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1、1,慢性乙型肝炎的治疗策略,2,1.Torresi et al.，Antiviral Chemotherapy for the reatment of Hepatitis B Virus Infections；Gastroenterology.2000;118:S83S1032.Perrillo et al.，Occurrence of Hepatocellular Carcinoma and Decompensation in Western EuropeanPatients With Cirrhosis Type B；Hepatology 2001;33:424432,前言：慢性乙型肝炎疾
2、病进程,肝癌(HCC),肝硬化,肝功能衰竭,慢性乙肝,肝移植,死亡,30%1,5%-10%1,23%在确诊肝硬化后5年内2,急性恶化,3,探讨内容,乙肝治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标乙肝治疗的疗程乙肝治疗的药物选择,4,慢性乙肝病毒感染诊断与患者特征,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,Vol 10,No.4：348357,*PCR检测方法,5,指南推荐需要治疗的慢性乙型肝炎患者(1),中国慢性乙型肝炎防治指南（慢性乙型肝炎）建议暂不治疗:ALT 2 ULN，肝活检 G2 治疗:ALT 2 ULN,HBV DNA 1
3、05拷贝/mL(HBeAg 阳性）ALT 2 ULN,HBV DNA 104 拷贝/mL(HBeAg 阴性）ALT 2 ULN,肝活检 G2,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,Vol 10,No.4：348357KeeffeEB,el at.,July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962,美国消化协会乙肝治疗规范 建议暂不治疗 ALT 正常，肝活检 Knodell HAI 4 治疗 ALT异常，HBV DNA 105拷贝/mL(HBeAg阳性）ALT异常，HBV DNA
4、 104拷贝/mL(HBeAg阴性）ALT正常，肝活检 Knodell HAI 4,6,2007年AASLD-建议暂不治疗 ALT 正常，肝活检 Knodell HAI 4-治疗 ALT 2 ULN,HBV DNA 20000 IU/mL(105/mL)(HBeAg 阳性）ALT 2 ULN,HBV DNA 2000 IU/mL(104/mL)(HBeAg 阴性）ALT 2 ULN，肝活检 Knodell HAI 4,Lok AS,McMahon BJ.Hepatology.2007;45:507-539.,指南推荐需要治疗的慢性乙型肝炎患者(2),1IU=5.6 copies,7,ALT正常
5、的中国慢性乙型肝炎患者组织学病变,Yang et al.Chinese J Dig Dis.2002;3:150.,Patients(%),100,0,40,42,75,80,34,46,52,73,2 级及以上,2 期及以上,ALT 正常 HBeAg 阳性,ALT 正常 HBeAg 阴性,ALT 异常 HBeAg 阴性,ALT 异常 HBeAg 阳性,8,分层：ALT 0.5-1 x ULN,ALT 1-2 x ULNALT 2-6 x ULN,ALT 6 x ULN,Yuen MF et al.Gut 2005;54:1610,随访月数,并发症危险率(%),ALT与肝脏并发症,3,233
6、名中国慢性乙肝患者,9,探讨：治疗目标人群 基线时不同血清HBV DNA水平的HCC累积发生率,*Chen CJ,et al.,Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level;JAMA 2006;295:6573,基线人群特征：HBeAg(-),ALT正常,进入研究时无肝硬化(n=2,925),HBV DNA103 104如何控制?,.14,.12,.1,.08,.06,.04,.02,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12
7、,13,HCC累积发生率,随访时间（年）,基线HBV DNA水平,106104105103104300103300,106,104105,103104,300103,300,10,探讨内容,乙肝治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标乙肝治疗的疗程乙肝治疗的药物选择,11,乙肝治疗的目标,Liaw et al.APASL指南1“很明确，持续抑制病毒是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关键。”中国乙肝防治指南2“慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生
8、活质量和延长存活时间”Lok AS3乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制,1.Liaw Y-F,et al.J Gastroenterol Hepatol.2005;25:472-89.2.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,Vol 10,No.4：3483573.Lok A.Viral Hepatitis Summit.24-26 August 2006,Cleveland,Ohio,USA,12,美国消化协会最新乙肝治疗规范：首要治疗目标和最终治疗目标,持续的HBV DNA抑制,组织学改善和ALT
9、正常化,防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌,减少死亡或进行肝移植,首要治疗目标,最终的治疗目标,KeeffeEB,el at.,A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States:An Update,16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962,长期治疗,13,探讨内容,乙肝治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标乙肝治疗的疗程乙肝治
