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1、2023/10/30,第十三章 抗癫痫药和抗惊厥药,癫痫（epilepsy）:大脑神经元异常放电，向周围扩散，所引起短暂中枢神经系统功能失常,慢性脑部疾病癫痫属神经科常见疾病，发病率较高临床表 现：突发、短暂、反复发作；运动、感觉、意识、行为和自主神经等不同程度的障碍。,2023/10/30,病理基础：大脑皮质病灶神经元的异常放电。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。原发性：（病因未明）继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外 伤所致。,2023/10/30,正常脑细胞,异常高频放电,病灶,药物作用,抑制放电,稳定膜、抑制放电扩散（主要的）,
2、2023/10/30,1部分性发作,仅限于一侧大脑的某一部分。单纯部分性发作 又称局灶性癫 痫。多无意识障碍：运动症状，如口角、眼睑、手指 和足趾等局部重复动作；特殊感觉症状，如麻木感、针刺 感和幻觉等；自主神经症状；精神症状。,2023/10/30,复杂部分性发作 又称精神运动性发作，伴有意识障碍，即对环境接触不良，对别人言语无反应，做出无意识动作和搓手、抚面等，事后不能回忆。部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，又称为先兆。,2023/10/30,2全身性发作,两侧大脑半球自开始同时受累，意识障碍。失神性发作:以意识障碍为主。典型发作（小发作）：意识丧失，突 然发生和突然停止，一次发作持续
3、 530s，清醒后对发作无记忆。非典型发作：意识障碍的发生和休止 比典型者缓慢；肌张力改变则较明显。,2023/10/30,强直阵挛性发作(大发作)，意识丧失和全身强直性,最后阵挛性抽搐.开始到恢复510min。癫痫持续状态：一次发作持续30min以上或连续多次发作，发作间期意识或神经功能未恢复至通常水平。肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于面部、躯干或者肢体。,2023/10/30,The EEG in seizure of Epilepsy,2023/10/30,第一节 抗癫痫药,抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴
4、比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。,2023/10/30,苯妥英纳(phenytoin sodium)大仑丁(dilantin)*,1.起效慢,po约12h 达峰浓,514d达稳态。2、个体差异大，吸收慢不规则，不同制剂生物利用度显著不同。肝药酶诱导剂3、治疗量，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同）过量,致兴奋，不影响学习工作、智力发育。4、60%70%经肝药酶代谢为无活性衍生物 10g/ml,零级动力学消除，t1/2约2060h。10g/ml,一级动力学消除,t1/2约624h个体间差异
5、较大，血药浓度监测，合理用药,2023/10/30,作用机制1、膜稳定作用,稳定膜电位，降低兴奋性（如神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散,抑制突触传递的强直后增强。与失活态的Na+通道结合，抑制Na+内流，阻止癫痫病灶异常放电的扩散，对病灶异常高频放电无抑制作用。抑制 L-、N-型Ca2+通道，抑制Ca2+内流。大剂量，抑制K+外流，延长动作电位时程和不应期。2、高浓度增强中枢GABA功能（抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生）使Cl-内流，出现超极化，抑制高频放电。,2023/10/30,临床应用：,1、癫痫强直阵挛性发作(大发作)首选药，对复杂部分性发作和单纯部分性发作有一
6、定疗效，对失神发作（小发作）无效（兴奋小脑，可诱发）。2、治疗外周神经痛：三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（机理、膜稳定作用）其神经元放电与癫痫有相似的发作机制。感觉通路神经元在轻微刺激下即产生强烈放电，引起剧烈疼痛。苯妥英钠能使疼痛减轻，发作次数减少 3、抗心律失常 室性，特别是强心苷中毒（首选）,2023/10/30,不良反应 1.局部刺激 碱性较强，对胃肠道有刺激性 宜饭后服，静脉注射易引起静脉炎2.长期用药可致牙龈增生，为胶元代谢改变 引起结缔组织增生的结果 注意口腔卫生，经常按摩牙龈，可防止或减轻。一般停 药36个月后可恢复3.神经系统反应：20g/ml 眼球震颤 30g/ml小脑前庭
7、系统功能障碍(共济失调)40g/ml 可引起精神改变。50g/ml 时以上出现 严重昏睡 以至昏迷,2023/10/30,4.造血系统反应:药后13周巨幼细胞性贫血：抑制二氢叶酸还原酶叶酸吸收 及代谢障碍，补充甲酰四氢叶酸过敏反应：皮疹亦较常见。粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。应定期作血常规和肝功能检查。5.其他 偶见男性乳房增大、女性多毛、皮疹等。妊娠早期用药偶致畸胎。静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电图监护下进行。,2023/10/30,药物相互作用苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物代谢而降低药效。卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度，苯妥英钠也能降低卡马西平
8、的血浓度。,2023/10/30,苯巴比妥*,药理作用镇静、催眠、抗颠痫降低病灶内细胞膜兴奋性,抑制病灶异常高频放电提高病灶周围正常组织的兴奋阈值,限制癫痫病灶异常放电的扩散 作用于GABAA受体，增加Cl-电导，使膜超极化，降低兴奋性；还可减少兴奋性递质的释放。为癫痫强直阵挛性发作首选药之一,另外对复杂部分性发作也有效。,2023/10/30,卡马西平（carbamazepine）酰胺咪嗪*,1.对癫痫复杂部分性发作首选药；对癫痫强直阵挛性发作和单纯部分性发作 也有一定疗效。主要抑制神经细胞膜对Na+的通透性。2.外周神经痛 如三叉神经痛和舌咽神经痛，其疗效优于苯妥英钠。3.对防治躁狂抑郁
