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1、解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,学习内容和要求,1.掌握 阿司匹林、对乙酰氨基酚药理作用、作用机制、临床应用及主要不良反应；保泰松、羟基保泰松、吲哚美辛、布洛芬等作用特点及主要不良反应。2.了解解热镇痛药的复方制剂、抗痛风药的类型及代表药的作用特点。,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数（苯胺类除外）还有抗炎、抗风湿作用的药物。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素（glucocorti-coid）不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类（non-steroidal anti-inflammator
2、y drugs,NSAIDs）。,（一）概 念,一 解热镇痛抗炎药的基本作用,（二）发展历史,1875年，水杨酸钠(sodium salicylate)，最早用于治疗风湿和痛风的药物；1893年,法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid，商品名aspirin),保留了sodium salicylate的解热、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。1946年，对乙酰氨基酚（acetaminophen），目前仍然在临床应用。1963年，吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。近年来，选择性COX-2抑制剂研
3、究的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮，如塞来昔布 尼美舒利,（三）药 物 分 类1.水杨酸类-阿司匹林 苯胺类-对乙酰氨基酚 吡唑酮类-保泰松 羟基保泰松4.其他有机酸类-吲哚美辛 布洛芬 吡罗昔康 美洛昔康 双氯芬酸 选择性COX-2抑制剂-塞来昔布 尼美舒利,通过抑制花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶（cyclo-oxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostagladins,PGs)的合成,从而缓解或消除PGs(特别是PGE2)的致痛、致热和致炎作用。抑制体内前列腺素的合成,（四）NSAIDs药理作用机制,Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型),COX 概念,花 生 四
4、烯 酸,血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾),炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副 作 用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素,细胞因子,有丝分裂原,抑 制,抑 制,激 活,COX-1,COX-2,【解热作用及机制】：1.作用特点：降低发热者的体温，使病人的体温恢复至正常,而对正常人的体温没有任何影响。,（五）NSAIDs的药理作用,2、人体正常体温调节,冷敏神经元,热敏神经元,37,产热效应器如内脏、骨骼肌,散热效应器 如皮肤、汗腺,产热,散热,37左右,体温调节中枢,低温 冷刺激,高温 热刺激,体温调定点,3、发热及NSAIDs解热机制:病原体及其毒素等外
5、源性致热源 进入机体刺激中性粒细胞(单核细胞 巨噬细胞)产生与释放内热源(细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等)进入中枢 内热源作用于下丘脑前部 环加氧酶COX-2 前列腺素(PG)合成与释放 PG作用于体温调节中枢,使体温调定点上调至37以上 机体当时的体温低于调定点 而形成冷刺激，产热，散热 体温,解热镇痛抗炎药,PG合成减少,体温调定点恢复至正常,发烧状态的体温形成热刺激，散热，产热,体温降至正常,（）,2.发热及NSAIDs解热机制:病原体及其毒素等外源性致热源 进入机体刺激中性粒细胞(单核细胞 巨噬细胞)产生与释放内热源(细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等)进入中枢 内热源
