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1、1,第十四章,细胞分化与基因表达调控,2,14.1 细胞分化,在个体发育中,细胞的后代在形态、结构和功能上发生差异的过程称为细胞分化(differentiation)，其本质是基因选择性表达的结果，即基因表达调控的结果。,细胞分化的关键在于组织特异性基因在时间、空间上的选择性表达，导致特异性蛋白质的合成,3,细胞分化,4,分化细胞的特点,分化细胞具有以下四个特点：个体中所有不同种类的细胞的遗传背景完全一样。分化细胞彼此之间在形态、结构、功能方面的不同是由于其拥有不同的蛋白质所致。细胞分化中最显著的特点是分化状态的稳定性。虽然细胞分化是一种相对稳定和持久的过程,但是在一定的条件下,细胞分化又是可
2、逆的。,5,一、细胞分化的基本概念,细胞分化是基因选择性表达的结果,分子杂交技术检测基因及其表达,6,组织特异性基因与管家基因,管家基因(house-keeping genes)：管家基因是指 所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的；组织特异性基因(tissue-specific genes)，或称奢侈基因(luxury genes)：是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的功能 调节基因产物用于调节组织特异性基因的表达，起激活或者起阻遏作用,7,组合调控引发组织特异性基因的表达,组合调控概念：有限的少量调控蛋白启动
3、为数众多的特异细胞类型的分化 生物学作用：借助于组合调控，一旦某种关键性基因调控蛋白与其它调控蛋白形成适当的调控蛋白组合，不仅可以将一种类型的 细胞转化成另一种类型的细胞，而且遵循类似的机制，甚至可以诱发整个器官的形成。分化启动机制：靠一种关键性调节蛋白通过对其他调节蛋白的级联启动。,8,单细胞有机体的细胞分化,与多细胞有机体细胞分化的不同之处：前者多为适应不同的生活环境，而后者则通过细胞分化构建执行不同功能的组织与器官。多细胞有机体在其分化程序与调节机制方面显得更为复杂。,9,转分化与再生,一种类型分化的细胞转变成另一种类型的分化细胞现象称转分化（transdifferentiation）。
4、转分化经历去分化（dedifferentiation）和再分化的过程。生物界普遍存在再生现象（regeneration），再生是指生物体缺失部分后重建过程，广义的再生可包括分子水平、细胞水平、组织与器官水平及整体水平的再生。不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异。,10,二、影响细胞分化的因素,细胞的全能性(totipotency)：是指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整有机体的潜能或特性。,11,植物细胞具有全能性，在适宜的条件下可培育成正常植株,12,动物细胞的全能性,如蛙红细胞核移植后发育成蝌蚪Dolly羊的诞生说明高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性干细胞(Stem cell)与
5、细胞发育潜能,13,干细胞具有以下几个特点:干细胞本身不是终末分化细胞(即干细胞不是处于分化途径的终端);干细胞能无限地分裂;干细胞分裂产生的子细胞只能在两种途径中选择其一:或保持亲代特征,仍作为干细胞,或不可逆地向终末分化。干细胞可以分为专能干细胞和多能干细胞。专能干细胞 多能干细胞,14,影响细胞分化的因素,胎儿的发育,15,16,影响细胞分化的因素,胞外信号分子对细胞分化的影响,如眼的发生细胞记忆与决定 果蝇成虫盘(imaginal disc)受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影响细胞间的相互作用与位置效应环境对性别决定的影响染色质变化与基因重排对细胞分化的影响,17,激素和细胞因子的作
