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1、H7N9禽流感防控,背景,自2013年2月以来，我国上海市、安徽省、江苏省先后发生不明原因重症肺炎病例，其中确诊人感染H7N9禽流感3例，2例死亡。截至4月5日23时30分，全国确诊感染H7N9禽流感患者增至16人，其中6人死亡。人感染H7N9禽流感是由H7N9亚型禽流感病毒引起的急性呼吸道传染病。是全球首次发现的新亚型流感病毒，目前，尚无证实有人与人之间传播的直接证据。,一、病原学,禽流感病毒属正粘病毒科甲型流感病毒属。根据流感病毒核蛋白(NP)和基质蛋白(MP)抗原性的不同,将其分为A、B、C共3个血清型,它们除了核蛋白及基质蛋白抗原性不同外,还有不同的生物学特性。A型流感病毒除有可能感染
2、人外,还感染许多其他种属的动物,如马、猪、禽类、海豹等,而B型和C型主要感染人,但从猪体中也曾分离到C型流感病毒。A型流感病毒的表面糖蛋白比B型和C型具有更高的变异性。在形态特征和分子生物学特征方面,A型和B型都具有8个核酸片段,而C型的基因组只有7个片段。,一、病原学,禽流感病毒血清型为A型,其HA和NA很容易发生变异,是特异性抗原。根据HA和NA将禽流感病毒又分为若干亚型,其中HA抗原有16种(H1H16),NA抗原有19种(N1N9),HA不同亚型可以与NA的不同亚型相互组合形成135种的HANA流感病毒。它们之间可以相互构成若干血清亚型,亚型之间无交叉保护作用。,一、病原学,AIV能通
3、过抗原漂移、抗原转变而发生抗原性变化，产生致病性更强的生物变异株。抗原漂移是由编码血凝素和神经氨酸酶蛋白的基因发生突变引起的小幅度变异，其原因尚不清楚。抗原漂移的机制实质上是单一位点突变就能改变表面蛋白（HA或NA）的结构，因此也改变了它的抗原性，导致产生抗原性的变异体。而抗原转变是在细胞感染两种不同的流感病毒时，病毒基因组的特定片段发生重组，有可能产生256种遗传学上不同的子代病毒。现普遍认为抗原漂移和抗原转变是世界上历次发生人类及家禽流感大流行的主要机制。其中血凝素(HA)基因是变异最大的基因，AIV的抗原性和致病性在很大程度上取决于该基因的变异情况。,一、病原学,禽流感病毒可分为高致病性
4、禽流感病毒、低致病性禽流感病毒和无致病性禽流感病毒。高致病性禽流感病毒目前只发现H5和H7两种亚型。由于种属屏障，禽流感病毒只在偶然的情况可以感染人，既往确认感染人的禽流感病毒亚型为H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3，症状表现各不相同，可以表现为呼吸道症状、结膜炎、甚至死亡。,一、病原学,关于流感病毒的命名,1971年提出了标准系,1980年又进行了修订。即一株流感病毒的名称包括型(A、B或C)、宿主来源(除人外)、地理来源、毒株编号(如果有)和分离的年代,最后的圆括号内附以HA(H)和NA(N)的抗原性说明,如A/Duck/HongKong/Y439/97(H5N1)。,一、病
5、原学,H7N9亚型流感病毒既往仅在禽间发现。在荷兰、日本及美国等地曾发生过禽间暴发疫情，但未发现过人的感染情况。发现的H7N9亚型的25株流感病毒，美洲13株，亚洲7株，欧洲5株，均为LPAI，无感染人病例。亚洲7株均来自野禽，韩国5株，蒙古2株。此次报道的为人感染H7N9禽流感病毒。该病毒为新型重配病毒，其内部基因6个片段NP、M1、M2、PB1、PB2和PA来源于H9N2禽流感病毒。,一、病原学,H7N9亚型流感病毒序列特点耐药性分析 对烷胺类药物是耐药的，即M2蛋白25-42位氨基酸发生S31N突变。HA连接肽分析 HA蛋白339位连接肽由单个（PKGRGLFG）碱性氨基酸组成，根据既往
