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1、脂蛋白a与心血管疾病的研究进展刘丽君廖付军李俊清李洁琪*作者单位：550000贵阳市，贵州医科大学贵州医科大学附属医院心血管内科*通信作者：李洁琪E-【摘要】尽管心血管疾病的防治取得了较为显著的成果，但它仍然是发病率和病死率的重要原因。除了大家熟知的心血管疾病的危险因素外，脂蛋白aLipOProteina、Lp(a)近年来引起了临床医务工作者的较高关注。Lp(a)浓度升高是心血管疾病发生的一个独立的和可能的致病危险因素，正在成为一个重要的临床靶点。降低血浆Lp(a)水平的治疗措施也逐渐开展而来，是否能带来临床益处也逐渐得到解答。然而，关于Lp(a)如何促进心血管疾病的发生发展以及如何更好的预防
2、，是我们需要密切关注的。现就Lp(a)的结构与作用机理、与心血管疾病以及治疗的研究进展作一综述。【关键词】脂蛋白a；心血管疾病；低密度脂蛋白胆固醇；治疗1脂蛋白a结构与作用机理1.1Lp(a)的结构1.p(a)是一种低密度脂蛋白样颗粒，其载脂蛋白BIoo通过二硫键共价结合到细胞表面载脂蛋白a上Apolipoproteina.Apo(a)，与心血管疾病风险独立相关的证据扩展到流行病学、孟德尔随机研究和全基因组关联研究中。Lp(a)几乎完全由其基因决定，Lp(a)基因编码Apo(a)。Apo(a)是一种高度多态性的糖蛋白，其颗粒大于载脂蛋白B,几乎完全由肝脏合成和分泌。Apo(a)的组成包含几个类
3、似纤溶酶原的kringleiv(KIV)结构域、一个类似纤溶酶原的kringleV结构和一个非活性蛋白酶区，Apo(a)和纤溶酶原的kringle类型和拷贝数不同，由于扩展和分化，含有10种不同类型的KIV,所有这些都具有特定的氨基kringle组成叫在Apo(a)的KlV亚型中，KIV2表现出基于脂蛋白a等位基因的重复频率的高度可变性，其拷贝数为240,决定着Apo(a)分子的质量和大小。KlV2重复数和两个单核甘酸多态性(rs和rs)共同解释了约45%的脂蛋白(a)水平的变异。KIV2重发次数越少，Apo(a)越小，Lp(a)水平也随之升高囚统KIV亚基的类型和拷贝数的不同，导致apo(a
4、)蛋白质大小具有异质性，进而组装成的Lp(a)大小不一，最终导致临床上检测到的Lp(a)水平相差较大，个体间的差异可达1000倍。最近研究发现，在普通人群中，高水平的Lp(a)对应的低Lp(a)基因KIV2的重复数与高死亡率相关。1.p(a)的合成与代谢1.p(a)由位于染色体6q26-q27上的脂蛋白基因编码，是所有人群中Lp(a)浓度的主要基因位点，其基因位点被发现是罹患冠心病风险的重要位点之一。研究证明，肝脏是Lp(a)合成的主要部位，由Apo(a)与载脂蛋白BIoo通过共价结合在肝细胞膜装配而成，合成后分泌至血液中t8相关研究发现，Lp(a)在不同人群中半衰期和合成速度不一致的。Lp(
5、a)的分解代谢主要也在肝脏进行，但其途径尚不完全清楚。目前研究发现0、可能有以下几种受体介导Lp(a)代谢及清除:低密度脂蛋白胆固醇受体相关蛋白、极低密度脂蛋白胆固醇受体、B族I型巨噬细胞清道夫受体等。其中B族I型巨噬细胞清道夫受体清除脂蛋白a的能力非常重要，因为巨噬细胞摄取的脂蛋白a越多，其转化成泡沫细胞的数量越多，最终导致动脉粥样硬化的形成。除上述受体外，去唾液酸糖蛋白受体、Megalin受体等也参与Lp(a)的代谢。此外，肾脏在Lp(a)代谢中也起到一定的重要作用。肾脏疾病患者比健康人群Lp(a)水平高，提示肾脏在Lp(a)清除过程中可能起重要作用L1.p(a)的作用机理1.p(a)主要
