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1、2023/11/1,1,第二十章 抗慢性心功能不全药（Drugs Used in Congestive Heart Failure）,2023/11/1,2,概 述 慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（Chronic or congestive heart failure,CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏输出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需要的一种病理生理状态及临床综合征，又是一种超负荷的心肌病，即泵衰。临床表现为呼吸急促、疲乏、水肿、静脉淤血等。,2023/11/1,3,CHF时心肌的功能变化,收缩功能障碍：正性肌力作用药，血管扩张药舒张功能
2、障碍：-受体阻断药，ACEI,2023/11/1,4,心肌收缩力,心输出量,心脏排空,静脉淤血,肺循环淤血,咳嗽、咯血呼吸困难,体循环淤血,颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等,肾血流量,水钠潴留,血容量,静脉压,醛固酮,2023/11/1,5,CHF时心肌的结构变化,心肌细胞凋亡心肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）变化：ECM各成分增多堆积，胶原量增加，肌组织纤维 化，引起心肌功能障碍。,2023/11/1,6,心室重构（remodeling）,各种CHF发病过程中，心脏形态结构多种病理变化的总和CHF恶化进展的基础，最终发展为
3、心力衰竭,2023/11/1,7,CHF时神经内分泌变化 早期有代偿意义，后期使病情恶化,交感神经及肾素-血紧张素系统（RAS）系统激活收缩全身小动脉，增加外周阻力收缩肾小球出球小动脉，维持或提高小球滤过压促生长及引起心肌重构肥厚,2023/11/1,8,2023/11/1,9,CHF时心肌-受体信号转导的变化,心肌1-受体密度降低，使心肌免受过量NA之害1-受体与兴奋性GS蛋白脱耦联GS量减少或活性降低，使交感效应降低,2023/11/1,10,其他内源性调节,心房利钠多肽（ANP）释放：排Na+、利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性缓解心衰前列腺素（PGS）释放：PGE2、I2血管舒张内皮素血
4、管收缩,2023/11/1,11,抗CHF药物分类,1、强心苷类药 地高辛等2、非苷类强心药 受体激动药、磷酸二酯酶抑制剂3、血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利、依那普利等及血管紧张素（AT1）受体拮抗药，如氯沙坦等。4、利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。5、血管扩张药 硝酸甘油、哌唑嗪等6、其他药物,2023/11/1,12,提高运动耐量 防止心脏进一步受损 防止或逆转心肌肥厚，重构 改善预后，降低死亡率,CHF 药物治疗目标,2023/11/1,13,第一节 强心苷类,一、是一类选择性加强心肌收缩性的苷类化合物，其来源于植物的提取有效成分，临床应用治疗心血管疾病历史悠久。常用药物代表有：洋地黄毒苷
5、（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、去乙酰毛花苷（Deolanoside）又名西地兰、毒毛花苷K（Strophanthin K）。其中地高辛最为常用。,2023/11/1,14,化学结构,苷元：带不饱和内酯环的甾核，强心，但作用弱糖：洋地黄糖等，无强心，但其对心肌穿透力、附着力,各种强心苷的作用性质基本相同，只是因化学结构上的某些取代基不同，而有作用强弱、快慢和久暂之分。,2023/11/1,15,药理作用,1正性肌力作用（Positive inotropic action）：直接的选择性地加强心肌收缩性衰竭心脏：心室舒张末期与收缩末期的容积 等容收缩时压力发展较慢 搏出量,20
6、23/11/1,16,强心苷的作用：（1）心肌收缩最高张力，心肌最大缩短速率（2）衰竭心的耗O2量 A、心力耗O2 B、心力心体积心室壁张力 耗O2 强心苷的B作用A作用 心肌耗O2,2023/11/1,17,2负性频率作用（Negative Chronotropic Action）,心衰：心收缩力心搏量交感N兴奋，迷走N兴奋心率强心：心收缩力引起相反结果心率在心率改变过程中窦弓压力感受器敏感度的变化CHF：感受器细胞的Na+-K+-ATP酶活性+胞内K+与胞内Na+的交换胞内K+胞内K+外溢胞内超极化细胞敏感性窦弓反射消失,2023/11/1,18,强心苷-Na+-K+-ATP酶胞内K+与胞
7、内Na+的交换胞内K+胞内外电位差细胞敏感窦弓反射迷走N活性，交感N活性心率：心脏作功，耗O2心脏休息时间，有利于心功能恢复回心血量心搏量冠A血液灌注时间，心肌供血供O2,2023/11/1,19,强心苷负性频率作用是其正性肌力作用的结果，只在病人原来心率较快的情况下才较明显，更不是其产生疗效的必要条件。,2023/11/1,20,3对电生理特性的影响（1）窦房结自律性：迷走N活性K+外流最大舒张电位自律性（2）浦肯野纤维自律性：抑制Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位自律性,2023/11/1,21,（3）抑制房室结传导：迷走N活性-Ca2+内流0相上升最大速率与幅度传导减慢（4）心房