6、研究，具有这种序列特点的病毒对禽类呈低致病性。受体结合位点及其它重要位点分析 Shanghai/1/2013的HA蛋白 226-228位氨基酸属于禽源受体结合位点（为QSG）。Shanghai/2/2013和Anhui/1/2013的HA蛋白 226-228位氨基酸受体结合位点（为LSG）PB2蛋白627位氨基酸为K，提示致病性增强。NS1蛋白92位氨基酸为D，与禽流感病毒一致，而与人流感病毒不同。,一、病原学,禽流感病毒普遍对热敏感，对低温抵抗力较强，65加热30分钟或煮沸（100）2分钟以上可灭活。病毒在较低温度粪便中可存活1周，在4水中可存活1个月，对酸性环境有一定抵抗力，在pH4.0的
7、条件下也具有一定的存活能力。在有甘油存在的情况下可保持活力1年以上。,二、禽流感病毒的致病机理,禽流感病毒的致病力与其在宿主体内的复制有关，也与宿主细胞蛋白酶对其血凝素链的裂解能力有关。这决定于血凝素蛋白质裂解近旁碱性氨基酸的量。AIV的致病力是AIV上多项基因作用的结果，但大量比较研究表明，致病力与HA 糖蛋白切割位点上的一组碱性氨基酸有关，HPAIVD的这组氨基酸序列的最小单位B-X-B-R，其中B为碱性 氨基酸，精氨酸或赖氨酸，X为非碱性氨基酸，R为精酸。病毒与细胞膜的融合需HA上的切割位点体现出切割活性，也就是要受到蛋白酶切割后方可产生融合，从而使病毒基因穿入细胞浆完成一次感染过程。细
8、胞内识别和切割HA糖蛋白的特异蛋白酶在体内不同细胞内的活力决定了病毒在体内的分布。,二、禽流感病毒的致病机理,对HPAIVD的H5和H7亚型，由于它们的切割位点上存在一系列碱性氨基酸，细胞内的类枯草杆菌碱性蛋白使得这种切割更容易发生。由于宿主的大多数细胞都有这种蛋白酶，所以HA的切割在宿主细胞内发生，这就是HPAIVD引起严重病症和高死亡率的原因。由于几乎所有细胞都能产生切割HPAIVD上HA的蛋白酶，故HPAIVD再感染下一个细胞时不再需要外源性的蛋白酶帮助即可产生感染；非HPAIVD在HA切割位点上仅有单一碱性氨基酸(精氨酸)，它只能被类胰蛋白酶所识别，而这种酶可能只存在呼吸道和肠道细胞，
9、所以非HPAIVD的复制仅限于这些特位，故引发的病症也是有限的。,二、禽流感病毒的致病机理,非HPAIVD的HA切割所需要的蛋白酶只存在于这些部位，如没有胰蛋白酶的帮助是不能完成下次感染的，但有些低致病力的AIV也可能在无胰酶存在的情况下感染细胞培养物。很显然，氨基酸序列才是HPAIVD 和潜在HPAIVD 的一个重要标志，这一标志已经被自然流行毒株和HA 定点突变毒株所证实。此外，宿主(除了大群家禽外，还包括迁徙类和自由生活鸟类)如果感染了一个以上的禽流感病毒，则这些不同种类的禽流感病毒就会在宿主体内发生遗传重组，这样便会产生新的病毒，其中含有来自不同病毒的HA和NA基因。在高密度饲养的商品
10、鸡就会发生更高致病力的重组型病毒。,三、临床表现,根据流感的潜伏期及现有H7N9禽流感病毒感染病例的调查结果，潜伏期一般为7天以内。（一）一般表现。患者一般表现为流感样症状，如发热，咳嗽，少痰，可伴有头痛、肌肉酸痛和全身不适。重症患者病情发展迅速，表现为重症肺炎，体温大多持续在39以上，出现呼吸困难，可伴有咯血痰；可快速进展出现急性呼吸窘迫综合征、纵隔气肿、脓毒症、休克、意识障碍及急性肾损伤等。,三、临床表现,（二）实验室检查。1.血常规。白细胞总数一般不高或降低。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少，并有血小板降低。2.血生化检查。多有肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转
