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1、PCI围手术期他汀类药物的应用研究,PCI的背景与定义,1983年Hartzler首次把经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)用于治疗急性心梗（AMI）。80年代后期支架的问世，提高了AMI血运重建的效果。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是指采用经皮穿刺技术送入球囊导管或其他相关器械，解除冠状动脉狭窄或梗阻，重建冠状动脉血流的技术。,PCI起到的作用,PCI可快速、充分、持久地开通梗死相关动脉（IRA），解决残余狭窄，缩小心肌梗死范围，改善心室功能及临床预后,已经成为冠状动脉疾病血运重建的最佳手段之一。,PCI带来的问题,PCI在立即改善冠状动脉闭塞性或狭窄性病变的同时,会导致内膜撕裂剥脱、斑块破裂
2、、碎屑脱落、微血栓形成等,将不可避免地造成血管内皮细胞结构与功能的损伤、冠状动脉微循环的障碍、局灶性心肌损伤或坏死。,ACS,acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation).Rioufol G,et al.Circulation 2002;106:804-808.,除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS),患者(%),79%的患者有 1个破损斑块,N=24,0,5,10,15,20,25,30,0,1,2,3,4,5,ACS患者除罪犯斑块外，常同时有多个易损斑块，随时会发生破裂,PCI无法改变潜伏的易损斑块,不良心血
3、管事件的残余风险,PCI术加重了血管内皮损伤,Chest 2007;132;1920-1926,CAG vs.PCI：观察内皮损伤/异常-CAG(n=15)：造影前和后15分钟查血-PCI(n=38)：PCI术前、术后15分钟及24小时查血 检测CECs、vWF、sEsel三种内皮标志物,vWF:血管性血友病因子sEsel:可溶性内皮细胞选择素CECs:循环内皮细胞,*显示数据为平均值(SD),两组各阶段三种内皮标志物的变化,前与后15分钟相比前与后24小时相比后15分钟与后24小时相比,PCI术增加了非心脏手术围手术期的心血管事件发生率,PCI手术加重了炎症反应,前 24h 48h 7day
4、s,14,12,10,8,6,4,0,IL-6(pg/ml),3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.0,前 24h 48h 7days,CRP(mg/ml),58名PCI术患者，评估术后各炎症因子情况,Clin Chem Lab Med 2002;40:769774.,*与基线相比p0.05,*与基线相比p0.01,*与基线相比p0.05,*与基线相比p0.001,是否还有其他手段？,不断尝试，力求最大程度提高患者PCI术后生存率和生存质量,他汀类：改善PCI预后的尝试,选择他汀的原因-他汀的多效性研究,目前的研究证实，他汀类药物除有显著的降低血清低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平外
5、，尚有良好的直接抗动脉粥样硬化作用，主要为：稳定动脉斑块，减少脂质过氧化炎症反应；抑制血小板聚集，减少凝血因子生成，减少血栓形成；促进血管内皮细胞功能恢复。,徐辉.他汀类药物多效性的临床研究进展J.心血管病学进展,2011,32(5)：649-652.,他汀类应用于PCI围手术期的实验研究-阿托伐他汀,ARMYDA 系列研究背景介绍,意大利（Patti教授等）独立研究围手术期应用药物（氯吡格雷、阿托伐他汀）对预后的影响？2004年陆续发表,AMYDA系列研究：揭示了PCI围术期强化他汀干预能降低术后心脏事件,2004,2006,2007,ARMYDA-ACS:(CIRCULATION)ACS患
6、者术前12小时阿托伐他汀80mg（术前2小时40mg）及大剂量氯吡格雷治疗，可明显改善术后30天的预后。,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678Patti G,et al.Circulation.2006;114:1455-1461Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12721278Di Sciascio G,et al.J Am Coll Cardiol,2009,54:558-565,2008,2009,ARMYDA-RECAPTURE:(2009 JACC)之前服用他汀的CHD或ACS患者，术前
7、12小时阿托伐他汀80mg(术前2小时40mg)依旧可以减少术后30天的MACE。,ARMYDA-1:(CIRCULATION)之前未使用他汀的SAP患者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，可显著减少介入治疗患者的心肌损伤,ARMYDA-3:(JACC)之前未使用他汀的CHD患者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，可显著减少心脏手术患者的房颤发生率。,为何要研究负荷剂量他汀类？,V Borek-Dohalsky等人选择了44名健康志愿者，研究了单剂量80mg阿托伐他汀（ATV）的药物动力学。服用 ATV后 13h，其血浆峰浓度为(12.77.8)ng/mL，平均Tmax 为0.5h(0
