第一章抗原.ppt

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1、第一篇 免疫学基础,什么是免疫？什么样的物质参与免疫过程？免疫反应是怎么样发生的？免疫功能如同一把双刃剑！,免疫的基本过程,抗原,第 一 章,第一节抗原的概念与性质,一、抗原的概念,抗 原(antigen，Ag)是一类与淋巴细胞抗原受体(TCR/BCR)结合后,能启动机体免疫系统发生免疫应答,并能与免疫应答产物(Ab/T*)在体内或体外特异性结合的物质。,抗原的两个基本免疫学性质,免疫原性(immunogenicity)刺激机体免疫系统产生Ab或T*的能力【即诱导免疫应答(response)】抗原性(antigenicity)与免疫应答产物Ab或T*特异结合的能力【即参与免疫反应(reacti

2、on)】,半抗原(hapten)只有抗原性无免疫原性,完全抗原 同时具有免疫原性和抗原性,半抗原与蛋白质载体结合转变成完全抗原,青霉素,机体,无应答,青霉烯酸,青霉烯酸蛋白,抗青霉素-IgE,致敏状态,过敏性休克,蛋白,初次,降解,大多数人,少数人,产生,再次,外来抗原进入体内可能产生四种不同的结果,无应答:抗原浓度太低或宿主已经处于耐受状态抗原特异性体液和细胞免疫应答（正性应答）:宿主此后的一段时间里对该抗原处于免疫状态超敏反应:抗原特异性免疫应答伴有较强的炎症反应或损伤诱导免疫耐受（负性应答）:宿主在此后的一段时间里对该抗原处于无反应状态,免疫原（immunogen）变应原（allerge

3、n）耐受原（toleragen）,（1）异物性（免疫原性的本质）种族关系相距越远,免疫原性越强血缘关系越远,其免疫原性越强,二.抗原的免疫原性,自身物质 修饰的自身抗原;隐蔽抗原 结论凡在个体胚胎发育期间，淋巴细胞从未接触过的有机物质，均是抗原性异物,根据抗原与机体的亲缘关系而分类,1异种抗原（xenogenic Ag）类毒素 用0.30.4甲醛溶液处理外毒素，使外毒素脱去毒性，但仍保留原有的抗原性的生物制品,动物免疫血清,2同种异型抗原(allogenic Ag),在同一种属不同个体之间所存在的抗原 血型(红细胞)抗原、组织相容性抗原,3自身抗原（autoantigen）修饰的自身抗原 隐蔽

4、抗原 角膜蛋白、男子精液等发育过程中的隔离成分。,4.异嗜性抗原(heterophilic antigen),是指一类与种属无关的存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原 异嗜性抗原可能引起免疫病理损伤,链球菌M12蛋白,抗M12-抗体,清除链球菌,心肌肾小球,风湿热肾炎,（二）理化形状,1、化学组成蛋白质 良好抗原复杂多糖 一般抗原脂类、核酸及组蛋白 微弱抗原2.相对分子量大小 分子量 越大免疫原性越强(10000dal),3.结构复杂性 一般多条肽链聚合蛋白比单链蛋白分子复杂，颗粒性抗原（如细胞）比可溶性抗原大而且复杂，因此聚合蛋白和颗粒性抗原免疫原性更强。4.分子构想与易接近性(Ag与

5、淋巴细胞抗原受体结合的难易程度)越理想免疫原性更强,(四)宿主的应答条件与免疫方法1、宿主的遗传因素2、宿主的年龄、性别与健康状态3、免疫方法 抗原剂量 免疫途径 免疫次数 免疫佐剂,（三）完整性,白喉毒素,注射,马/羊,产生,抗白喉免疫血清(白喉抗毒素),白喉抗毒素,注射,白喉患儿,白喉痊愈,百日咳患儿,无疗效,中和作用,专一结合,三、抗原的特异性,1、决定抗原特异性的分子结构基础 抗原决定基(antigenic deteminant)是以一定顺序排列或具有特定空间构像的化学基团，是淋巴细胞抗原受体或抗体识别并特异结合的靶结构，亦称为表位（epitope）,抗原表位的作用,特定表位只能诱导相