6、的生理功能机制尚不清楚，但Lp(a)的生理功能恰好能反应其致病性，并以多种方式影响心血管健康。首先，Lp(a)凝合物中含有一种胆固醇-腺昔酸-低密度脂蛋白样颗粒，可以阻塞动脉，导致动脉狭窄。另外，载脂蛋白(a)中促炎分子的主要载体，被称为氧化璘脂，氧化磷脂是促动脉粥样硬化和促炎症的生物标志物，氧化磷脂与Apo(a)的KlVlO通过赖氨酸结合位点共价结合，可加重动脉粥样硬化活性。一项研究发现血浆中氧化磷脂一载脂蛋白(a)和氧化磷脂-载脂蛋白B水平增加，与主动脉狭窄风险相关。1.p(a)使血管平滑肌细胞大量增生，泡沫细胞形成增加，坏死中心形成，出现促动脉粥样硬化作用。apo(a)和纤溶酶原结构相似
7、性使得apo(a)可能竞争性地抑制纤溶酶原的激活，换言之，它具有抗纤维蛋白溶解活性，这也可以解释Lp(a)作为增加动脉粥样硬化血栓风险的潜在作用U,由于Lp(a)还作为进入动脉壁的胆固醇载体，因此它可能构成动脉粥样硬化及血栓形成的联系1闻。据有关报道，Lp(a)还可增强氧化应激以及与内皮功能障碍相关网。此外，Lp(a)脂蛋白的促动脉粥样硬化性部分可由促炎性氧化磷脂的含量介导，而氧化磷脂与单核细胞活化、内皮细胞的粘附、促炎性细胞因子的释放有关【。最后，由于Lp(a)富含血小板活化因子，颗粒可促进血小板聚集I。总之，由于Lp(a)颗粒除了含有低密度脂蛋白胆固醇的致动脉粥样硬化成分外，还含有apo(
8、a),因此可能比低密度脂蛋白胆固醇颗粒更易致动脉粥样硬化血栓,8,不过尽管Lp(a)已经研究了数年，但其结构和作用机理仍是个谜。2脂蛋白a与心血管疾病1.p(a)的致病性可大致分为三大类：促动脉粥样硬化、促炎症、促血栓形成。Lp(a)的浓度范围从O水平到1000mgdl.尽管普遍认为Lp(a)升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的一个危险因素，但关于危险水平临界值的建议各不相同。欧洲动脉粥样硬化协会建议，出于预防目的，Lp(a)水平应低于50mgdlM.而加拿大心血管学会建议3Omgdl为合适的临界点123。来自传统流行病学、全基因组关联和孟德尔随机研究的有力证据表明，血浆Lp(a)水平升高会增加急
9、性心肌梗死、缺血性中风、主动脉瓣疾病和外周动脉疾病的风险231.在一项研究中发现，在大约4000个病例组和数量相当的对照组中，病例组平均Lp(a)浓度降低了39%,冠心病风险也随之降低了21%,表明降低Lp(a)浓度对降低冠心病风险的获益12支LangSted等人在欧洲心脏杂志上提供了大量证据，证明高脂蛋白a水平与全因性心脏病的更大风险相关死亡。他们认为Lp(a)水平增加5mddl与心血管疾病高死亡率基因相关25L在哥本哈根一般人群队列的研究中，高脂蛋白a浓度与心血管全因死亡率和主要不良心血管事件相关l26-27L遗传流行病学研究也为高脂蛋白a血症与颈动脉和外周动脉粥样硬化疾病的因果关系提供了
10、证据，KamStrUP等人发现，Lp(a)升高与冠状动脉、颈动脉和股动脉动脉粥样硬化性狭窄疾病的风险增加12%-16%相关微L在一项荟萃分析中，Lp(a)某些基因变异，Lp(a)浓度升高，与主动脉狭窄风险增加有关12九此外，在最近的一项大型病例对照研究中，140000多名冰岛人的Lp(a)浓度与主动脉狭窄有密切关系13叫在220例主动脉狭窄的中年患者，在Lp(a)与氧化磷脂的结合，疾病进展速度加快，主动脉瓣置换术的风险增加H;在145名老年患者中，高脂蛋白a和氧化磷脂与瓣膜钙化和疾病进展相关WL叶璇操，张惠文等人在一项前瞻性队列研究中，对3864名心肌梗死后患者进行评估，在平均4.1年的随访中
