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1、绝经后骨质疏松症的雌激素补充治疗,概要：,骨质疏松的定义,绝经后的骨质疏松的原因,药物治疗的目的,常用治疗药物介绍,4,1,2,3,骨质疏松是以骨量减少，骨微结构损伤，导致骨脆性增加、易于骨折的一种全身性骨病。2001年美国国立卫生研究院提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨密度BMD（Bone mineral density，BMD）和骨质量。,绝经后骨质疏松症多发生于绝经后5-10年之间，其后果均是在轻微外伤或体位变动时即发生骨折，由此引起疼痛、活动受限、合并症、以及死亡率增加等问题，对绝经后妇女的健康、寿命及生活质量造成很大的
2、影响。,骨质疏松的定义,WHO(1994),NIH(2001),骨质疏松症是指骨量明显丢失，而导致外层皮质骨变薄，内层松质骨骨小梁变细、断裂，孔隙增多，骨骼变得疏松，脆性增加，容易发生骨折的一种全身性骨代谢疾病；,骨质疏松症是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼代谢疾病。骨强度主要由骨密度和骨质量来体现。,骨质疏松引起的骨骼变化,骨质疏松症的病理变化,骨质疏松症骨小梁,正常人骨小梁,绝经后的骨质疏松的原因,由多种因素引起，其中雌激素下降是发病的主要原因。绝经后骨丢失的过程与血雌激素水平密切相关，当血E2低于40-80 pg/ml时，可发生骨丢失。绝经5年内，雌激素下降速度最快，骨丢失量最多，
3、年丢失率平均为2%绝经5年后，雌激素下降速度减慢，骨丢失率也减慢到每年1%。补充雌激素后，骨吸收与骨形成恢复至绝经前状态，因此ERT（雌孕激素替代治疗）可从病因上预防绝经后的骨质疏松。但是ERT的利与弊十多年来一直是医学界争论不休的话题。随着对骨质疏松疾病的认识和治疗手段的研究进展，目前对绝经后妇女的骨质疏松症医学专家普遍主张应该采取综合治疗，本专题就绝经后骨质疏松症的药物治疗研究近况作一探讨。药物种类的选择必须是个体化的、简单有效的、患者的依从性较好的。,常用治疗药物介绍,钙剂,维生素D,降钙素,双膦酸盐,雌激素,选择性雌激素受体调节剂,甲状旁腺激素,锶盐类,中草药制剂,性激素与骨质 雌激素
4、可通过直接调节机制、旁分泌机制和细胞凋亡机制对成骨细胞和破骨细胞发挥作用，影响骨的代谢，从而促进骨骼的生长、发育，使骨皮质增厚，促进钙的保留和沉积，使长骨骨骺和骨干融合速度加快。绝经与闭经的女子由于体内的雌激素水平低，每年骨质的丢失达3%-5%。与同等营养的健康青年女子相比骨矿物质密度是低下的。绝经期女子骨质疏松发生率极高。有规律的体育锻炼和高钙饮食，可减弱骨钙丢失，但不能阻止由于雌激素缺乏引起的骨钙丢失。,雌激素补充治疗对骨骼的作用,激素补充治疗（Hormone replacement therapy，HRT）是指给绝经后妇女适量的激素补充其不足。国内外病例对照、队列和随机前瞻性研究均提示雌
5、激素可防止80%-90%的绝经后妇女发生骨丢失。HRT对老年人及已发生骨质疏松症的妇女依然有效，绝经时间越长，治疗前骨量越低，对雌激素治疗的反应越好，而且腰椎骨量的增加较髋部更明显。,HRT用于绝经后骨质疏松症,应用雌激素防止骨丢失的注意事项无雌激素禁忌症：如子宫内膜癌、乳腺癌、原因不明的子宫出血、与雌激素相关的血栓栓塞病、肝肾功能异常等。有子宫的妇女应用雌激素时必须在合适时间加用合适剂量的孕激素，防止子宫内膜的增生。应该采用个体化的治疗方案，使用最低的有效剂量，减少副作用。,药物治疗的目的,抑制快速骨丢失、改善骨质量；提高骨强度；减轻疼痛症状；减少再骨折的发生率；在不妨碍骨折愈合的前提下治疗
6、骨质疏松症。,HRT保护骨骼的使用时间,HRT保护骨骼的疗效不但和雌激素剂量相关，还和雌激素使用的时间直接相关。绝经早期甚至于围绝经期时使用疗效最好，而用药时间应在510年以上，否则难以达到降低髋部骨折风险的目的。当然HRT可开始于绝经后任何时期，而且长期使用HRT可缓解中老年妇女泌尿生殖道萎缩症状。但绝经后妇女使用HRT的依从性较差，影响了HRT对骨骼的保护作用。,HRT保护骨骼的疗效判断,对于HRT保护骨骼疗效的判断主要采用骨代谢指标和骨密度（BMD）测定。尿中骨吸收指标在治疗后56周有改变，血骨形成指标约需12周发生变化。骨代谢指标可用于激素及其他治疗的疗效判定，如治疗36个月，骨代谢指