6、应的特异性免疫应答,Ag-Da,APC提呈,TCRa-T,Ba,Aba,抗原表位决定免疫反应特异性,Ag-Da,Aba,Aga-Aba,Aga失活,TCRa-T,Ta活化,杀伤,Aga-细胞,2、抗原表位的影响因素 大小 517个氨基酸残基 位置 抗原分子表面 分子内部化学基团 经抗原提呈细胞(APC)加工或暴露于分子表面后可成为抗原表位 结构特点 特定氨基酸顺序和空间构像,抗原特异性由抗原表位中化学基团的特性、数目、位置和空间构像作为物质基础，天然抗原的特异性由一定数目的抗原表位共同表现,化学基团特性对抗原特异性的影响,三、抗原表位的类型,按结构特点分类顺序表位(sequential epi

7、tope)线性表位(linealr epitope)由氨基酸序列决定其特异性,构象表位(conformational epitope)由空间构象决定其特异性,2.按功能特点分类 功能性表位 位于分子表面,易被BCR或抗体结合,隐蔽性表位 位于分子内部，暴露于表面或APC处理后可成为功能性表位,T 细胞表位与 B 细胞表位,T 细胞表位与 B 细胞表位,T 细胞表位与 B 细胞表位,4、抗原结合价(antigenic valence)能与抗体结合的功能性表位的数目 半抗原(1个表位)1 价 天然抗原 多价,不同抗原之间含有的相同或相似的抗原表位，称为共同抗原表位某些抗原除与其相应的抗体发生特异性

8、反应以外，还能与其它抗体发生的反应称为交叉反应。,5、共同抗原表位与交叉反应,第二节,抗 原 的种类,一根据抗原与机体的亲缘关系而分类,1异种抗原（xenogenic Ag）类毒素 用0.30.4甲醛溶液处理外毒素，使外毒素脱去毒性，但仍保留原有的抗原性的生物制品,动物免疫血清,2同种异型抗原(allogenic Ag),在同一种属不同个体之间所存在的抗原 血型(红细胞)抗原、组织相容性抗原,3自身抗原（autoantigen）修饰的自身抗原 隐蔽抗原 角膜蛋白、男子精液等发育过程中的隔离成分。,二.根据产生抗体时需否Th细胞参与分类 胸腺依赖抗原(thymus dependent antig

9、en,TD-Ag)天然蛋白，有B表位和T表位 胸腺非依赖抗原(thymus independent antigen,TI-Ag)多糖类，只有B表位,1.根据抗原的基本属性：完全抗原、半抗原2.根据抗原的化学组成分类：蛋白质、糖蛋白、脂多糖、多肽、核蛋白抗原等,三其它抗原分类方法,3.根据抗原的获得方式分类：天然抗原、人工合成抗原 借助基因重组和化学合成而获得的抗原 可选择性获得有效抗原成分；可增加天然抗原所不具备的成分；有利于避免不利反应；有利于大规模工业生产 内源性抗原、外源性抗原,内源性抗原、外源性抗原内源性抗原(endogenous antigen)指在抗原提呈细胞内新合成的抗原 由CD

10、8T细胞的TCR识别外源性抗原(exogenous antigen)指来源于细胞外的抗原 由CD8T细胞的TCR识别,医学上重要的抗原,第三节,1、病原微生物,细菌抗原包括表面抗原菌体抗原鞭毛抗原 这些抗原可以做为微生物鉴定、分型的依据，在菌苗制备上也有重要意义,一、异种抗原,2.细菌外毒素和类毒素,外毒素外毒素为蛋白质，有很强的抗原性，能刺激机体产生相应的抗体 类毒素外毒素经0.3%0.4%甲醛处理后，丧失毒性作用而保留原有抗原性，即成类毒素。白喉类毒素、破伤风类毒素,3.动物免疫血清,抗毒素可提供特异抗毒素抗体，该种抗体能与体内相应的外毒素结合，具有防治疾病的作用。作为异种蛋白质可刺激机体

11、产生抗体，可能引发型超敏反应。在使用此类生物制剂之前，必须做皮肤过敏试验,4.异嗜性抗原(heterophilic antigen),是指一类与种属无关的存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原 异嗜性抗原可能引起免疫病理损伤,链球菌M12蛋白,抗M12-抗体,清除链球菌,心肌肾小球,风湿热肾炎,（一）ABO血型抗原 ABO血型抗体为天然抗体,二、同种异型抗原,（二）Rh血型抗原 不存在Rh抗原的天然抗 体，被动免疫产生,(三)组织相容型抗原,组织相容性(histocompatibility)在进行组织器官移植时,受者与供者组织器官相互接受的程度组织相容性抗原(histocompatibil