8、.253)，平 均 t1/2 为(12.47.0)h,AUC072 为(91.9 42.9)ng/h*mL，与Kantola L等人研究的单剂量40mgATV的药物动力学相比，其Cmax、AUC072 基本上是单剂量40mg组的2倍,Tmax 和 t 1/2基本上相等。说明ATV的吸收与其剂量成正比。张守信的研究显示对原发性高血压患者阿托伐他汀抗炎作用呈剂量依赖性，而降脂作用与剂量关联不大。,Anal Bioanal Chem.,2006,386(2):275-285.吉林医学，2012，33（27）：5912-5913.,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,USPIO增强型MRI信号强度
9、差值（SI）,USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低,巨噬细胞活性,低,高,大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强,P=0.3039,P0.0001,80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性,J Am Coll Cardiol 2009;53:53(22):2039-2050.,大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强,J Am Coll Cardiol 2007;49:10351042,LDL-C降幅相同情况下，40mg阿托伐他汀使血小板选择素表达
10、显著降低,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,P=NS,0-0.5-1.0-1.5-2.0,LDL-C自基线改变(mmol/L),PCI术前负荷剂量他汀类的研究,NAPLES IIARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE,NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀对围手术期心肌梗死的影响,前瞻性、随机、双盲、临床自发性研究,冠状动脉内新病灶，择期PCI，未服用他汀心肌坏死标记物阴性（包括SAP和UAP）,术前24h阿托伐他汀 80 mg（338名）,术前24小时不服用阿托伐他汀（330名）,阿司匹林氯吡格雷(术前
11、300 mg 负荷量),择期 PCI,主要终点(围手术期心梗)术后6和12小时，CK-MB3ULN 术后6和12小时，肌钙蛋白I3ULN次要终点住院期间死亡、心梗或再次血运重建,J Am Coll Cardiol 2009;54:215763,NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗发生,J Am Coll Cardiol 2009;54:215763,ARMYDA-ACS：之前未服用他汀者，PCI术前负荷量阿托伐他汀对30天预后的影响,入选患者(n=191),非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（48小时）,阿托伐他汀术前12小时80mg/d术前2小时40mg/d(
12、n=86),安慰剂(n=85),PCI术（n=171）,阿托伐他汀：40mg/d,阿托伐他汀：40mg/d,随机分组,主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）,Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.01,Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS：PCI术前负荷量阿托伐他汀，显著增加无心脏事件存活率,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,40,60,80,100,无主要心脏不良事件的存活
13、率（）,95%,83%,试验组负荷 80+40mg/1次对照组无负荷,两组均用 40mg/d，30天,ARMYDA-ACS研究,入选患者未服用过他汀,对于已经应用他汀的患者，术前给予负荷量他汀多早能显示出获益？,ARMYDA-RECAPTURE研究,NAPLES II 研究,ARMYDA-RECAPTURE：评估长期接受他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗的疗效,造影前12小时阿托伐他汀80 mg 造影前2小时阿托伐他汀40 mg（192例）,PCI,造影前12 hrs、2hrs安慰剂（191例）,主要终点:30天心脏死亡,MI,TVR（靶血管重建）发生率,30 天,长期(30天)他
14、汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者,阿托伐他汀40mg/d,J Am Coll Cardiol 2009;54:55865,30天时MACE发生率显著降低,ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后,P=0.037,%,Germano Di Sciascio,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54,强化阿托伐他汀治疗进一步改善ACS患者PCI术远期的预后效果如何？,Gibson CM,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54:22905,PROVE IT-PCI亚组：