6、作用于下丘脑前部 环加氧酶COX-2 前列腺素(PG)合成与释放 PG作用于体温调节中枢,使体温调定点上调至37以上 产热，散热 体温,解热镇痛抗炎药,PG合成减少,体温调定点恢复至正常,散热增加 产热减少,体温降至正常,（）,解热机制：解热镇痛药是通过抑制中枢的PG合成酶(环氧酶COX-2)，减少PG（特别是PGE2）的合成和释放，从而消除PG对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。,？：有实验证明，将微量PGs尤其是PGE2注入动物脑室内，动物也会发热；那么，我们对其使用解热镇痛抗炎药，动物的体温会降至正常么？为什么？,4.解热镇痛药与氯丙嗪对体温的作用,说明：发热是机
7、体的一种防御性反应，发热刺激了机体的免疫系统，使其消除病菌和抵抗病菌侵袭的能力增强；另外，不同的热型又是诊断疾病的依据。因此，一般的发热不必急于使用解热药。但体温过高或持久发热会消耗体力，机体防御感染能力反而下降，同时引起头痛、失眠、谵妄、昏迷、惊厥，严重者可危及生命，所以高烧时应适当应用解热药来缓解症状。,【镇痛作用】：1.作用特点：、中等强度镇痛作用，对慢性钝痛镇痛效果好（如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等）；对严重创伤性剧痛、急性锐痛和内脏绞痛无效。、不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。,2.镇痛机制：,组织损伤、炎症或过敏 局部细胞生成和释放一些化学物质 致痛物质 PGs（组织
8、胺、缓激肽、组胺、5-）（PGE1、PGE2、PGF2）致痛 痛觉增敏 感觉神经末梢 致痛 局部疼痛,解热镇痛抗炎药,（）,（COX-2）,解热镇痛药和阿片类镇痛药的特点,【抗炎抗风湿作用】：1.作用特点：除苯胺类药物外，大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效，是抗炎抗风湿的首选药物。只是对症治疗，不能对因治疗。,解热镇痛抗炎药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症 红、热、肿、痛（红斑、水肿、疼痛）,明显的控制 关
9、节炎的症状,2.作用机制:,增强致炎致痛,COX2,致炎致痛,致炎致痛,抗炎机制:PG是参与炎症反应的重要生物活性物质，它们不仅能使血管扩张，通透性增加，引起局部充血，水肿和疼痛，还能增强缓激肽等的致炎作用。NSAIDs通过抑制PGs合成而产生抗炎作用.,非甾体类抗炎药和糖皮质激素药的特点,解热镇痛抗炎药临床药理学特点,起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等 不能根治原发病；不能防止疾病发展；立即停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等；不是病因性治疗药NSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3,二 常用解热镇痛抗炎药1.水杨酸类-阿司匹林 苯胺类-对乙酰氨基酚 吡唑酮类-
10、保泰松 羟基保泰松4.其他有机酸类-吲哚美辛 布洛芬 吡罗昔康 美洛昔康 5.选择性COX-2抑制剂-塞来昔布 尼美舒利,主要有：水杨酸、水杨酸钠、乙酰水杨酸等。,水杨酸刺激性大，仅作外用，有抗真菌和溶解角质作用；本类药物中最常用的是后者即阿司匹林。,（一）水杨酸类,阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水杨酸。【作用及应用】解热镇痛：有较强的解热、镇痛作用（常用剂量0.30.6g/次，3次/日），也可配成复方（APC、去痛片）；用于感冒发热，增强散热过程使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等；对于急性锐痛、严重剧痛、内
11、脏绞痛无效。用于解热用量不宜超过3天,镇痛不宜超过5天。,阿司匹林,2.抗炎抗风湿：大剂量（最好用至最大耐受量即口服3-4g/日）有较强的抗炎、抗风湿作用，能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛，是临床上治疗该病的首选药。可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼痛缓解；由于控制急性风湿热的疗效迅速而确切，故也可用于鉴别诊断急性风湿热。,长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，为保证用药的有效性与安全性，剂量应渐增，并应根据患者用药后的反应及血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时间，并在治疗过程中经常调整剂量。,3.影响血栓形成：抗血小板聚集，影响血栓形成(小剂量)，主要是通