9、有一定 疗效。,2023/10/30,不良反应,用药早期可出现多种不良反应，如头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应。但一般并不严重，不须中断治疗，一周左右逐渐消退。少见而严重:包括骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞、血小板减少）。,2023/10/30,丙戊酸钠 sodium valproate*,失神性发作疗效最好（首选之一）,强于乙琥胺。强直阵挛性发作和难治性癫痫也有一定疗效。抑制电压敏感性Na+通道抑制GABA转氨酶活性(代谢），增强谷氨酸脱羧酶活性（合成），脑内GABA含量增高。不良反应轻微而短暂,治疗早期多见恶心、呕吐、嗜睡、震颤和脱发等。严重毒性为肝脏损害，肝脏
10、毒性，一般不做首选。用药期间定期检查肝功能。,2023/10/30,乙琥胺 ehosuximide*,仅对失神发作有效,为首选药。选择性阻滞丘脑神经元T型Ca2+通道有关。常见副作用为嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振和恶心呕吐等。偶见嗜酸性白细胞减少和粒细胞缺乏症。,2023/10/30,奥卡西平,为卡马西平的10-酮基的结构类似物，为前体药物，在体内代谢为有活性的10-羟基代谢物。与阻断电压依赖钠通道有关，稳定细胞膜抑制放电，降低突触传递的兴奋性，还可使钾内流增加疗效与卡马西平类似，不良反应较少。,2023/10/30,加巴喷丁 gabapentin,抗癫痫机制可能与改变GABA代谢有关。主要用于
11、癫痫单纯部分性和复杂部分性发作。不良反应有嗜睡、头晕、运动失调和疲劳等。,2023/10/30,拉莫三嗪 lamotrigine阻断Na+通道，并减少谷氨酸的释放。癫痫单纯部分性、复杂部分性及失神性发作。托吡酯 topiramate（妥泰）阻断状态依赖性钠通道，提高GABA激活GABAA受体的频率，从而加强GABA诱导氯离子内流的能力，表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用，用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分癫痫发作的辅助治疗。,2023/10/30,非氨酯 felbamate 提高惊厥阈，单用或合用治疗部分性癫痫发作，也可合并用药治疗失神性发作和强直阵挛性发作。氨己烯酸 vigabatrin该
12、药抑制GABA转氨酶，使脑内GABA浓度增高。临床用于复杂性部分性发作、婴儿痉挛，West综合征。,2023/10/30,抗痫灵 antiepilepsirin机制可能与升高脑内5-HT含量有关，可促进5-HT合成和释放。广谱抗癫痫药，对各型癫痫均有不同程度的疗效，主要对强直阵挛性发作效果好。发挥作用时不产生精神抑制。,2023/10/30,苯二氮卓类,氯硝西泮:用于各型癫痫,特别是癫痫失神性发作和肌阵挛性发作。地西泮:癫痫持续状态首选药。硝西泮:失神性发作(小发作）。氯巴占（clobazam，氧异西泮）抗癫痫谱较广，可用于对其他抗癫痫药无效的各种癫痫发作，尤其对失神性发作和肌阵挛性发作疗效突
13、出。,2023/10/30,抗癫痫药物应用的一般原则一、正确选药 正确选药来源于正确诊断。临床类型（症状特点、脑电图）大发作 苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥等癫痫持续状态 地西泮首选（iv）精神运动性发作 卡马西平、苯妥英钠等小发作 乙琥胺（首选）、丙戊酸钠、硝西泮等,2023/10/30,二、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。,2023/10/30,三、剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一
14、般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。四、关于停药换药 癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。五、关于毒副作用 大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。,2023/10/30,第二节 抗惊厥药 惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一
15、种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩 小儿高热、破伤风、癫痫大发作、癫痫持续状态、子痫和中枢兴奋药中毒等 常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西泮（iv）,2023/10/30,硫酸镁（magnesium sulfate）,特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。镁离子(Mg2+):细胞内重要的阳离子,是磷酸盐转移酶和需要ATP参加的酶的辅基或激活剂。体内的镁约50%以难溶形式存在于骨中,5%以Mg2+存在于细胞内。,2023/10/30,药理作用与临床应用,1口服 下泻利胆 2注射 1）中枢神经系统:镇静和抗惊厥作用,与 增加细胞外液Mg2+有关。2）抗惊厥作用:箭毒样骨骼肌松弛作用。3）心血
16、管系统:血管扩张,血压下降,主要用于高血压危象。3局部外用 50%高渗溶液湿敷 消炎消肿。,2023/10/30,机制,1.抑制中枢神经的作用 2.Mg2+与Ca2+性质相似，可特异性地竞争Ca2+结合部位，抑制ACh释放，降低ACh致运动终板去极化作用和降低骨骼肌的兴奋性,从而阻断神经肌肉接头的传递过程。过量可引起呼吸抑制、腱反射消失、心脏抑制、血压骤降甚至死亡。静脉缓慢注射氯化钙可立即消除Mg2+的作用。,2023/10/30,苯妥英钠,苯巴比妥,乙琥胺,地西泮,卡马西平,丙戊酸钠,机制,应用,特点,膜稳定作用,抑制扩散,大发作、部分性发作、精神 运动性发作；小发作无效,阻断丘脑神经元 T-Ca2+通道,小发作；对其他癫痫无效,增强GABA；阻断Ca2+摄取,抑制放电及扩散,肝药酶诱导剂,肝药酶诱导剂,肝药酶诱导剂,大发作、持续性发作、精神 运动性发作。,增强GABA；提高K+电导,癫痫持续状态,增强GABA,抑制Na+、L-Ca2+,肝损,广谱（精神运动性发作）；三叉神经痛,广谱,阻滞Na+通道,抗躁狂,