6、用,激素对细胞分化的影响可看作是远距离细胞间的相互作用,这种作用出现在发育的晚期,激素引起的反应是按预先决定的分化程序进行的,其作用主要是引起靶细胞进行分化。例如,激素和某些细胞因子对哺乳动物性别分化的调节。无尾两栖类的幼体发育要经过一变态阶段(metamorphosis),在此阶段中发生的变化有蝌蚪的尾鳍和尾部被吸收,前后肢形成等。这些变化与甲状腺分泌的甲状腺素(thyroxine,T4)和三碘甲状腺氨酸(triiodothyronine,T3)有关系。,18,细胞分化中的核质关系,细胞决定(cell determination)细胞决定是指细胞在发生可识别的形态变化之前,就已受到约束而向着
7、特定方向分化,这时细胞内部已发生变化,确定了未来的发育命运,这就是决定。胚胎细胞分化的潜能与决定 细胞决定可看作分化潜能逐渐限制的过程,决定先于分化。,19,卵细胞与体细胞的比较,20,细胞决定,卵细胞质决定子在细胞决定中的作用 从受精卵第一次卵裂开始,细胞核就受到内环境(即不同的卵细胞质)的影响。这些特殊细胞质组分称为细胞质决定子(cytoplasmic determinants)。决定子支配着细胞分化的途径。受精卵在数次卵裂中,决定子一次次地被重新改组、分配。卵裂后,决定子的位置固定下来,并分配到不同的细胞中,子细胞便产生差别。,21,细胞决定,性细胞决定子 果蝇卵在受精后的2小时内只进行
8、核分裂,细胞质不分裂,形成合胞体胚胎。随后核向卵边缘迁移,细胞的分化命运决定于核迁入不同的细胞质区域。迁入卵后端极质中的形成极细胞,最后分化为生殖细胞。极质中含有膜包裹的颗粒装物质,称为极粒(polar ganule)。当核进入极质后,极粒围绕在核周围,诱导极细胞分化为生殖细胞。因此,生殖细胞的分化决定于细胞质中的极质。,22,性细胞决定,23,细胞决定,体细胞决定子 体细胞的分化方向同样受细胞质的决定。果蝇幼虫从前到后分布着若干未分化的成虫盘,前部胚盘和后部胚盘分别发育为成虫的前部(头、胸和前腹部)和后腹部结构。,24,果蝇的体细胞决定,25,卵细胞质的母体效应,母体效应(maternal-
9、effect)卵母细胞中贮存的mRNA和蛋白质的分布是不均匀的,各种mRNA在细胞中都有定位分布,并随卵裂进入不同的子细胞中。,26,卵细胞中的母体信息,27,细胞分化中的核质关系,细胞质对细胞核的作用 当鸡的红细胞与培养的人Hela细胞(去分化的癌细胞)融合后,核的体积增大20倍,染色质松散,出现RNA和DNA合成,鸡红细胞核的重新激活是由于Hela细胞的细胞质调节的结果；将培养的爪蟾肾细胞核注入蝾螈的卵母细胞内,分析蛋白质合成情况发现,原来在肾细胞中表达的基因,这时不表达,而原来不表达的基因,这时却被激活。,28,蛙的核移植实验,29,细胞的相互作用对分化的影响,细胞分化中的诱导与抑制 胚
10、胎诱导(embryonic induction)动物在一定的胚胎发育时期,一部分细胞影响相邻细胞使其向一定方向分化的作用称为胚胎诱导,或称为分化诱导。能对其他细胞的分化起诱导作用的细胞称为诱导者或组织者。,30,14.2 癌细胞,癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病。动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumor cell)。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy）。单一细胞癌变就会形成癌症。,31,一癌细胞的基本特征,细胞生长与分裂失去控制，具有无限增殖能力具有扩散性 恶性肿瘤细胞（癌细胞）的细胞间粘着性下降，具有侵润性和和扩散性，这是癌细胞的基本特征 在分化
11、程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许 多原组织细胞的结构和功能细胞间相互作用改变蛋白表达谱系或蛋白活性改变 mRNA转录谱系的改变 染色体非整倍性,32,扩散性：,染色体非整倍性,33,体外培养的恶性转化细胞的特征,恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能 在体外培养时贴壁性下降失去接触抑制培养时对血清依赖性降低当将恶性转化细胞注入易感动物体内，往往会形成肿瘤,34,体外培养的恶性转化细胞,35,二、癌症产生是基因突变积累和自然选择的结果,癌症主要是体细胞突变产生的遗传病，涉及到两大类与细胞增殖相关的基因的突变。促进细胞增殖相关基因突变：原癌基因(proto-oncogene)突变形成癌