10、疗的药物选择,14,核苷类抗病毒治疗的疗程,目前所有的指南推荐治疗的疗程至少在一年以上长期抗病毒治疗改善临床结果仍然无法明确定义理想疗程,15,指南中抗病毒治疗的疗程,中国乙肝指南:干扰素疗程固定抗病毒药物HBeAg(+):1年 HBV DNA转阴、ALT复常且发生e抗原血清转换后继续治疗12月（2年）HBeAg(-):1年 HBV DNA转阴、ALT复常后继续治疗18月（2.5年）,美国消化协会乙肝治疗规范:抗病毒药物HBeAg(+):1年HBV DNA转阴、且发生e抗原血清转换后继续治疗6-12月（1.5年）HBeAg(-)：长期治疗,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatolo
11、gy,Dec 2005,Vol 10,No.4：348357KeeffeEB,el at.,A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States:An Update,16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962,16,疾病进展患者的比例,月,安慰剂(n=215),ITT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9
12、%,Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,长期抗病毒治疗降低病毒载量延缓了肝硬化患者的疾病进展,安慰剂,肝脏失代偿肝癌自发性细菌性腹膜炎出血食管静脉曲张肝病相关的死亡,17,安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436),诊断HCC的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,长期抗病毒治疗降低了HCC发生的危险性,5%,10%,18,*Patients with child-Turcotte-Pugh A cirrhosis,Incidence o
13、f HCC,p0.001,Months,0.0,0.2,0.4,0.6,Cumulative survival,Months,p=0.027,0,12,24,36,48,60,72,0.6,0.8,1.0,0.4,0.8,1.0,0.0,0.2,Cumulative Incidence HCC,Cumulative Transplant-free Survival*,Di Marco V,et al.Hepatology.2004;40:883-9.,病毒得到长期持续抑制使临床结果改善,105,105,5,1,13,37,62,1,25,8,81,46,116,69,6,2,15,48,77,
14、2,31,11,102,57,192,87,No.at risk,19,长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响,Di Marco V et al.Antivir Ther.2005;10(3):431-9,趋势检验 P=0.001,无疾病生存率,维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者,N=59,20,探讨内容,乙肝治疗的目标人群解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标乙肝治疗的疗程乙肝治疗的药物选择,21,乙肝治疗的药物选择,指南建议的选择乙肝治疗药物的考虑因素疗效安全性耐药给药方法费用,达到治疗目标所需要的理想乙肝治疗药物 强效 安全，耐受
15、性好 低耐药 用药方便,KeeffeEB,el at.,A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States:An Update,16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962,22,干扰素,普通干扰素 剂量：成人5MU qod 疗程：612个月 疗效：HBeAg阳性者HBVDAN阴转率37（17）HBeAg阴转率33（12）HBsAg阴转率7.8（1.8）HBe
16、Ag阴性者应答率3890，持久应答率1047（平均24）,23,长效干扰素（聚乙二醇化干扰素a-2a,PegIFNa-2a)剂量180ug 疗程612个月,24,长效干扰素的疗效,国际多中心随机对照临床试验显示 HBeAg阳性者：治疗48周，随访24周 HBeAg血清转化率32 HBeAg阴性者：治疗48周，随访24周 HBV DNA小于2x104拷贝/ml者43 随访48周，42,25,长效干扰素疗效,亚太地区研究结果 治疗24周，随访24周 HBeAg血清转化率32（高于普通干扰素25，P小于0.05）,26,干扰素的不良反应,流感样征候群一过性骨髓抑制：中性粒细胞绝对数小于0.75x10
17、9/L，血小板小于30 x109/L，停药。精神异常诱导自身抗体和自身免疫性疾病其他,27,干扰素绝对禁忌症,妊娠精神病未控制的癫痫未戒断的酗酒，吸毒未控制的自身免疫性疾病失代偿肝硬化有症状心脏病治疗前中性粒细胞绝对数小于1.0 x109/L，血小板小于50 x109/L，,28,核苷类似物,拉米夫定(lamivudine)阿德福韦酯（adefovir dipivoxil)恩替卡韦（entecavir)替比夫定（telbivudine),29,拉米夫定,疗效抑制HBV DNA复制，减轻炎症，降低肝硬化发生、肝功能失代偿和HCC发生率。HBeAg血清转化率：1年 16 2年 16 3年 23 4
18、年 28 5年 35,30,拉米夫定,病毒耐药变异 变异后会出现病情加重，少数肝功能失代偿 耐药变异率 1年 14 2年 38 3年 49 4年 66,31,KeeffeEB,el at.,A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States:An Update,16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962,新建议由于拉米夫定耐药发生率高,不再推荐为一线治疗选择