8、不应期：迷走N活性K+外流ERP（5）浦氏纤维不应期：抑Na+-K+-ATP酶胞内K+最大舒张电位APD及ERP均,2023/11/1,22,4对心电图的影响,T波压低甚至倒置 ST段呈鱼钩状 P-R间期：房室传导减慢 Q-T间期：浦氏纤维与心室肌ERP 与ADP P-P间期：窦性心率 中毒：心律失常心电图,2023/11/1,23,5对肾脏的作用利尿作用：轻度A.强心导致肾血流B.直接抑制肾小管对Na+、水重吸收6、其他：1）神经系统 2）抑制RAAS活性,2023/11/1,24,作用机制强心苷与Na+-K+-ATPase结合，抑制酶活性，Na+-K+交换受阻，细胞内Na+，膜内外Na+浓
9、度梯度，Na+-Ca2+交换受阻，Ca2+外流，细胞内Ca2+，心肌收缩加强。,2023/11/1,25,细胞外,细胞内,Na-K-ATPase,Na-K-ATPase,G,K+,Na+,Na+,Ca2+,Na+,强心苷正性肌力作用机制,Ca2+,2023/11/1,26,2023/11/1,27,按任意键飞入横桥摆动动画,肌节缩短=肌细胞收缩,牵拉细肌丝朝肌节中央滑行,横桥摆动,横桥与结合位点结合，分解ATP释放能量,原肌球蛋白位移，暴露细肌丝上的结合位点,Ca2+与肌钙蛋白结合肌钙蛋白的构型,终池膜上的钙通道开放终池内的Ca2+进入肌浆,2023/11/1,28,临床应用：,1、CHF：凡
10、是收缩功能障碍者，都可用强心苷，伴房颤者是最佳选择。对高血压病、轻度心瓣膜病、轻度先天心脏病所致者为最佳适应症。对甲状腺机能亢进、贫血等为相对适应症。对严重心瓣膜病、心包纤维化者为禁忌症。,2023/11/1,29,心肌收缩力,心输出量,心脏排空,静脉淤血,肺循环淤血,咳嗽、咯血呼吸困难,体循环淤血,颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血、恶心、呕吐、厌食、腹泻等,肾血流量,水钠潴留,血容量,静脉压,醛固酮,2023/11/1,30,2、某些心律失常心房颤动：通过抑制房室结传导性，阻止心房过多冲动进入心室，产生保护心室作用。心房扑动：通过缩短心房肌不应期，将心房扑动转变为房颤，然后抑制房
11、室结传导产生治疗作用。阵发性室上性心动过速：,2023/11/1,31,不良反应：,1.胃肠道反应：较常见如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。应注意与心衰时胃肠道不适的区别。2.中枢神经系统症状：如头痛、疲乏、眩晕及黄、绿视症等视觉障碍。3.心脏毒性反应：是较严重的反应，可导致死亡。可见各种类型的心律失常，以室性早搏为多见早见，致命的是心室纤维颤动。,2023/11/1,32,中毒的防治 预防：了解并防止诱发中毒因素：*水电解质紊乱：低血钾，低血镁，高血钙*病理状态：心肌缺血、缺氧，肝肾功能不良 用药计量个体化：密切观察患者心电图的改变及一般的反应的改变 老年人对此药很敏感，用药时注意控制用药剂量,2
12、023/11/1,33,治疗：停药：强心苷，排钾利尿药，肾上腺皮质激素 补钾：轻度中毒患者口服钾盐 严重中毒患者缓慢静脉滴注钾盐 抗心律失常：室速：苯妥英钠，利多卡因 窦缓：阿托品 地高辛抗体：,2023/11/1,34,体内过程及制剂特点,根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表现如下特点：从口服制剂到注射剂应用；从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄；从长效到短效。洋地黄毒苷生物利用度较高（90%100%），有肠肝循环故作用持久；地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一些抗菌药物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的血药浓度。,2023/11/1,
13、35,第二节 非苷类正性肌力药磷酸二酯酶（PDE）抑制药通过对PDE的抑制而明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性；并能扩张动、静脉，降低心脏负荷的一类具有正性肌力和扩张血管的药物。代表药有：米力农（Milrinone)、维司力农（Vesnarinone)等。,2023/11/1,36,1.米力农主要用于短期静脉给药治疗急性心衰，有正性肌力，明显改善心收缩功能和舒张功能，缓解症状，提高运动耐力；抑制PDE作用与正性肌力作用呈正相关。2.维司力农除能抑制PDE外还能激活Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；也可因增加cAMP量而促进 Ca2+内流；增加心肌收缩成分对