15、评估强化阿托伐他汀治疗进一步改善ACS患者PCI术远期的预后,阿托伐他汀80mg/日,PCI,普伐他汀40mg/日,主要终点:全因死亡、MI、需再入院的不稳定心绞痛、30天后血运重建、卒中,随访2年,ACS患者n=2868既往未接受调脂治疗,PROVE IT-PCI亚组：强化阿托伐他汀治疗进一步降低PCI术远期事件风险,天,普伐他汀 40mg/天,阿托伐他汀 80mg/天,22%,主要终点发生率%,Gibson CM,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54:22905,术前尽早强化他汀治疗可显著降低PCI术后近期和远期的主要心脏事件风险,行PCI术,6-12小时,30
16、天,长期,NAPLES II,ARMYDA-ACS,ARMYDA-RECAPTURE,PROVEIT-PCI,术前1天,随访时间,44%p=0.014,心梗,MACE1,MACE2,MACE3,88%p=0.004,50%p=0.039,22%p=0.002,1.MACE(主要不良心脏事件)定义为死亡、心梗、靶血管血运重建2.MACE定义为心源性死亡、心梗、靶血管血运重建3.MACE定义为全因死亡、MI、需再入院的UA、血运重建、卒中,ESTABLISH延长期研究：PCI术后早期强化他汀治疗对远期预后的影响,平均4.2年,Dohi T,et al.Atherosclerosis(2009),d
17、oi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.001,接受PCI治疗的ACS患者（n=180）,阿托伐他汀20mg/天（n=90）,对照组（无他汀治疗）（n=90）,PCI术后6个月行IVUS检查所有患者开始接受他汀治疗，目标LDL-C100mg/dl,临床终点随访：首次发生主要不良心脏事件和脑血管事件（MACCE),6个月,PCI术后立即他汀治疗,PCI术后早期强化阿托伐他汀治疗显著改善远期预后,Dohi T,et al.Atherosclerosis(2009),doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.001,Lop-rank
18、 test:p=0.041,阿托伐他汀(早期使用他汀),对照组(6个月后使用他汀),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,无事件存活风险比,0,500,1000,1500,2000,2500,随访（天）,国外的研究结果是否适用于中国及亚洲人群？,中国NSTE-ACS患者中的研究再次证实：PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗显著获益,Xing Long Yu,et al.Coronary Artery Disease 2010,DOI:10.1097/MCA.0b013e328341baee,入选81名NSTE-ACS患者，于术前12小时/术前2小时随
19、机给予阿托伐他汀80mg/40mg(n=41)或安慰剂(n=40)治疗主要终点：术后30天的主要不良心脏事件（心源性死亡、MI、目标血管重建）,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.0161,ALPACS 研究Atorvastatin Pre-treatment versus Usual Care in Asian Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing Early Percutaneous Coronary Intervention Ge J,Kim YJ,Jang YS,Zhu J,Marschner IC,Lam W.,J Cardiol
20、.2010 Jan 8.,PCI术前阿托伐他汀强化治疗和常规治疗对亚洲ACS患者的影响,亚洲人群的研究结果公布,ALPACS 研究设计,PCI术前12小时：阿托伐他汀80 mg PCI术前2小时:阿托伐他汀 40 mg+常规治疗（n158）,常规治疗（n 158）,30 天,冠脉造影,前瞻性、多中心、随机、开放性研究,PCI,J Cardiol.2010 Jan 8.,主要终点：PCI术后30天内MACE发生率（死亡、心梗、靶血管重建）术前应用强化他汀组的主要终点事件发生率明显降低！,亚洲 NSTE-ACS 患者未使用过他汀(n=350),VENUS研究：逆转斑块征途中的开创性探索,研究设计：
21、单中心、随机、双盲、前瞻性研究首项评估不同剂量他汀对斑块作用的研究针对中国人群,需行PCI的稳定型心绞痛患者未经他汀治疗N=40,立普妥40mg/d,立普妥10mg/d,治疗6个月,基线和6个月时以虚拟组织学-血管内超声（VH-IVUS）评估非“犯罪”病变的纤维组织（FT）、纤维脂肪组织（FFT）和坏死核心（NC）以及钙化，涉及所有未行介入处理的血管段（管腔横断面积CSA4 mm2，斑块负担20%，距“犯罪”病变5 mm）,来源于AHA2010,VENUS:10或40 mg 立普妥治疗6个月均可降低斑块体积,斑块体积(mm),-8,-6,-4,-2,0,P=0.064,P=0.003,-3.8
