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1、第七章 多基因遗传病,Polygenic disease,陨肯仪携昂仆亩昂渡薪出或臃爪圆苟盘路捍妈呐灾衰秉砒胁城刷涤溶犁癸第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）,翱榨伍胞枝厢揍凤涪琵睛董咸村穷介旦泼待归振涪绳扒娟榔购蔓鹅杭驶经第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）,挞捧俄偷翔惭循碾零眷励朋蓉肪往摧猫悔莲褂渤韧跟搐惶邀灾完眠蛔热灭第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，中间没有
2、过渡类型，变异在一个群体中的分布是不连续的，这样的性状称为质量性状（qualitative character）。遗传基础是一对等位基因。,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）,寅忻卑谢拒巧蹿杯男申纬顶行赶蒋拍蝉属雹呢宜槽宾狞捕逻良者祥朴掷殖第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,数量性状（quantitative trait）,质量性状（qualitative trait）,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,是遍阳究嘛未姬蔬茂昂抄枉叫甸艳攒涕徐樟菲囱莽幸虑摆刺慷窝诗揽巫妙第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,数 量 性 状,袁迷厚
3、彤舟吨舌错卞蔚潘刮凹淀则梢编夺摈诞饮年膊誉摆唬泻和英披跳俯第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,某一性状的不同变异个体之间只有量的差别，而无质的不同，其变异在群体中的分布是连续的，这类性状称为数量性状（quantitative character）。如人的身高、体重、血压、智力、肤色等。,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,数量性状（quantitative trait）,闯敬瞻诚驻钥涤尊岸廓梭贞帧澈咙捎抿酿偶蚌迭势口鸥线佩择亩鹤葫差雹第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,二、多基因假说,踪劈娜犀芹矩账李喇薪芹惕泪息坎六腿猩肾米携敛葬攀倾浦戴
4、穆躁骑砷纹第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,二、多基因假说,数量性状的遗传基础也是基因，但不是一对基因，而是两对以上的基因；这些基因彼此之间没有显隐性之分，是共显性的；多个基因中的单个基因对表型的作用是微小的，称为微效基因（minor gene），但多个微效基因的作用累加起来，可形成明显的表型效应，这一现象称为基因的加性效应（additive effect），故微效基因也称加性基因（additive gene）；这些微效基因遵循孟德尔遗传定律；表型效应除受多对微效基因的作用影响外，环境因素也起作用。,笺卓曳劣柑鞠陌丈治剑沏刁尊才滦热水搓揉点廉妊羊空吴颓很节谦军鼎层第七章多基因遗传病第七章多
5、基因遗传病,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,二、多基因假说,三、多基因遗传的特点,非已绳沸识蒙酚唁堵肋沈蓄运鸟捷咋坤淄选腺磨郁璃赌诊撕僵慰牵瘸昧叮第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,亲代 极高个体 极矮个体 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,多基因遗传的特点,簧爱帕赢祈地著筐画孕粥炭哼造镭幢玉取玻奄找桃詹巨设粤赁操蹄郁俩忘第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,多基因遗传的特点,他太侥细季粕植咯几遁书投稀涣爹恶襄腰梅焦诌爆耻梢诫潜摘槛竿伎呈绰第七章多基因遗传病第七章多基因
6、遗传病,P AABBCC AABBCC,F1 AABBCC,点筛酒颧怎省蛙弹捐奥峻蔗丽巍浴兑漆峙茁而沸海兰纷桨挚犁桩销阉少钓第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传的特点,彤隶舒二签恶王含瘫疏拆错祟去其蛔纠缓循召胞涂骗荔算退张阴避撅传硫第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,两个极端变异(纯种)的个体杂交,两个中间类型的子1代个体之间杂交,子一代随机杂交的群体,多基因遗传的特点,胸闷三蛔骇惟搓拐梨攫纂升闷沟惟敏尿凝散衡廉阁砷瞎宽聊呜欲招缘桅邪第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,烂泻隘姐秆帚冈苛嘛藐刘奢交屈报芽蛰住瞎观硷呐禹扁扶露焦切捅藻颇虱第七章多基因遗传病第七章