19、,2006美国消化协会最新乙肝治疗规范,拉米夫定治疗最新共识,32,阿德福韦酯,疗效 HBV DNA 阴转率 1年 28 2年 45 3年 56,33,阿德福韦酯,疗效 HBeAg血清转化率 1年 12 2年 29 3年 43,34,阿德福韦酯,耐药发生率 1年 0 2年 3.0 3年 5.9不良反应 肾毒性适用于拉米夫定耐药及长期用药者,35,恩替卡韦,疗效优于拉米夫定对拉米夫定耐药者有效，但须增加剂量初治患者1年耐药者0价格高,36,恩替卡韦治疗核苷初治患者达到300 拷贝/mL,恩替卡韦治疗2-3年队列:核苷初治患者达到HBV DNA不可测水平比例,博路定治疗患者并在治疗中有PCR检测值
20、患者的累积评估,%患者出现HBV DNA 300 Copies/mL,10,20,30,40,50,70,60,80,90,100,0,0,50,100,150,治疗(周),N=319,N=345,核苷初治HBeAg(-),核苷初治 HBeAg(+),90%,2年91%3年94%,Colonno.RJ,et al.Assessment at Three Years Shows High Barrier to Resistance Is Maintained In Entecavir-Treated Nucleoside-Nave Patients while Resistance Increa
21、ses Over Time In Lamivudine-Refractory Patient.Hepatology Vol44 Issue S1 229A(abstract 110);,37,早期病毒学应答与耐药发生,拉米夫定29月耐药(中位数)vs 24周病毒载量,48周HBV DNAn=114 原发HBeAg(),阿德福韦144周耐药 vs 48周病毒载量,24周HBV DNAn=159 HBeAg(+),Yuen MF,et al.Hepatology 2001;34(4):785791Locarnini S,et al.J Hepatol 2005;42(Suppl 2):17(Abs
22、tract 36),8,12,32,64,0,20,40,60,80,100,200,3 log,4 log,4 log,%耐药,4,26,67,0,20,40,60,80,100,3 log,36 log,6 log,%耐药,*对当前可靠资料的总结非来自头对头研究,38,1年耐药(%),24周HBV DNA,HBeAg(+),HBeAg(),Lai CL,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):232A233A(Abstract 92),GLOBE研究,GLOBE研究：HBV DNA水平与耐药发生,20%,7%,6%,0%,7%,5%,0%,1%,39%,25%,
23、13%,1%,13%,10%,7%,2%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,LOQ,LOQ3 log,34 log,4 log,LOQ,LOQ3 log,34 log,4 log,替比夫定,拉米夫定,39,Lok AS,McMahon BJ.Hepatology.2007;45:507-539.,2007年AASLD指南最新治疗推荐:强效抗病毒和低耐药发生的药物,核苷初治患者pegIFN,ADV,和ETV被推荐为首选治疗由于耐药率高，LVD和LdT不被推荐为首选治疗经治患者ETV可以作为LVD失效后的一个治疗选择 警示:LVD耐药是产生ETV耐药前提条件建议ADV(
24、或 TDF)和 LVD联合用药治疗 LVD耐药(或LdT耐药)Truvada(TDF+FTC)被建议用于耐药患者的治疗(LVDR,ADVR,LdTR)伴HBV DNA可检测的肝硬化患者ADV和ETV被推荐首选,而LVD和LdT因高耐药率而不列为首选治疗在失代偿性疾病患者中推荐 LVD(或 LdT)+ADV,或 ETV作为首选,40,免疫调节治疗,胸腺肽a 1其他 苦参素 中医中医,41,联合治疗,不推荐拉米夫定联合干扰素不推荐拉米夫定联合阿德福韦治疗初治的患者拉米夫定联合胸腺肽a1可提高持续应答率干扰素或拉米夫定联合其他药物疗效待定,42,特殊情况的处理,代偿期乙肝肝硬化患者失代偿期乙肝肝硬化
25、患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者肝移植患者儿童患者普通干扰素治疗无应答患者核苷类似物发生耐药患者停用核苷类似物后复发患者,43,代偿期乙肝肝硬化患者,目标：延缓和降低肝功能失代偿和HCC发生抗病毒治疗的指征 HBsAg阳性者 HBV DNA105拷贝/ml HBsAg阴性者 HBV DNA104拷贝/ml ALT升高或正常抗病毒药物：核苷类似物 干扰素：慎重,44,失代偿期乙肝肝硬化患者,目标：改善肝功能，延缓或减少肝移植需求抗病毒治疗指征：HBV DNA阳性者，无论ALT是否正常抗病毒药物：核苷类似物 干扰素：禁忌,45,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,抗病毒指征 HBsAg 阳性者，无论
26、DNA和ALT是否异常抗病毒药物 核苷类似物抗病毒时间 化疗或免疫抑制治疗前1周,46,肝移植患者,术前13个月抗病毒治疗：拉米夫定术中无肝期加用HBIG术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG拉米夫定耐药者可选用其他核苷类似物,47,儿童患者,12岁以上者，其普通干扰素的适应症，疗效和安全性与成人相似，剂量为36MU/m2.拉米夫定：知情。剂量疗程与成人相同,48,普通干扰素治疗无应答患者,试用长效干扰素核苷类似物,49,核苷类似物发生耐药患者,加用、换用其他能治疗耐药变异的核苷类似物：先重叠13个月，再停用。使用干扰素：建议重叠用药13个月,50,停用核苷类似物后复发患者,如停药前无拉米夫定耐药 再用拉米夫定或其他核苷类药如无禁忌征 也可用干扰素治疗,51,治疗药物的选择和流程,52,总结,治疗目标人群疾病活动期患者：HBeAg(+)和(-)治疗目标持续抑制HBV DNA是乙肝治疗的首要目标,为实现乙肝治疗的最终目标需要长期抗病毒治疗疗程HBeAg(+)患者抗病毒药物：2年(血清转换后6-12月)患者1或2年治疗后没有发生血清转换，需长期抗病毒治疗HBeAg(-)患者 停药后复发率高建议长期抗病毒治疗 乙肝代偿性肝硬化:需长期抗病毒治疗药物选择强效、低耐药的抗病毒药物,