22、3,-6.29,立普妥10mg立普妥40mg,共111处非“犯罪”病变（54 vs.57）纳入VENUS结果分析，2组基线特征无差异,来源于AHA2010,6个月时，5例10 mg组患者需接受靶病变血运重建，而40 mg组无此类病例；未观察到其他主要不良心血管事件（MACE）,结论和提示,VENUS研究结果显示，10或40 mg 阿托伐他汀治疗6个月均可降低斑块体积，并诱发有利的虚拟组织改变，特别是纤维组织和纤维脂肪组织组成的良性改变。40 mg阿托伐他汀与10 mg相比，可更有效延缓坏死核心（%）的扩大，并带来更好的临床结局。在这一中国患者人群中，40 mg阿托伐他汀显示出逆转斑块的卓越疗效
23、和安全性的完美统一。阿托伐他汀40 mg/d用于中国患者人群可显著降低非“犯罪”病变斑块负荷、逆转不利的斑块组织学变化，为心血管事件的一级预防展现出光明的前景。,来源于AHA2010,国人80mg阿托伐他汀肝酶、肌酶异常发生率与国外数据相似,0,5,10,15,1.7,1.0,1.3,4周(n=526),肝酶异常患者比例%,国外ALT,AST3ULN,1.0,1.2,IDEAL,TNT,中国ALT,AST2ULN发生率,立普妥80mg,8周(n=382),12周(n=190),0,5,10,15,0,0,0,4周(n=526),国外CK10ULN,0,0,IDEAL,TNT,中国CK10ULN
24、发生率,立普妥80mg,8周(n=382),12周(n=190),肌酶异常患者比例%,我国ACS强化他汀治疗同样具有良好的安全性,张明，辽宁中医药大学附属医院心脏中心，09长城会报告。2.LaRosa JC et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.3.Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,中国专家对PCI围手术期他汀使用提出新建议,PCI术前2小时他汀强化（阿托伐他汀40mg/d）,入院立即启动他汀（阿托伐他汀80mg/d）,术后维持他汀治疗（阿托伐他汀40mg/d）,出院带药（前2个月严格使用阿托伐他汀40mg
25、/d）,ARMYDA-1ARMYDA-3NAPLES I,ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII,ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE,ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE,门诊长期随访阿托伐他汀20-40mg/d，至少使用2年,PROVE-ITIDEAL-ACS,双刃剑-强化治疗带来的不良反应加剧,PROVE IT-PCI亚组试验、A to Z试验、TNT和IDEAL试验，都证实高危患者强化降脂获益更多,但这种受益是建立在应用较高剂量的他汀类药物(花费较高)以及较大的药物不良反应(带来风险较高)基础上的。强化降脂必须用大剂量他汀（
26、常规剂量的8倍）才能使LDL-C大幅下降，带来临床益处。而他汀的不良反应无论肝酶异常、肌病还是横纹肌溶解危险性都随药物使用剂量增加而上升。阿托伐他汀80mg治疗后，肝功能损害（转氨酶升高3倍正常值上限）的比例是标准治疗组的倍。TNT研究显示，对已经获得比较完善的抗冠心病治疗（抗血小板、受体阻滞剂、ACEI及冠状动脉血运重建）的患者，与标准降脂治疗相比，更加积极强化的降脂治疗并不能显著减少心血管死亡及总死亡事件。,Circulation.2012,125(16):1979-1987,双刃剑-强化治疗带来的不良反应加剧,另一方面，强化降脂造成过低的LDL-C有可能给人体造成损害。罗素伐他汀就是一种
27、强效他汀，相比传统的他汀类药物，降LDL-C的作用更强。服用罗素伐他汀过度降低LDL-C后不良事件报告率显著高于同期辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀。美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）关于他汀安全性的建议已经明确指出增加肌病和横纹肌溶解的危险性因素有：70岁以上的老年人、肾功能损害（肌酐清除率30mg/dl）、肝功能损害、与CYP3A4抑制剂或底物合用，并存疾病和外科手术可增加某些他汀性肌病的易感性。,小 结,临床医师在选择强化降脂时,需要权衡风险、费用与受益。冠心病尤其是急性冠脉综合征的治疗仅关注胆固醇水平而忽视其他危险因素和治疗手段是不够的,
28、对于任何一例患者都需要采用全面综合的治疗措施。,参考文献,1 Rioufol G,Finet G,Ginon I,et al.Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome:A three-vessel intravascular ultrasound study.CirculationJ.2002;106:804-808.2Boos CJ,Balakrishnan B,Jessani S,et al.Effects of percutaneous coronary intervention on perip
29、heral venous blood circulating endothelial cells and plasma indices of endothelial damage/dysfunctionJ.Chest,2007,132(6):1920-1926.3 Kuijk JP,Flu WJ,Schouten O,et al.Timing of noncardiac surgery after coronary artery stenting with bare metal or drug-eluting stentsJ.Am J Cardiol.2009,104(9):1229-1234