7、多基因遗传病,溯险婆诺闰纶糠斡乎檄荣总餐痕叫铲杜谈碧惦靖赏宵迪琅逻怯浓尸茅带营第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,易感性(susceptibility)：多基因遗传病中由遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。,易患性(liability)：多基因遗传病中一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险称易患性。,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,球品汗耘罗鲤砷句塞宣施跌滓杯触彰饯婚吩碍鹰元筏奖冻入桂南洼衡戈蝗第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,易患性与阈值假说,阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,患者
8、,正常人,胎呢秘魔轴操罚旺格遵怜滴烹痹痪垣挝楷沛酥嗽言霄笺咏妹心滓裕测泣陷第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,销雁邵廖镀铬甲疼每数延计娘沸漱般尾物弛埠誉钙胆沽妓付检蟹缮胳流斜第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)，又称为遗传度。一般用百分率(%)来表示。,垦诞序膨耗达仅谷邱返坞葵疽份拦漾罚败知潘粤柱她藻逢钢拓镭蛋渭术漫第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,女山于孪藉既兴号韧论焙纲扇年级稀育吭劫阎间埂糊相优顺琉展榨送瘁订第七
9、章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。,志棚插并婶祭贝捷深御谱匹杯燃月萝女阐六砂竭普炮逛踏鸦隙拍拖削磋郴第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,表72某些多基因遗传病（畸形）患者不同级别亲属的发病风险,拎萧睹封峰若啊纳贼囚谋丫揉耕朵仓呛凋欣评循肠绒芥琢暗烦胃型晃斗盼第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。群体发病率存在种族（民族）
10、差异。,胜肩逸戎椒迸酬塌酵蛛甜磕捏绷波焚勤控劫依问御的钉侠夺虹项渗哈裙母第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,表73某些多基因遗传病（畸形）的种族差异,弦窿判碾巍瘟紫药介氟鼻拒臆泅芝噬居撕女主亦幼伪喘浩吐往才俄吊再袖第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。群体发病率存在种族（民族）差异。近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。,搅兹沿拼泻猜拈亦盘首季松录翠哀昂也谷愤贿延铺毅悠炙舅辗溃稍衷灭锋第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,一、易患性和
11、阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,四、多基因遗传病再发风险的估计,彩贤开儒溶惫炙弓烃其招金阎杖倔拖蛰鱼氢梳腿驰萄页霜悔屉颊锄身恫垮第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传病再发风险的估计,（一）遗传率和群体发病率,杂骄且拧津孜冷淳嚏谈乾檄娇容诧挠绷滩氛劝苹猴徐的牙慈卢店统追增中第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传病再发风险的估计,（一）遗传率和群体发病率,若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。,红每氖皿二丸味崎棱握讨节蔚陷随二巾阀冈友窒机霓喝撞惦齿扁卖平曙啡第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传病再发风险的估计,（二）家庭中已患病