12、过抑制血小板内的环氧酶而抑制TXA2(血栓素)的生成。临床常采用小剂量用于血栓的预防，小剂量(40mg80mg/日)即显著减少TXA2而对PGI2没有影响,用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病，降低其病死率和再梗死率。,抗血小板聚集作用 小剂量阿司匹林（40mg/日）可抑制血小板聚集,阻止血栓形成。故可用于预防血栓形成，治疗冠状动脉硬化性疾病、心肌梗死术后有血栓形成倾向者。大剂量则促进血栓形成。,血小板膜磷脂,环氧酶（COX-1）,花生四烯酸,环内过氧化物（PGG2、PGH2）,引发血小板聚集,血小板释放二磷酸腺苷ADP,血栓素 TXA2生成,解热镇痛抗炎药(小剂量),（）,血栓素
13、合成酶,促进血栓形成,磷脂酶A2,血栓素 TXA2合成,血小板不能聚集,血栓不易形成,促进,血小板释放ADP,血管壁内皮细胞膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸,环内过氧化物（PGG2 PGH2）,前列环素合成酶,前列环素 PGI2,抑制血小板聚集,抑制血栓形成,解热镇痛抗炎药(大剂量),（）,环氧酶（COX-1）,前列环素 PGI2合成,易发生血小板聚集,血栓易形成,小剂量NSAIDS抑制血小板中的环氧酶（COX-1），使TXA2的合成减少，抑制血小板聚集，阻止血栓形成。大剂量NSAIDS则抑制血管壁内皮细胞的环氧酶（COX-1），使PGI2的生成减少，使其抑制血小板聚集的作用减弱，这样反而又可促
14、进血栓的形成。原因：血小板内的环氧酶对小剂量NSAIDS更为敏感。临床用药时剂量的选择。阿司匹林50mg+潘生丁150mg,4.其他：因可自胆道排泄，降低胆道内的PH值，松弛胆道括约肌，可用于治疗胆道蛔虫病；大剂量阿司匹林能抑制尿酸从肾小管重吸收，促进尿酸排泄,也可用于治疗痛风；最新研究表明，脑内COX-2过表达与阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)有关，可试用100mg/日治疗；血中TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血压和先兆子痫有关，亦可试用40100mg/日防治。,体内过程：吸收:阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小肠吸收，0.5-2小时达峰浓度；分布:阿司匹林
15、血浆浓度甚低，吸收后水解为水杨酸，以水杨酸盐的形式存在；水杨酸盐与血浆蛋白的结合率为80-90%，游离型水杨酸盐迅速分布至全身组织，并可进入关节腔、脑脊液、乳汁、胎盘。代谢:水杨酸盐主要经过肝药酶代谢，小剂量水杨酸(1g 以下)按一级动力学进行，半衰期2-3小时，大于1g以上按零级动力学进行，半衰期15-30小时；排泄:主要以代谢产物的形式经肾脏排泄，排泄量与尿液的PH值有关，酸性尿促进重吸收，碱性尿液增加排泄。,【不良反应】胃肠道反应：上腹部不适、恶心、呕吐 口服对胃黏膜的直接刺激作用 抗风湿剂量能兴奋延髓催吐化学感受区 胃溃疡、胃（无痛性）出血。因抑制COX-1，干扰了PGs（PGE2）对
16、胃粘膜的保护作用。饭后服用或者选用肠溶片，可减轻或避免胃肠反应。胃溃疡禁用。,凝血障碍：使出血时间和凝血时间延长，易引起出血。小剂量长期使用可抑制血小板聚集；大剂量或长期服用，可抑制肝脏合成凝血酶原。可用维生素K防治。出血倾向者（肝功能损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症）禁用；手术前1周停药。,3.过敏反应:少数患者可出现荨麻疹和血管神经性水肿，罕见过敏性休克和“阿司匹林哮喘”；研究认为：1、本药抑制了COX，进而抑制了PGE合成，而PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起的支气管收缩；2、COX的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加，而白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。哮喘、鼻
