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1、第七章拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergics and Anticholinergic Drugs（胆碱受体激动剂和拮抗剂以及胆碱酯酶抑制剂）,一、胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱(Acetylcholine Chloride,Ach),胆碱能神经系统和受体分型神经递质：乙酰胆碱(Acetylcholine Chloride,Ach)胆碱受体分型:M（毒蕈碱）和N（烟碱）,老年痴呆病（阿尔茨海默病，Alzheimer Disease,AD）病因之一是胆碱能功能退化及变性和传导受阻治疗方向：提高突触间Ach浓度 1 M1 受体激动剂-拟胆碱作用 2 AChE抑制剂-减少Ach的酶解
2、3 Ach释放增强剂“Cholinergic therapies in Alzheimers disease”Drugs of Future 1999,24(4):417-424(81篇),第一节 拟胆碱药Cholinergic Agents一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药乙酰胆碱,乙酰胆碱的结构改造研究受体配基研究的第一步-内源性活性物质的结构修饰,目的是防酶解,NH2,*氨甲酰基不易酶解，作用时间长,毒性大，停用,氯化氨甲酰胆碱（卡巴胆碱）,CH3,M拟胆碱药（N样作用消失）S构型大于R构型320倍氯醋甲胆碱,不易酶解作用持久M样作用小,CH3,乙基,拟胆碱活性下降,芳环脂环取代,拮抗活性
3、,3个碳原子以上活性下降,1、完全拟胆碱药 M+N作用,更适合受体,2、毒蕈碱样作用拟胆碱药,卡巴胆碱+氯醋甲胆碱（修饰基团的糅合）,氯贝胆碱（Bethanechol Chloride)（S(+)活性大，不易酶解）,3、M胆碱药 M样作用,生物电子等排 N,S 硫代匹鲁卡品M1激动剂,硝酸毛果芸香碱（匹鲁卡品）,化学名：（3S，4R）-3-乙基-4-（1-甲基咪唑基-5）甲基-3H-二氢呋喃酮-2硝酸盐酸碱性：酸性（盐）和水溶性；生物碱、咪唑环N-3和N-1碱性；旋光性：两个手性中心、本品右旋稳定性：遇光变质、加热、碱性差向异构；中性和微酸易会分解作用：M胆碱作用；对汗腺、唾液腺作用大；缩瞳、
4、降压临床：治疗原发性青光眼,二、胆碱酯酶抑制剂（AchEI,间接作用)抑制AchE使Ach浓度上升可开发成老年痴呆治疗（一）可逆性抗胆碱酯酶药 生物碱临床第一个抗胆碱酯酶药物、青光眼治疗；脂溶性大，易透过血脑屏障、老年痴呆治疗毒性较大,具氨甲酸酯基 可与胆碱酯酶氨甲酰化作用数小时。其水解复活比乙酰化胆碱酯酶慢,溴新斯的明,化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯铵酸碱性：水溶液中性；白色结晶粉末；极易溶于水稳定性：熔融时分解，酯结构碱液中水解代谢：酯水解产物-溴化3-羟基苯基三甲铵作用：可逆型胆碱酯酶抑制剂临床：重症肌无力、腹部手术后腹气及尿潴留,氢溴酸加兰他敏,治疗脊髓灰质
5、炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆,胆碱酯酶抑制剂,（二）、不可逆抑制剂及解毒剂（有机磷酸酯）胆碱酯酶磷酰化,有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用（杀虫）和胆碱 酯酶复能药（解毒）,碘解磷定,碘化2-（羟亚氨基）甲基-1-甲基吡啶不稳定：分解，氧化（I2）；5%葡萄糖稳定剂水溶液：PH45最稳定显色：碘化铋钾，红棕色沉淀胃肠吸收慢，注射给药很快保持血药浓度；季铵（不易进入中枢神经系统）,第二节 抗胆碱药一、N1受体阻断剂（抗高血压、肌松药）二、N2受体阻断剂（全麻辅助药）三、M受体阻断剂,一、M胆碱受体拮抗剂（一）节后抗胆碱药（莨菪生物碱 多种天然产物）阿托品氢溴酸东莨菪碱（莨菪
6、胺）氢溴酸山莨菪碱丁溴东莨菪碱,硫酸阿托品,结构特点：二环氨基醇（莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯；溶解性和酸碱性：极易溶于水；水溶液中性稳定性：加热稳定；碱条件分解旋光性：3个手性C，内消旋不产生旋光性；临床用外消旋体（减小毒性）；药典规定旋光度不得超过-0.40，保证生产过程能完全消旋化,茄科植物曼佗罗提取生物碱阿托品含叔胺结构，碱性较强；酯键pH3.54.0最稳定；注射剂注意调整pH,氯化钠做稳定剂,莨菪酸特征反应,Vitali反应：阿托品与发烟硝酸加热处理后，加入KOH醇液和一小颗固体KOH，初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解成托品酸被氧化成