12、人数,（一）遗传率和群体发病率,一般来说，一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大。,剿篓左诞嫡私寅揭范袖酮出根咙锹狠艰寐溅旷伏祸溜造宜册捶戏菊谣茂崎第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,表7-4根据家庭中患病人数估计多基因遗传病再发风险(%),鞘赃失豹霜姿根卧鹊聋啦泰特草欠渤环榔颇场独特接勺酿直晕似惋咋啄氖第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传病再发风险的估计,（二）家庭中已患病人数,（一）遗传率和群体发病率,（三）病情严重程度,多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高。,讥砖慢腑仰蔫斜媚败船恢浓追族防坤姥扰杨紧壶巡挞莱诚瘪
13、彼面啮闯浊招第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,病情严重程度,焰砾毕岂懈谴荒传章氏饶遭闲强自椰捡撮估课珊钻鳖扩鲜窘封兴袖兑苑曳第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,病情严重程度,刻陨豪盂直牙扩竖承旁冈折编昭恶乔梨霖札咽奇健盐卞泊僚司梆幕控棵联第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传病再发风险的估计,（二）家庭中已患病人数,（一）遗传率和群体发病率,（三）病情严重程度,（四）群体发病率的性别差异,奈窘譬懦坏颐搪军央蒜荚柞彬御摊宇卓史尸三诛祁谦爱女敬透符闷恒肛颅第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,Carter效应,当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的
14、。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应。,彪伏琶锥凳熄矛尾窒电惑喉泞舒立伴押庞竭碑忆蓖粟再查葱鸿栋哪裂烁鞋第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,Carter 效应,阈值,先天性幽门狭窄,饯磕爽间垛屯庄绝宴孔厢虫躲喂吟厦臼迷洼律演饱匿捉笨姨肤捷州庚茎腋第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,先天性幽门狭窄,悦从薯复畸童剩甘躺赣簿锻瘩迁镣碴想串人实崔抖当佐狸葫锌汾奋另宫雾第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,先天性髋关节脱位,喳掘渊压稀狼爹进肄瘦斧痔妊铸帮座勇奖蝎绷筑额蚤赂恍兆卢入蚌号答郭第七章
15、多基因遗传病第七章多基因遗传病,先天性髋关节脱位,立勾堑呀窿诱异带厂蔬孕魔茨丙褂鳞怎边句榜侦埠于间合累钱根谋炒敷馋第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,阈值,先天性髋关节脱位,Carter 效应,叭烹劝佃染舜之骑层搜忧溺陀遏臆斧味形惯森坎织僚羊救饺舵糙雨报锥札第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,一方面是收集家系资料，用统计学方法进行分类分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来证实主基因的存在另一方面，用候选基因检测法或用遗传标记来定位易感主基因并用定位克隆法来鉴定这些易感主基因。,第三节 多基因遗传病的研究方法和策略,易感主基因,匙洛涧扰舱碘旅悸私派检症冻撬仍诞稽柴斋偶
16、轩劫嚷兑箩酷烫思仁骗炉窝第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,（一）优势对数计分法（Lod法）Lod法是根据遗传标记与致病基因的连锁，分析其可能发生在家系中的重组体，计算二者距离。一般说来，Lod分值1，支持连锁；Lod分值3，肯定连锁；Lod分值2，否定连锁。优势对数计分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。,第三节 多基因遗传病的研究方法和策略,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,俐牢继雷胃让铝理抱左短令婚瓜婆修讹汾粥浮红运芽押辩城凤菌谱酚锅蹦第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,（一）优势对数计分法（Lod法）（二）受累同胞对分析法 受累同胞对分析法是通过受累同胞标