12、ity Ag)代表动物个体细胞特异性的蛋白分子 主要组织相容性抗原(major histocompatibility Ag,MHA)器官移植时,在异体内能引起快而强烈排斥应答的抗原,基本概念试验 1 小鼠组织移植试验,试验2 小鼠骨髓移植试验,1.放射线照射乙鼠破坏其骨髓(免疫缺陷小鼠)2.骨髓移植,结果 移植物抗宿主病(GVHD)或 免疫重建,主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)编码主要组织相容性抗原的基因群人类白细胞抗原(human leukocyte Ag,HLA)HLA抗原 指HLA复合体的编码产物HLA复合体 代表一组密切连

13、锁的基因群,第一节,HLA复合体,1.HLA基因复合体 定位：第6号染色体短臂（6p21,31）分成三类基因区：类基因：经典：B、C、A位点 非典型：E、F、G位点等 类基因：经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN、DM、DO位点等 类基因：C4、C2、B因子、TNF、HSP70等,位置第6号染色体短臂6p21.32-22.2,全长 3.6Mb基因座位 224个表达基因 功能基因128,非表达基因 假基因96,HLA复合体概况,HLA-类基因座位 122个;功能基因 41个 HLA-类基因座位 34个;功能基因 16个HLA-类基因座位 62个;功能基因 58个,HLA等位基因数及其抗原特异

14、性(2006.7),等位基因排列组合数 506 851 276 3 559 34 81 23 126 1.610 18,HLA复合体遗传特点 共显性单元型 复等位基因及连锁不平衡遗传,个体HLA复合体遗传特征,单元型(haplotype)连锁在同一条染色体上不同座位等位基因的特定组合(完整遗传单位)基因型(genotype)来自父母的2个对等单元型(2条染色体)组合表型(phenotype)1个个体由基因型表达的特异性状(抗原型),单元型A2Cw2B13A9Cw1B8基因型A2A9Cw1Cw2B8B13,A2Cw2B13,A9Cw1B8,父本 母本,表型(抗原型)(显隐性 A2Cw2B13A9

15、Cw1B8)共显性 A2A9Cw1Cw2B8B13,两个体基因型与表型完全相同，但单元型不同,HLA个体遗传特征,共显性(co-dominance)单元型遗传 每一个体来自父与母的两个HLA单元型均为显性基因,群体 HLA 复合体遗传特征,1.HLA复合体具有高度多态性多态性(polymorphism)多基因座位,同一座位上有多个(3)等位基因HLA多态性表现 个体 多基因座位,每一座位有2个等位基因 群体 复等位基因(每一座位有多个等位基因)2.出现基因连锁不平衡的遗传现象显示人种和地理族(ethnic group)特点,1 HLA-I 类分子结构,链 约长325aa 胞外区 1,2,31和

16、2(V区)抗原肽结合凹槽 3 与2-m结合,稳定结构；T细胞CD8识别结合区2-m长100aa,环状结构,2.HLA抗原,HLA-类分子结构,链 约230aa胞外区 1,2链 约220aa胞外区 1,21 和1(V区)表现多态性抗原肽结合区2 和2Th 细胞 CD4 分子识别结合区,抗原提呈细胞(APC)内的MHC分子选择结合特定的抗原肽并提呈给TCR识别,HLA分子抗原肽复合物,抗原肽的结构特征,锚定残基(anchor residue)抗原肽的专司和MHC分子结合的特定氨基酸残基锚定位(pocket)MHC分子抗原结合槽中与抗原肽的锚定残基结合的特定氨基酸残基,与HLA-类分子结合的抗原肽举

17、例,HLA-I结合抗原肽,HLA-II结合抗原肽,HLA提呈抗原肽的特性,相对选择性包容性,共同基序(consensus motif)能够和同一类MHC分子结合的抗原肽的显示共同特征的氨基酸序列,3.HLA抗原的医学意义,必须进行供受者间的HLA分型(typing)和交叉配型(cross-match)交叉配型HLA-类抗原 HLA A、B抗原配型HLA-类抗原 HLA DR 抗原配型,(1)HLA抗原与器官移植,(2)HLA分子的异常表达和临床疾病,表达减弱或缺失肿瘤细胞类分子表达往往减弱甚至缺失表达的诱导产生原先不表达HLA 类分子的上皮细胞，可被诱导表达类分子例 委琐性胃炎中的胃壁细胞等,