11、发现，共331例患者Lp(a)水平明显升高3叫AdamNBerman等人在一项回顾性队列研中总人数纳入2097名患者,发现441名年轻患者发生急性心梗时Lp(a)水平升高刈。PankajArora等人共招募了30239名年龄245岁的美国黑人和白人,对572例急性缺血性脑卒中患者和967人队列随机样本的Lp(a),证实Lp(a)是缺血性中风的危险因素因)。SanCheZ等人在1500多名患者中发现，LP水平30mgdl的患者发生心肌梗死、中风风险高出5倍，Lp(a)50mgdl的患者梗死、中风风险高出10倍以上136L综上所述，Lp(a)水平升高，其发生心血管事件风险明显高于Lp(a)低水平者
12、，因此降低Lp(a)水平，对预防心血管事件发生具有积极作用。3脂蛋白a的治疗1.p(a)水平升高是心血管疾病的独立危险因素，因此降低Lp(a)水平可能会带来一定的临床获益。在最近的一项研究中，假设Lp(a)浓度降低大于IOomgdl,以获得相当于约39mgdl(或Immol/L)低密度脂蛋白胆固醇降低的益处，从而使心血管疾病事件减少了22%3L尽管Lp(a)水平主要由其基因决定，但生活方式的干预也可能起一定的降Lp(a)作用，低脂、高碳水化合物饮食比高脂肪、低碳水化合物饮食更显著增加Lp(a),1但最近的一项研究表明，在健康或糖尿病的肥胖者中，热量限制后的体重下降后导致低密度脂蛋白胆固醇降低，
13、同时Lp(a)水平升高，原因可能是低密度脂蛋白胆固醇的降低需要一种新的循环缓冲氧化磷脂的产生，从而刺激肝脏可能产生更多的Lp(a)U%目前还没有特异性降低Lp(a)浓度的药物。他汀类、贝特类、烟酸、前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂、反义寡核甘酸对降低Lp(a)有一定的作用。2018年胆固醇临床实践指南将升高的脂蛋白(a)视为启动或强化他汀类药物治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病风险增强剂。他汀类治疗可显著降低低密度脂蛋白胆固醇，但降低Lp(a)是矛盾的，相关究表明，他汀类药物尤其是瑞舒伐他汀，将Lp(a)升高至10%-20%39k他汀类升高Lp(a)的作用机制尚不完全清楚，可能与脂蛋白(a)基因mR
14、NA表达增加1.5倍,导致载脂蛋白(a)表达增加，从而导致血清Lp(a)增加4。】。虽然他汀类药物有轻微的增加脂蛋白(a)增加作用，但烟酸、米波美森和前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂，都被批准用于Lp(a)的治疗，已经显示出降低20%-30%的脂蛋白a浓度的适度作用。然而，在Lp(a)升高患者和心血管疾病患者中，20%-30%的降低效应可能不会转化为实质性的临床获益，在脂蛋白(a)浓度非常高的个体中，前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂效应可能更不明显。SahebkarA等人在一项荟萃分析表明，贝特类药物可适度降低Lp(a)水平,联合他汀类药物使用，可更加增强其降Lp(a)效果KL荟萃分析己证实烟酸可