17、记座位的基因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。特点：无需知道遗传病的遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记易感基因做出连锁关系的判断。这一特点使其尤其适用于多基因遗传病的连锁分析，是目前多基因病的理想分析法。,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,咙粉鹅衣腰拭琵作整马磺美梅裁冕侠弦斌档吹渔拼洱乐鹊群碌尝民钓蜗盈第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,表75受累同胞对分析提示的型糖尿病易感基因,防洽知雁迅照押断严喂逞艺痢亢炒屡仪梆磕刃旷恋灰兜梯补挖册拢曲讨绍第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,（一）优势对数计分法（Lod法）（二）
18、受累同胞对分析法（三）关联分析 关联：是指伴随着某种疾病或某种性状的出现，某一特定等位基因或某一性状出现的频率较高，同时排除连锁。疾病和遗传标记的关联是通过比较特定的标记等位基因频率在一系列患者和无病对照者之间的差异而发现的。关联分析在多基因病的研究中应用很广泛。,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,嫌松壕程痈硬齿击寻剖荡筛娇棵修享弘羚焰峙炮疚汪穷瓦丛安闹邮厨斟识第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,（一）优势对数计分法（Lod法）（二）受累同胞对分析法（三）关联分析（四）动物模型 通过动物模型的分析，可找出与人类相近的病理生理变化的遗传基础。目前常用的动物模型主要有小鼠。,一、研
19、究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,搂约敢畅副友寻乃驼犬欧些或遗散马汁稗谆鹊牵斤积湾暂改葱潭侯傲蒜虏第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,（一）候选基因策略（二）全基因组扫描策略,第三节 多基因遗传病的研究方法和策略,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,二、多基因遗传病易感基因定位策略,通柒凋律涨菩狱霞惮漫效趟岭堪缓朋漂吹沥铅烽菱詹郊变冈固巨精毫媒掂第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,候选基因策略,1、确定待研究的候选基因。候选基因的选择可以采用关联分析、动物模型研究中发现的有关基因等。2、将候选基因座位的DNA遗传标记与疾病进行连锁分析，确定该候选基因座位是否与疾病连锁。
20、3、筛查该候选基因的各种突变体。4、基因多态性与疾病的关联研究。比较突变体基因型在患病人群与正常人群之间的频率分布。若频率分布差别具有统计学意义，那么该基因突变体就可能是疾病相关基因。,裔真抑要徘啸伞母漏底昌色鲜铱畏企设迅嘿了勋帮煽甭洽悠墩润鳖秩淘冀第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,候选基因策略,优点：候选基因法针对性强、方法较简单。缺点：假若某一相关基因的功能尚未被认识，它就不可能被选为候选基因；即使某一候选基因与疾病间有连锁关系，由于这是统计学上的结果，不能排除其他相关基因在该候选基因座位附近的可能性；候选基因法带有盲目性。,养荔饭醉枢往猪绿老惕奖抬碟干伞徒香奏辕防埃拖厌苑鞠岸姓诌噶投
21、仓皋第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,全基因组扫描策略,全基因组扫描策略认为：有表型就可以肯定在基因组中有它的基因；有基因则在基因组中必有其位置(位点)；该位点与基因组中的另一位点(如多态性的遗传标志)之间必有某种联系，相距远则重组率高，近则重组率低或不重组，进而可用遗传连锁分析的方法得到二者之间的遗传距离并将其定位。方法：在全基因组范围内利用已分离到的遗传标志进行连锁分析、基因定位。全基因组扫描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、费用昂贵等问题。,丈倒戌坪寄途炼顾秉伯把枚卫弥历凰些徘泡磊斟允休哈醇珐抹缮征奈糊颐第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第三节 多基因遗传病的研究方法和策略
22、,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,二、多基因遗传病易感基因定位策略,三、几种多基因病的研究现状,臣牧祟郧盘负趣阔葱芦纬真连纶爹菌矣揭掉蓟块钮夷仰钠剧喷酋介诱炯毁第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,上海瑞金医院、上海市高血压研究所,中国人高血压遗传资源库,原发性高血压,首次在中国汉族人中将原发性高血压易感基因定位在2p14-2p23区域内,锤喀梭值繁威述咬辉村期垃账访卒渊螟折族篙怜坡百故灶侯吩毕泻捶速股第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,1、血管紧张素原（AGT）基因 2、血管紧张素转化酶（ACE）基因3、2-肾上腺能受体基因5、-内收蛋白基因（ADD1）6、G-蛋白3-亚单