11、移酶升高，C反应蛋白升高，肌红蛋白可升高。3.病原学检测。（1）核酸检测。对患者呼吸道标本（如鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞）采用real time PCR（或RT-PCR）检测到H7N9禽流感病毒核酸。（2）病毒分离。从患者呼吸道标本中分离H7N9禽流感病毒。,三、临床表现,（三）胸部影像学检查。发生肺炎的患者肺内出现片状影像。重症患者病变进展迅速，呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像，可合并少量胸腔积液。发生ARDS时，病变分布广泛。（四）预后。人感染H7N9禽流感重症患者预后差。影响预后的因素可能包括患者年龄、基础疾病、合并症等。,四、诊断与鉴别诊断,（一）诊断。根据流行病
12、学接触史、临床表现及实验室检查结果，可作出人感染H7N9禽流感的诊断。在流行病学史不详的情况下，根据临床表现、辅助检查和实验室检测结果，特别是从患者呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒，或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性，可以诊断。1.流行病学史。发病前1周内与禽类及其分泌物、排泄物等有接触史。2.诊断标准。（1）疑似病例：符合上述临床症状及血常规、生化及胸部影像学特征，甲型流感病毒通用引物阳性并排除了季节性流感，可以有流行病学接触史。（2）确诊病例：符合疑似病例诊断标准，并且呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性。重症病例：肺炎合并呼吸功能衰竭或其他器
13、官功能衰竭者为重症病例。,四、诊断与鉴别诊断,（二）鉴别诊断。应注意与人感染高致病性H5N1禽流感、季节性流感（含甲型H1N1流感）、细菌性肺炎、传染性非典型肺炎（SARS）、新型冠状病毒肺炎、腺病毒肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎等疾病进行鉴别诊断。鉴别诊断主要依靠病原学检查。,五、治疗,（一）对临床诊断和确诊患者应进行隔离治疗。（二）对症治疗。可吸氧、应用解热药、止咳祛痰药等。（三）抗病毒治疗。应尽早应用抗流感病毒药物。1.神经氨酸酶抑制剂：可选用奥司他韦（Oseltamivir）或扎那米韦（Zanamivir），临床应用表明对禽流感病毒H5N1和H1N1感染等有效，推测对人感染H7N9禽流感
14、病毒应有效。奥司他韦成人剂量75mg每日两次，重症者剂量可加倍，疗程5-7天，48小时内早期治疗最有效。扎那米韦成人剂量10mg，每日两次吸入。2.离子通道M2阻滞剂：目前实验室资料提示金刚烷胺（Amantadine）和金刚乙胺（Rimantadine）耐药，不建议单独使用。,五、治疗,（五）加强支持治疗和预防并发症。注意休息、多饮水、增加营养，给易于消化的饮食。密切观察，监测并预防并发症。抗菌药物应在明确继发细菌感染时或有充分证据提示继发细菌感染时使用。（六）重症患者的治疗。重症患者应入院治疗，对出现呼吸功能障碍者给予吸氧及其他相应呼吸支持，发生其它并发症的患者应积极采取相应治疗。1.呼吸功