17、息肉、慢性荨麻疹禁用。,水杨酸反应：过量（5g/d)可致中毒：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可出现过度呼吸而引起酸碱平衡失调，甚至精神错乱。需立即停药，静滴碳酸氢钠的葡萄糖生理盐水溶液以碱化尿液促进水杨酸排泄。5.瑞夷综合征：患病毒感染性发热的儿童和青少年服用阿司匹林，可出现严重肝损害合并脑病，虽少见但可致死；青少年病毒性感染患者禁用；儿童忌用，可用对乙酰氨基酚代替。,药物相互作用,阿司匹林,置换血浆蛋白中的,双香豆素类抗凝血药,甲苯磺丁脲类降血糖药,糖皮质激素类,出血,低血糖反应,诱发溃疡,阿司匹林,甲氨蝶呤从肾小管分泌排泄,阻碍,增强其毒性,呋塞米、青霉素与阿司匹林竞争
18、肾小管分泌,水杨酸蓄积中毒,赖氨酸阿司匹林 Aspirin-dl-lysine Aspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐，0.9 g相当于0.5 g的aspirin。其水溶性大，可制成注射剂。不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强45倍，可用于镇痛和解热。本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药。,（二）苯胺类,非那西丁（Phenacetin），仅用于复方。对乙酰氨基酚（Acetaminophen,Tylenol)，是非那西丁的体内活性代谢产物又名扑热息痛，是本类药的常用药物。,【药理作用及应用】解热镇
19、痛作用缓慢且持久，强度与阿司匹林相当，但抗炎作用较弱。临床用于解热镇痛，各种慢性钝痛及感冒发热，小儿退热首选；及对阿司匹林不能耐受者或过敏者。,【不良反应】对乙酰氨基酚短期应用不良反应少见，但大剂量长期应用可致严重的肝、肾损害；非那西丁过量则产生高铁血红蛋白血症，出现紫绀及其他缺氧症状，还可引起溶血性贫血。,（三）吡唑酮类 本类药物包括保泰松（phenylbutazone）及代谢产物羟基保泰松（oxyphenbutazone）,【体内过程】口服吸收后，可穿透滑液膜，在滑液膜间隙内的浓度可达血浓度的50%，停药后，关节组织中保持较高浓度达3周之久。,【药理作用及临床应用】保泰松抗炎抗风湿作用强，
20、而解热镇痛作用较弱，临床主要用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎（但不是首选药物）。较大剂量可促进尿酸排泄，用于急性痛风。不良反应多，已少用。,（四）其它抗炎有机酸类,消炎痛，较强的PG合成酶抑制药，有显著的抗炎、镇痛和解热作用，对炎性疼痛镇痛效果明显。主要用于抗炎和镇痛：关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎、痛经等，也可用于急性痛风、癌性发热及其他药物不宜控制的发热。仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。,吲哚美辛(Indomethacin),不良反应多且严重：胃肠道：厌食、恶心、腹痛、诱发溃疡 中枢：眩晕、额痛、精神失常 血液：中性粒细胞和血小板,再障。肝损害：黄疸，转氨酶升高。过敏反
21、应：皮疹，哮喘，与阿司匹林有交叉过敏反应。因此，一般不用作常规解热镇痛药。,布洛芬（ibuprofen）作用特点：具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。布洛芬缓解胶囊芬必得,常用于镇痛,萘普生（naproxen）酮洛芬（ketoprofen）以上两药与布洛芬同类药，其作用、用途均相似,甲芬那酸、氯芬那酸、双氯酚酸：主要治疗风湿、类风湿关节炎。,吡罗昔康（piroxicam）,吡罗昔康（炎痛喜康）对风湿性、类风湿性关节炎疗效与阿司匹林相同而不良反应较少，患者易耐受，血浆t(1/2)长（36-45h），用量小，每天服1次（20mg）。,美洛昔康（meloxicam）,
22、作用特点：美洛昔康对COX-2具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同。,塞来希布(celecoxib)尼美舒利(nimesulide),作用特点：是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。,三、解热镇痛药的复方制剂常用复方解热镇痛药成分,痛风是嘌呤代谢紊乱致尿酸生成过多所引起的一类代谢性疾病。分类：抑制尿酸生成的药物：别嘌呤促进尿酸排泄的药物：丙磺舒抑制痛风炎症的药物：秋水仙碱,四 抗痛风药,思 考 题,1.阿司匹林的药理作用、临床应用、不良反应有哪些？2.解热镇痛药和氯丙嗪、镇痛药、甾体抗炎药（糖皮质激素类药）分别在解热、镇痛、抗炎方面有何不同？,