18、（3）HLA基因和疾病关联,阳性关联带有某特定HLA抗原的个体易患某一疾病例 HLA-B27+易患强直性脊髓炎(AS)阴性关联带有某特定HLA抗原的个体对某一疾病有较强抵抗力例 HLA-B53+不易患疟疾,强直性脊髓炎(AS),HLA-B27有7种亚型可能有5个亚型与AS相关与AS相关的B27亚型分子第67位是Cys第71位是Lys第97位是Asp可能与提呈Ag肽有关,HLA与某些疾病关联,例 亲子鉴定已知孩子母亲,鉴定“假设父亲”是否为生父 先确定孩子的来自父亲的HLA基因若“假设父亲”不带此基因,排除他为生父若“假设父亲”带有此基因,则不排除他为生父,(4)HLA是法医学身份鉴定的依据,H

19、LA-和抗原结构、组织分布和功能特点,1.隐蔽的自身抗原 眼晶状体、葡萄膜色素抗原,三、自身抗原,2.修饰的自身抗原,1.肿瘤特异性抗原 TSA 存在于某些肿瘤细胞，不存在于正常细胞或其它肿瘤细胞的抗原,四、肿瘤抗原,2.肿瘤相关性抗原 TAA 正常细胞中微量表达，癌变时含量显著增加 肿瘤-胚胎抗原 病毒诱变的肿瘤抗原,五.超抗原（superantigen，SAg）,概念 超抗原是只需要极低浓度即能高比率地选择激活某些亚型的T细胞克隆，产生极强免疫应答的抗原,以完整蛋白分子形式由APC递呈给T细胞具有双结合功能能同时与MHC-及TCR-V结合 非特异性结合在普通抗原结合区外,生物学意义 毒性作

20、用及诱导炎症反应 自身免疫病 免疫抑制 抗肿瘤,第四节,佐剂,免疫佐剂 adjuvant,佐剂属非特异性免疫增强剂，当其与抗原同时或预先注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型，但是它在作用过程中不改变抗原特异性。它在机体免疫反应中所起到的作用类似于化学反应过程中的催化剂。,化合物 包括氢氧化铝、明矾、矿物油、弗氏佐剂、人工合成的多聚肌苷酸：胞苷酸（polyI：C）、脂质体以及免疫刺激复合物等生物制剂 经处理或改造的细菌及其代谢产物，如卡介苗、短小棒状杆菌、百日咳杆菌，以及霍乱毒素B亚单位、革兰阴性菌细胞壁成分脂多糖（LPS)和类脂A、源于分枝杆菌的胞壁酰二肽等；细胞因子及热

21、休克蛋白等,种类,弗氏不完全佐剂：石蜡油+羊毛脂+抗原 弗氏完全佐剂：石蜡油+羊毛脂+抗原+灭活卡介苗,佐剂的作用机制,改变抗原的物理状态，延缓抗原降解和排除，从而更有效地刺激免疫系统刺激单核/巨噬细胞系统，增强其处理和提呈抗原的能力刺激淋巴细胞增殖和分化,佐剂的应用,增强特异性免疫应答，用于预防接种及制备动物抗血清作为非特异性免疫增强剂，用于抗肿瘤与抗感染的辅助治疗,抗原在医药学实践中的应用,疾病的诊断与辅助诊断疾病的治疗疾病的预防,小 结,一.重要概念 完全抗原，半抗原，超抗原，抗原表位，交叉反应，异嗜性抗原，TD-Ag,TI-Ag，二.抗原的重要特性1.免疫原性抗原表位与TCR/BCR结合诱发免疫应答 本质 异物性影响因素 理化性质,宿主因素,免疫方法,2.特异性 由抗原表位决定 抗原表位的类型 抗原表位的作用一个抗原表位结合一个T/B细胞克隆诱发一种免疫应答一个抗原表位与一种抗体结合3.自身抗原、异嗜性抗原的医学意义,