15、能支持：（1）机械通气：重症患者病情进展迅速，可较快发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。在需要机械通气的重症病例，可参照ARDS机械通气的原则进行。无创正压通气：出现呼吸窘迫和（或）低氧血症患者，早期可尝试使用无创通气。但重症病例无创通气疗效欠佳，需及早考虑实施有创通气。有创正压通气：鉴于部分患者较易发生气压伤，应当采用ARDS保护性通气策略。（2）体外膜氧合（ECMO）：传统机械通气无法维持满意氧合和（或）通气时，有条件时，推荐使用ECMO。（3）其他：传统机械通气无法维持满意氧合时，可以考虑俯卧位通气或高频振荡通气(HFOV)。2.其他治疗：在呼吸功能支持治疗的同时，应当重视其他器官功能
16、状态的监测及治疗；预防并及时治疗各种并发症尤其是医院获得性感染。,六、流行病学,（一）传染源。目前尚不明确，根据以往经验及本次病例流行病学调查，推测可能为携带H7N9禽流感病毒的禽类及其分泌物或排泄物。（二）传播途径。经呼吸道传播，也可通过密切接触感染的禽类分泌物或排泄物等被感染，直接接触病毒也可被感染。现尚无人与人之间传播的确切证据。（三）易感人群。目前尚无确切证据显示人类对H7N9禽流感病毒易感。现有确诊病例均为成人。（四）高危人群。现阶段主要是从事禽类养殖、销售、宰杀、加工业者，以及在发病前1周内接触过禽类者。,七、人感染H7N9禽流感疫情的防控,（一）基本要求1、医疗机构应当根据人感染
17、H7N9禽流感的流行病学特点，针对传染源、传播途径和易感人群，结合实际情况，建立预警机制，制定应急预案和工作流程。2、医疗机构应当开展临床医务人员的培训，提高医务人员对人感染H7N9禽流感医院感染预防与控制意识、报告与处置能力，做到早发现、早诊断、早隔离、早报告。3、医疗机构应当加强医院感染监测工作，发现疑似或确诊人感染H7N9禽流感感染患者时，应当按照有关要求，及时报告，做好相应处置工作。4、医疗机构应当规范消毒、隔离和防护工作，为医务人员提供充足、必要、符合要求的消毒和防护用品，确保消毒、隔离和个人防护等措施落实到位。5,、严格按照医疗机构消毒技术规范的规定，做好医疗器械、污染物品、物体表
18、面、地面等清洁与消毒；按照医院空气净化管理规范的规定，加强诊疗环境的通风，必要时进行空气消毒。6、在人感染H7N9禽流感感染患者诊治过程中产生的医疗废物，应根据医疗废物管理条例和医疗卫生机构医疗废物管理办法的有关规定进行管理和处置。具体详见人感染H7N9禽流感医院感染预防与控制技术指南（2013年版）,七、人感染H7N9禽流感疫情的防控,（一）病例定义。1.监测病例。同时具备以下4项条件的病例：（1）发热(腋下体温38)；（2）具有肺炎的影像学特征；（3）发病早期白细胞总数降低或正常,或淋巴细胞分类计数减少；（4）不能从临床或实验室角度诊断为常见病原所致肺炎。,七、人感染H7N9禽流感疫情的防
19、控,（二）发现与报告。各级各类医疗机构发现符合监测定义的病例后，须于24小时内进行网络直报。报告疾病类别选择“其他传染病”，并在备注栏中注明“人感染H7N9禽流感监测病例”。尚不具备网络直报条件的医疗机构，应当于24小时内以最快的通讯方式（电话、传真等）向当地县级疾病预防控制机构报告，并寄出传染病报告卡，县级疾病预防控制机构在接到报告后立即进行网络直报。各级各类医疗机构发现人感染H7N9禽流感疑似病例、确诊病例后，应当于2小时内进行网络直报。报告疾病类别选择“其他传染病”，并在备注栏中注明“人感染H7N9禽流感疑似病例或者确诊病例”。尚不具备网络直报条件的医疗机构，应当于2小时内以最快的通讯方