15、以降低高脂蛋白a达30%,但对脂蛋白也有多种其他作用，未显示出临床益处WL研究证明米波美森是一种以载脂蛋白B为靶点的反义寡核甘酸，能降低20-50%的Lp(a).一项382名患者的荟萃分析发现，使用米波美森6个月，可使Lp(a)降低26%W3;最近一项关于10几名健康志愿者使用米波美森7周后对Lp(a)水平影响的研究发现，Lp(a)降低了21%阳L但米波美森由于肝毒性，仅被批准用于治疗纯合家族性高胆固醇血症卬。前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂能最大耐受他汀类药物治疗的基础上显著降低低密度脂蛋白胆固醇，并预防心血管事件发生，也是目前最关注的降Lp(a)浓度的药物。在FOURlER研究中，前蛋白转化
16、酶枯草溶菌素9抑制剂与安慰剂相比，在2.2年的中位随访中复合心血管疾病终点(包括心肌梗死、中风、不稳定性心绞痛住院、动脉血运重建或心血管疾病死亡)降低了15%46脂蛋白单采是从血液中物理去除脂蛋白的技术，脂质过滤治疗可以使Lp(a)从治疗前的水平下降，从而大大减少冠状动脉事件，是消除脂蛋白的有效方法，但因为费用昂贵和耗时，并且很难在随机临床试验环境中进行测试，因此没有在其他地方广泛实施，仅在一些国家被批准使用。阿司匹林主要用于抗血小板聚集药物的目的，在一些小型研究中发现可以降低20%幅度的Lp(a)浓度的作用，但目前不推荐用于高脂蛋白(a)浓度的治疗。正在进行的两期临床试验中反义合成寡核甘酸可
17、以降低Lp(a),针对了主要心血管事件的获益，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、紧急冠脉血运重建、非致命性中风。表明以高脂蛋白a浓度为目标的有希望的药物治疗方案即将出现。AKCEA-APo(a)-LRX是最新的以载脂蛋白(a)为靶点的反义寡核苜酸,可以降低50-80%的Lp(a)浓度，作用机理主要为以肝脏Lp(a)信使RNA为靶点的ASos,可显著减少载脂蛋白(a)的产生，己成功完成2期试验，并计划进行3期心血管结局试验。Tsimikas等在新英格兰医学杂志上发表了研究，该研究共招募了286名诊断心血管疾病的高脂蛋白a水平患者，将患者随机分组，分别接受反义寡核甘酸AKCEA-APo(a)-LR
18、X治疗，为期6-12个月，各组Lp(a)浓度水平明显下降，其浓度的剂量依赖性平均百分比降低高达70%80%,与安慰剂组比较，差异均有统计学意义，最常见的不良反应为注射部位反应，使用安全性高且无肝毒性KL其他治疗方法有胆固醇酯转移蛋白抑制剂、雌激素及甲状腺激素等激素替代治疗等，但是关于上述其他治疗方法需要更多的研究去证实他们的效果和安全性。4展望1.p(a)浓度的升高是心血管疾病的残余风险，但没有更好的药物干预及治疗，现已有几种降Lp(a)药物治疗方法或某些药物正在研究中，利用各种给药途径和作用多种靶向机制，但现有的治疗方法对Lp(a)没有特异性，促使了对新治疗方法的探索和研究。近年来，随着以核
19、酸和抗体为基础的治疗方法的发掘，高脂蛋白a血症患者的治疗前景更加宽广，特别是考虑到其中一些药物具有降低Lp(a)的巨大潜力。但由于临床缺乏能够将Lp(a)水平降低达到心血管疾病获益所需程度的治疗方法，未来需要更多的临床研究去探索。随着Lp(a)相关文献的不断增多，药物开发人员将有机会用更新的方法对抗心血管疾病的发生和发展。Lp(a)正在成为公认的心血管疾病风险增加的标志物，但关于Lp(a)的临床应用最重要的问题是靶向Lp(a)的降低是否能改善心血管疾病的进展和预后。随着新疗法的出现，未来可能充满希望。参考文献1 Cardoso-SaldanaG,FragosoJM,Lale-FarjatS,e
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