁腺激素推广应用之前，有必要摸索一个适当的治疗剂量和确定其对患者骨折发生率的影响。8 .其他药物也有报道用嘎嗪类利尿剂治疗由糖皮质激素引起的骨质疏松症，但该药对绝经后骨质疏松症无效。异丙氧黄酮和某些强肾壮骨的中药也有一定疗效，如淫羊蕾、杜仲、
15、骨碎补等，可试用。治疗期间定期复查血尿生化指标（每3个月）、骨密度（每612个月），观察疗效并及时调整治疗方案。总之，骨质疏松症是一种常见病，确切的发病机制未明，应根据病情强调个体化治疗。目前主张不同药物间的联合治疗。代表药介绍如下：羟乙瞬酸钠/EtidronateSodium适应证用于骨质疏松症、绝经后和增龄性骨质疏松症、高钙血症和变形性骨炎。注意事项若出现皮肤瘙痒、皮疹等过敏症状时应停止用药。肾功能减退者慎用。服药2小时内，避免食用高钙食品（例如牛奶或奶制品）以及含矿物质的维生素或抗酸药。本品需间隙、周期服药，服药2周后需停药11周为1周期，然后又重新开始第二周期。长期大剂量（一日1020
16、mgkg）应用可引起骨矿化障碍，导致骨软化和骨折。可能影响骨生长，曾有长期服用引起佝偻病样症状的报告，儿童应慎用。老年患者用药适当减量。体内钙和维生素D不足者用药后可引起低钙血症。有症状性食管反流症、裂孔疝者服药后易出现食管黏膜刺激症。禁忌证中重度肾衰竭、骨软化症患者，妊娠及哺乳期妇女禁用。不良反应常见口腔炎、咽喉灼烧感、头痛、腹部不适、皮肤瘙痒、有症状的食管反流症、恶心、腹泻；静脉注射过程中或注药后可引起短暂味觉改变或丧失；皮疹、瘙痒等过敏反应。用法和用量口服：用于骨质疏松，一次02g,每日2次，两餐间服用。静脉滴注：用于高钙血症，每日7.5mgkg,连续3日，若需重复则应间隔7日；血钙下降
17、后可改为口服每20mgkg,服30天，最长不超过90天。制剂与规格羟乙瞬酸钠片：200mg;200mg0羟乙瞬酸钠胶囊：200mgo羟乙瞬酸盐注射液：6ml(300mg)o阿仑瞬酸钠/AlendronateSodiuni适应证适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髓部和脊柱骨折。适用于治疗男性骨质疏松症以预防虢部和脊椎骨折。注意事项轻、中度肾功能减退者慎用；有消化不良、吞咽困难、上消化道疾病的患者慎用；孕妇及哺乳期妇女、儿童均不宜使用；咖啡、橘子汁可使本品的生物利用度降低约60%,在服药2小时内，不宜服用钙剂、牛奶、咖啡、橘子汁等；服用30分钟内及当日首次进食前，避免躺卧，以防引起食管不良反应（食管炎、食管溃疡、糜烂、食管狭窄）。禁忌证导致食管排空延迟的食管异常，如食管弛缓不能、食管狭窄者，不能站立或坐直至少30分钟者，对本品任何成分过敏者，低钙血症者禁用。不良反应腹痛、腹泻、恶心、便秘、消化不良、食管炎、食管溃疡；无症状性血钙降低、短暂血白细胞升高、尿红细胞和白细胞升高。用法和用量口服：用于骨质疏松症，一次IOrng,一日1次，一日早餐前至少30分钟空腹用200InI温开水送服；或一次70mg,一周1次。连续6个月为一疗程。制剂与规格阿仑瞬酸钠片：IOng;70mg。