20、式（电话、传真等）向当地县级疾病预防控制机构报告，并寄出传染病报告卡，县级疾病预防控制机构在接到报告后立即进行网络直报。,七、人感染H7N9禽流感疫情的防控,病例的流行病学调查、采样与检测 流行病学调查。各县（市、区）疾病预防控制机构接到辖区内医疗机构或医务人员报告人感染H7N9禽流感疑似病例或确诊病例后，应当按照人感染H7N9禽流感流行病学调查方案（附件1）进行调查，重点了解病例的基本情况、临床表现、发病前7天内可疑动物（如禽类、猪等）和农贸市场的接触和暴露情况，以及发病后至隔离治疗期间接触人员情况等，必要时根据个案流行病学调查情况组织开展病例主动搜索。,七、人感染H7N9禽流感疫情的防控,
21、标本采集、保存、运送与实验室检测。医疗机构应当及时采集病例的相关临床样本。采集的临床标本包括病人的上呼吸道标本（包括咽拭子、鼻拭子、鼻咽抽取物、咽漱液和鼻洗液）、下呼吸道标本（如气管吸取物、肺洗液、肺组织标本）和血清标本等。应当尽量采集病例发病早期的呼吸道标本（尤其是下呼吸道标本）和发病7天内急性期血清以及间隔2-4周的恢复期血清。如病人死亡，应当尽可能说服家属同意尸检，及时进行尸体解剖，采集组织（如肺组织、气管、支气管组织）标本。,七、人感染H7N9禽流感疫情的防控,标本采集、保存、运送与实验室检测。按照人感染H7N9禽流感病毒标本采集及实验室检测策略（附件2）进行。采集病例的临床标本后，县
22、级疾病预防控制机构和病例收治的医疗机构要密切配合，按照生物安全的相关规定进行包装，并于24 小时内送当地国家流感网络实验室检测。各地流感监测网络实验室应开展核酸检测，具备相应生物安全条件的网络实验室可开展病毒分离，并将分离的病毒按要求及时送国家流感中心，未开展病毒分离的网络实验室需将核酸检测阳性的病例原始标本按要求及时送国家流感中心。发生人感染H7N9禽流感疫情的省份，常规流感样病例监测哨点医院采集流感样病例标本数每周不低于15份，并将H7核酸检测纳入常规检测项目。,七、人感染H7N9禽流感疫情的防控,密切接触者的追踪和管理定义。（1）诊治疑似或确诊病例过程中未采取防护措施的医护人员或曾照料患
23、者的家属；（2）在疑似或确诊病例发病后至隔离治疗期间，有过共同生活或其他近距离接触情形的人员;（3）经现场调查人员判断符合条件的其他人员。,七、人感染H7N9禽流感疫情的防控,密切接触者的追踪和管理。由县级卫生行政部门组织对密切接触者进行追踪和管理，对密切接触者实行医学观察/健康随访，不限制其活动，每日晨、晚各1次测体温并了解是否出现急性呼吸道感染症状。一旦出现发热（腋下体温37.5）及咳嗽等急性呼吸道感染症状，则立即转送至当地的定点医疗机构进行诊断、报告及治疗。疾病预防控制机构负责标本采集和实验室检测工作。应当采集病例的所有密切接触者的双份血清标本（开始实施医学观察时和间隔2-4周后），当密切接触者出现急性呼吸道症状时还要采集咽拭子，送当地国家级流感网络实验室进行检测。医学观察期限为自最后一次与病例发生无有效防护的接触后7天。,七、人感染H7N9禽流感疫情的防控,做好健康教育工作各地要积极开展舆情监测，针对公众和社会关注的热点问题以及对该疾病认识的进展，积极做好疫情防控知识宣传和风险沟通，指导公众建立正确的风险认识，促进公众形成正确的疾病预防行为。尤其要加强禽畜养殖场、散养户、屠宰场、批发及交易市场等的禽畜饲养、捕捉、屠宰、储藏、运输、交易和经营人员以及宠物禽畜养殖人员的健康教育和风险沟通工作。,