30、.4 Snchez-Margalet V,Cubero JM,Martn-Romero C,et al.Inflammatory response to coronary stent implantation in patients with unstable anginaJ.Clin Chem Lab Med.2002 Aug;40(8):769-774.5Pasceri V.Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during AngioplastyJ.Circulation,2004,110(6):674-678.6 Patti G
31、,Chello M,Candura D,et al.Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery:results of the ARMYDA-3(Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery)studyJ.Circulation,2006,114(14):1455-1461.7 Patti G,
32、Pasceri V,Colonna G,et al.Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention:results of the ARMYDA-ACS randomized trialJ.J Am Coll Cardiol,2007,49(12):1272-1278.,参考文献,8 Di Sciascio G,Patti G,Pasceri V,et al.Effica
33、cy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention:results of the ARMYDA-RECAPTURE(Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty)Randomized TrialJ.J Am Coll Cardiol,2009,54(6):558-565.9Briguori C,Visconti G,Focaccio A,et
34、 al.Novel Approaches for Preventing or Limiting Events(Naples)II Trial Impact of a Single High Loading Dose of Atorvastatin on Periprocedural Myocardial InfarctionJ.J Am Coll Cardiol,2009,54(23):2157-2163.10 Gibson CM,Pride YB,Hochberg CP,et al.Effect of intensive statin therapy on clinical outcomes
35、 among patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome.PCI-PROVE IT:A PROVE IT-TIMI 22(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22)SubstudyJ.J Am Coll Cardiol.2009,54(24):2290-2295.11Dohi T,Miyauchi K,Okazak
36、i S,et al.Early intensive statin treatment for six months improves long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome(Extended-ESTABLISH trial):a follow-up studyJ.Atherosclerosis.2010,210(2):497-502.12 Yu XL,Zhang HJ,Ren SD,et al.Effects of loading dose of atorvastatin before percu
37、taneous coronary intervention on periprocedural myocardial injuryJ.Coron Artery Dis.2011,22(1):87-91.13 Ge J,Kim YJ,Jang YS,et al.Design and rationale of a study in Asia of atorvastatin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention for non-ST elevation acute coronary syndromesJ.J Cardiol.2010,55(3):303-308.14Mora S,Wenger NK,Demicco DA,et al.Determinants of residual risk in secondary prevention patients treated with high-versus low-dose statin therapy:the Treating to New Targets(TNT)studyJ.Circulation.2012,125(16):1979-1987.,谢 谢！,