12、基因(oncogene)抑制细胞增殖相关基因突变：肿瘤抑制基因(tumor-suppressor gene)，抑癌基因细胞癌变是基因突变累积和自然选择的结果，所以患者多为年长者。原癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用，避免细胞癌变,36,原癌基因：存在于细胞基因组中(c-onc)，编码多种类型的蛋白质,原癌基因功能获得性突变(显性突变)，其产物量增加或活性升高，促进细胞癌变,37,抑癌基因：,这类基因编码的蛋白抑制细胞增殖，使细胞停留于检验点发生功能丧失性突变(隐性突变)Rb基因突变导致视网膜母细胞瘤形成。P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡,38,抑癌基因的功能丧失性突变-阴性突变,39,P53基
13、因突变将导致细胞癌变或凋亡,40,三、致癌因素,多种理化因子致癌 DNA肿瘤病毒与RNA肿瘤病毒致癌,41,42,四、癌症能治疗吗？,传统思路是手术、放疗、化疗癌症治疗新方案 免疫治疗(Immunotherapy)基因治疗(Gene therapy)抑制癌症促进蛋白的活性 抑制肿瘤血管形成,43,14.3 真核细胞基因表达的调控,看家基因(House-keeping gene)组织特异性(Tissue-specific gene)表达基因或称为奢侈基因(luxyry gene)细胞分化主要是奢侈基因中某种(或某些)特定基因的选择性表达的结果。,44,基因的选择性表达,45,基因表达的调控,真核
14、细胞基因表达的调控是多级调控系统，主要发生在三个彼此相对独立的水平上：转录水平的调控加工水平的调控翻译水平的调控,46,一转录水平的调控,真核细胞基因表达的调控是多级调控系统，主要发生在三个彼此相对独立的水平上：转录水平的调控加工水平的调控翻译水平的调控,47,转录激活,基因转录水平的控制错综复杂，受多种因素影响 TATA盒、CAAT盒和GC盒，TATA盒决定转录起始的 位点，CAAT盒和GC盒决定RNA聚合酶转录基因的效 率。转录因子结构转录因子与DNA序列相互作用最常见的几种结构模式,48,启动子元件的位置,49,转录因子结构,50,转录因子与DNA序列相互作用最常见的几种结构模式,51,
15、转录激活机制的模型,52,基因表达阻遏,DNA甲基化（DNA methylation）与基因表达阻遏有关 基因组印记（genomic imprinting）是说明甲基化作用在基因表达中具有 重要意义的最好例证，也是哺乳动物 所特有的现象,53,甲基化作用与基因活性调节,54,二、转录后调控,转录后调控包括转录后加工、降解调节。简单的转录本的加工:这种转录本的加工主要是切除内含子。内含子的切除按“GT-AG”规则,即内含子的切除总是在5端以GT开始,在3端以AG结束。复杂的转录本的加工这种加工的hnRNA属于基因全长转录,经不同剪接产生不同的成熟mRNA,表达不同的产物。,55,转录后加工的调节
16、,56,翻译水平的调控,细胞质中进行的转译水平的调控包括:mRNA稳定性的控制、差别翻译译、翻译起始的控制、下游区的控制等。铁蛋白的翻译是细胞在mRNA水平控制基因表达的一个很好的例子。铁蛋白在细胞内的作用是螯合细胞质中的游离铁原子，保护细胞免受游离金属的毒性。铁蛋白的翻译受细胞内游离铁的浓度调节的，铁离子的浓度影响一种阻遏蛋白的活性。,57,铁蛋白的翻译调控,58,翻译后加工的控制,在真核生物中许多激素的合成都是以一个共同的前体合成的，称为聚蛋白，然后切割成不同的蛋白质。但是在不同的组织中，切割的方式是不同的，因此相同的基因在不同的组织中合成不同的激素蛋白。例如多肽蛋白阿黑皮素原(POMC)的合成就是一例。,59,翻译后加工控制,60,其它表达调控方式,包括mRNA运输的控制、mRNA降解的控制等。,