14、Ca2+的敏感。,2023/11/1,37,第三节 ACEI及AT1拮抗药,ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构，现是治疗CHF的主要药物。一.常用药物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。,2023/11/1,38,二.作用及机制：1.抑制Ang转化酶的活性而降低Ang含量 通过抑制循环及局部组织中的Ang向Ang的转化，降低Ang 含量；还能减少缓激肽的降解，提高其在血中的含量，并促进NO、EDRF、PGI2的生成而发挥作用。此外，还能降低血中的儿茶酚胺含量，恢复下调的1受体，增加腺苷酸环化酶活性及细
15、胞内cAMP量。,2023/11/1,39,2.改善血流动力学作用 能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒张末压及容积，改善心舒张功能；降低肾血管阻力，增加肾血流量。,，,2023/11/1,40,3.抑制Ang所致的心肌及血管的肥厚、增生在用不影响血压的小剂量情况下已能有效阻止或逆转心室重构肥厚及已出现的纤维组织和肌层内冠脉壁的增厚，提高心肌及血管的顺应性。此作用与它们对血管、血压的作用无关。其作用机制为减少心肌和血管平滑肌细胞中的Ang含量，并抑制Ang所诱导的原癌基因的异常表达，从而产生防止和逆转心肌、血管的增生肥厚，改善心功能，增加运动耐力，及提高生活质量。,2023/11/1,
16、41,水钠潴留,醛固酮分泌,BP,血管收缩,血管紧张素,血管紧张素,血管紧张素原,肾素,血管紧张素转化酶,无活性的降解产物,缓激肽,激肽原,血管舒张,BP,2023/11/1,42,AT1拮抗药：氯沙坦（Losartan)、缬沙坦(Valsartan)等,1.选择性阻断血管紧张素与受体的结合，对通过二个途径产生的Ang（ACE途径或非ACE途径如食糜酶产生的）都有拮抗作用。2.Ang的促生长作用被抑制,故能预防及逆转心血管的重构。降低病死率和再住院率；而且不良反应少，不引起咳嗽、血管神经性水肿等。,2023/11/1,43,第四节 利尿药,1.能促进Na+、水的排泄，降低血管容量，降低心脏的前
17、后负荷，消除或缓解水肿。2.对轻度CHF可单用利尿药，如噻嗪类；中度CHF可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类药合用；严重CHF宜静脉注射呋塞米，并与ACEI及地高辛合用。,2023/11/1,44,第五节 其他治疗CHF药,一.受体阻断药：主要是针对慢性CHF时，交感神经的活性持续增高，则造成心肌细胞内Ca2+超负荷和儿茶酚胺的增加，使冠脉血流减少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、触发活动和折返激动而诱发心律失常；1受体下调，所导致收缩功能下降的表现而发挥治疗作用的。并能够阻止症状的恶化，对CHF的改善预后有价值。,2023/11/1,45,（一）.常用的代表药：美托洛尔（Metoprolo
18、l)、卡维洛尔(Carvedilol)等。（二）特点：1.通过抑制交感神经张力而阻断儿茶酚胺对心肌的毒性，上调受体，恢复受体AC系统的信号转导能力，改善受体对儿茶酚胺的敏感。2.通过抑制RAAS，使心脏前后负荷降低及减慢心率来降低心脏耗氧量，改善心肌缺血和舒张功能，改善CHF时的血流动力学效应。,2023/11/1,46,3.卡维洛尔还兼有受体阻断，抗生长、抗氧自由基等作用。临床较为常用。4.美托洛尔用于治疗扩张型心肌病及缺血性CHF，可阻止症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率。5.临床应用应从小剂量开始，逐渐增加剂量；起效时间比较慢，应与其他药物合并使用。,2023/11/1,4
19、7,二.钙拮抗药：临床主要用长效钙拮抗药如氨氯地平（Amlodipine)来治疗CHF。因其作用出现较慢，维持时间较长，不伴有激活神经激素方面的作用，并能降低左室肥厚。,2023/11/1,48,三.治疗CHF的血管扩张药：,1.硝酸酯类：主要通过扩张动静脉，降压前负荷，略降后负荷。明显改善呼吸困难等到症状。药物有硝酸甘油等。2.肼屈嗪：通过扩张小动脉，降低后负荷，增加心排出量。常与其他药物联合应用，主要用于肾功能不良或不耐ACEI的CHF者。3.硝普钠：通过扩张动静脉，降低心脏前后负荷，增加心排出量。作用快、强、短。主要作静脉点滴用于危急病例的抢救。,2023/11/1,49,本章参考及推荐
20、阅读文献：,1.Flesch M,Erdmann E.Na+channel activators as positive inotropic agents for the treatment of chronic heart failure.Cardiovasc Drugs Ther,15(5):2001,3793862.Bouzamondo A,Hulot J S,Sanchez P.Beta-blocker treatment in heart failure.Fundam Clin Pharmacol,2001,15(2):95109,2023/11/1,50,复习思考题,CHF的发生机制为何？临床常用药物可能的作用环节是什么？2.CHF临床常用药物的分类，它们的药理作用、作用机制以及临床应用是什么?3.什么是cardiac remodeling？它在心力衰竭发生发展中的作用是什么？哪些药物可能预防或逆转cardiac remodeling？,