7、苯甲醛，有苦杏仁特异臭味,作用：抗胆碱药物，对M1、M2受体均有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔临床：用于胃肠道及肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳毒性较大：瞳孔散大、唾液及汗腺分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁，甚至 惊厥,氢溴酸东莨菪碱（莨菪胺）,结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯、托品烷6，7-位有环氧基；茄科植物颠茄、白曼佗罗、莨菪等提取物作用：与阿托品相似，选择性M1受体阻断剂，具中枢抑制作用，扩张毛细血管，抑制腺体分泌，散大瞳孔临床：镇静药、全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹狂燥性精神病、有机磷中毒，感染性休克,丁溴东莨菪碱,化
8、学名：（1S，3S，5R，7S，8S）-6，7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌的溴化物（解痉灵）、结构特点：二环氨基醇（东莨菪醇）、莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯、丁基溴化物季铵盐、环氧基；白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶作用：中枢作用弱，外周抗胆碱药，滑肌松弛作用强于阿托品，选择性缓解胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌痉挛临床：各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛,氢溴酸山莨菪碱,结构特点：二环氨基醇（山莨菪醇）、左旋莨菪酸（-羟甲基苯乙酸）、酯、托品烷6-位有羟基；茄科植物山莨菪根提取生物碱旋光性：有旋光；消旋体可药用（消旋山莨菪碱）作用：M受体阻断剂，相似或弱于阿托品，可使平滑
9、肌明显松弛，解除血管痉挛，有镇静作用，抑制腺体分泌，散大瞳孔作用弱临床：感染性休克，血管性疾患，各种神经痛以及平滑肌痉挛疾病,（二）合成抗胆碱药 颠茄生物碱是强效抗胆碱药 药理活性广，副作用多改进方法：受体亚型选择性的拮抗剂结构简化的分子修饰原理（1）选用阿托品结构中的药效基团（Pharmacophore，pharmacophoric group）（2）引入阻断基团（blocking moiety）（3）运用生物等排原理（bioisosterim）进行基团变换,1、叔胺类（体内形成质子化的季铵）,溴甲贝那替嗪（季铵盐）解痉作用增加，中枢作用下降,2 季铵类 不通过血脑屏障，中枢作用小 如：溴甲
10、贝那替嗪比贝那替嗪的中枢作用小,*溴丙胺太林（普鲁本辛）Propantheline Bromide,奥芬溴铵（安胃林）,对胃肠道有选择性解痉,氢键使构象固定叔胺类,类似于贝那替嗪生物等排,溴丙胺太林（普鲁本辛）,化学名：溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-占吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙胺结构特点：占吨酸（三环）、酯、异丙甲基溴化物季铵盐白色或近白色结晶型粉末；水中、氯仿易溶作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过雪脑屏障，中枢作用小，对胃肠道具选择性临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗,盐酸苯海索（安坦）,震颤麻痹症：多巴胺少，乙酰胆
11、碱多解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于震颤麻痹，也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍毒性低，副作用小,3、合成M胆碱受体拮抗剂构效关系,1、具强抗胆碱活性一般R1，R2需是碳环或杂环（R1=R2 or R1R2，更好），如：R1=Ar，R2=环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基或芳杂环；R1和R2可稠合成三元氧蒽环如：溴丙胺太林；但R1R2基团太大如萘环则无活性，可能妨碍了与M受体结合2、R3可为H、OH、醇、酰胺；当R3=OH、醇活性较好，可能OH与受体通过氢键互相作用结合力增强3、大多数合成抗胆碱药结构中X是醚键结构，即氨基醇酯类；酯基并非活性必须基团，可为醚键如氨基醚类，或去X成氨基醇类仍为抗
12、胆碱活性药4、N为季铵结构是活性强，叔胺结构也有活性；N上带正电荷，可与N受体的负离子部位结合，形成药物-受体复合物；R4和R5为乙基或异丁基是活性最好5、n=2时，抗胆碱活性最强，n 一般在24，延长碳链活性下降或消失。M胆碱受体拮抗剂共同特征：分子一端有正离子基团，另一端为较大环状基团，二者之间被一个一定长度结构单元（如酯基等）结合在一起，分子中一定的位置上存在羟基等，可增加与受体结合能。,二、胆碱受体拮抗剂,N1胆碱受体阻断剂：神经节阻断剂常用作降压药N2胆碱受体阻断剂：神经肌肉阻断剂常用作骨骼肌肉松弛药作用方式：非去极化型和去极化型肌肉松弛药,一、外周性肌松药,（一）、非去极化型、生物碱类：氯化筒箭毒碱、防己科植物中、合成肌松药：泮库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵苯磺酸盐,泮库溴铵,（二）、去极化型,氯化琥珀酰胆碱（司可林）化学名：二氯化2，2-（1，4-二氯-1，4-亚丁基）双（氧）双N，N，N-三甲基乙铵二水合物,