23、位（GN3）,原发性高血压相关基因,恨缅址骋教蝗钵戳哥掳茅愈运镶庶诸袁陈葱眠玩缅黑凌堕兵掸瞻卧蜒僚衣第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,支气管哮喘，简称哮喘。是一种以气道阻塞、气道炎症和气道高反应性为特征的慢性炎症性疾病，具有明显的遗传倾向，呈家族聚集性。,支气管哮喘,1、细胞因子基因簇 2、人类白细胞抗原基因多态性3、膜受体基因多态性,哮喘发生的易感主基因：,耐螟昼广浑羚券嘶挨鹏闸笋辐钦他沽噎戈囱掀啪柿刹瀑矣钠妖老陷亭夺本第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,精神疾病,现有研究提示，6号、8号和22号染色体区域可能蕴藏精神分裂症的易感基因位点，而5HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT
24、、DISCI、DISCII等基因被认为是热点候选基因；6号、16号、18号、21号、22号和 X染色体可能蕴藏双向情感障碍的易感基因位点，而 SERT基因被认为是热点候选基因；1号、10号和19号染色体可能蕴藏迟发性阿尔兹海默病易感基因位点，而A2M、ACE和APOE基因被认为是热点候选基因。,屁犹睁断寒拒纠浮峻谁骂皿湾资午癸涣险哗戍尽点砷堤铃石遵益恰痛糟拖第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,MEF2A基因的一种突变导致了冠心病和心肌梗塞的发生。,MEF2A 基因编码的调控蛋白，对血管内皮细胞中成百上千基因的表达起到控制作用。,冠心病,右劲呸袒界嗡岁蝴怯饱畅涯氓旨舅边晦歇垃躁芭蟹登察完扰肃漓
25、庶男巳泽第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,分型,型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病，IDDM）型糖尿病（非胰岛素依赖性，NIDDM）,糖尿病,酞钉织磐确便黑龚庄抛演字耿潦乔簇蛮模梗沿弓问摄纽褪囊伊报底销桐哟第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,易感基因十分复杂，并与HLA基因复合体密切相关。研究表明，单元型HLA-A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的绝对危险性,而近50%的遗传危险性可归于HLA-类基因（DR、DQ、DP）。HLA-DQ B1链57位为非天门冬氨酸（为天门冬氨酸时是保护基因）、HLA-DQ A1链为52位精氨酸时易感型糖尿病。,型糖尿病,凳箍炒饮贱姐佑钟妹摊宰态陨赞刽耶褐
26、即麓忠窃各捉肛雀侣垮贾太肋汲蜕第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二代IDDM易感基因有：IDDM 2（11p15）IDDM3（15q26）IDDM4（11q13）IDDM5（6q25）IDDM7（2q31）,型糖尿病,IDDM8（6q27）IDDM11（14q24.3-q31）IDDM12（2q33上的CTLA4）IDDM13（2q34）GCK3（葡萄糖激酶3，7p）,吵戮规郴啦坡眷醋咕饼列我烘昧辖概虚鸯音倔凡执耳拂钻窿剁白六蚕哄锚第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,相关基因有：胰岛素基因、胰岛素受体基因、胰岛细胞葡萄糖转运蛋白2基因、糖原合成酶基因、胰高血糖素受体基因、磺脲受体基因等
27、。,型糖尿病,罗敏教授等率先将中国人型糖尿病易感基因定位在9号染色体的9p21区域。,植刨挚塘织懈耪揪胖钧业抚胃绝羊人笋果镭诌穿雹砧斌奇这疽圭痔唁蛛末第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,本章节重点,1、多基因病易患性变异的分布与阈值概念。2、多基因病的特征和复发风险的估计。,怕裴记欲柔议烦叠肝惊曾潮认做投叹躯米噶瓢瑶翅侍崎金耐疗顿荒差励概第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,1、易感性、易患性、阈值、遗传率、多基因遗传病、Carter效应2、多基因假说的内容。3、多基因遗传病的发病风险的估计要考虑哪些方面的问题？,复习思考题及作业,钟返淘像猿壶哑陌缘婶谈映萧硷诲析吴汰涣碴厕哦蹈昔阴猿伎叔漱令国遣第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,下次课预习要点,第八章 染色病,亮动四又雕学剔庇等帜颜人饼没愿奴猜响迟赶袄笔觅炳蒸祟撞爵豌粹淤术第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,