7、标仍处于高水平，则提示药物剂量不足或无效，或需合并其他用药。BMD是目前诊断骨质疏松症判断疗效最常用的指标之一，但任何治疗的最终疗效应以骨折率的降低为标准。,HRT对绝经期骨质疏松妇女的临床指导,对有更年期潮热、出汗等症状的妇女，如无使用HRT的禁忌证，应首选雌激素补充治疗，同时测量BMD水平和骨代谢指标，如BMD水平和骨代谢指标均正常，患者无发生骨质疏松症的高危因素，可短期使用雌激素缓解症状，每23年监测1次BMD变化情况，如下降明显，应尽早使用HRT。对无症状的围绝经期妇女，有条件者应测量BMD水平和骨代谢指标，如骨代谢指标提示骨转化率高，BMD提示低骨量，如无使用HRT的禁忌证应首选HR
8、T。,HRT对绝经期骨质疏松妇女的临床指导,对有更年期潮热、出汗等症状的妇女，如无使用HRT的禁忌证，应首选雌激素补充治疗，同时测量BMD水平和骨代谢指标，如BMD水平和骨代谢指标均正常，患者无发生骨质疏松症的高危因素，可短期使用雌激素缓解症状，每23年监测1次BMD变化情况，如下降明显，应尽早使用HRT。对无症状的围绝经期妇女，有条件者应测量BMD水平和骨代谢指标，如骨代谢指标提示骨转化率高，BMD提示低骨量，如无使用HRT的禁忌证应首选HRT。,HRT对绝经期骨质疏松妇女的临床指导,对低骨量的妇女，HRT足量治疗后骨代谢指标仍提示骨转化率处于高水平，则应选择二磷酸盐类或雌激素受体调节剂治疗
9、。有明显骨痛症状的妇女，首选降钙素缓解疼痛，再选用HRT维持治疗。已诊断为骨质疏松的妇女，可适当合用活性维生素D、氟化物等刺激骨合成。如有使用雌激素禁忌证者，则选用中成药缓解更年期症状，以非雌激素疗法预防及治疗骨质疏松。,激素治疗方案、用药途径及剂量选择,1.激素治疗的方案：1）单纯雌激素：适用于已切除子宫，不需要保护子宫内膜的妇女。2）单纯孕激素：周期使用，用于绝经过度期，调整卵巢功能衰退过程中出现的月经问题。,激素治疗方案、用药途径及剂量选择,3）雌、孕激素联合应用：适宜于有完整子宫的妇女。联合应用孕激素的目的在于对抗雌激素所致的子宫内膜过度生长，此外，对增进骨健康可能有协同作用。,激素治
10、疗方案、用药途径及剂量选择,激素治疗的方案：雌、孕激素联合应用有分序贯和连续用药两种。序贯用药时模拟生理周期，在使用雌激素的基础上，每月加用孕激素10-14d（周期性，每周期停药2-7d）；连续用药是每日雌、孕激素均用（连续性）不停顿。在序贯用药方案中，有周期性出血，也称为预期计划性出血，该方案适用于年龄较轻，绝经早期或愿意有月经样定期出血的妇女；连续用药方案可避免周期性出血，适用于年龄较长或不愿意有月经样出血的绝经后妇女，但是在实施早期，可能有难以预料的非计划性出血，通常发生在用药的6个月以内,激素治疗方案、用药途径及剂量选择,常用药物及其用药途径：1)雌激素的选用是激素补充疗法的中心。国内
11、常用雌激素药物有：A.口服途径天然：戊酸雌二醇片(补佳乐，每片1 mg)。合成：尼尔雌醇片(国产，维尼安，每片1 mg、2mg和5 mg)。推荐应用天然雌激素。,激素治疗方案、用药途径及剂量选择,B.非肠道途径经皮用：雌二醇皮贴(松奇贴，每日释放17雌二醇50g，每周更换一次，推荐使用12贴)。雌二醇凝胶(每日经皮涂抹1.25 g，含17一雌二醇0.75 mg)。经阴道：结合雌激素软膏(进口：倍美力软膏；国产：葆丽软膏；每克含结合雌激素0.625 mg)普罗雌烯阴道胶囊(更宝芬胶囊，每粒含普罗雌烯10mg)；普罗雌烯乳膏(更宝芬乳膏，每克含普罗雌烯10mg)；氯喹那多一普罗雌烯阴道片(可宝净片
12、，每粒含普罗雌烯10mg和氯喹那多200mg)。雌三醇乳膏(欧维婷霜，每克含雌三醇1 mg)。,激素治疗方案、用药途径及剂量选择,对慎用情况中尚未控制的糖尿病及严重的高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症者，需用激素治疗时，推荐应用经皮途径。对以泌尿生殖系统症状为主诉者，推荐应用经阴道途径。,激素治疗方案、用药途径及剂量选择,2)孕激素：A.天然：微粒化黄体酮(琪宁，100mg粒；益马欣，50mg粒)，均为国产品。B.合成：孕酮和17仪羟孕酮衍生产物：有较强的抗雌激素作用，无明显雄激素活性。包括最接近天然孕酮的地屈孕酮(达芙通，每片10mg)；较接近天然孕酮的醋甲羟
13、孕酮(国产，安宫黄体酮，每片2mg)；甲地孕酮(国产，妇宁片，每片1 mg)。研究提示，微粒化黄体酮或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用与合成孕酮相比，治疗至少4年，也许甚至8年都不会增加乳腺癌风险，或者可以降低风险。因此建议使用天然孕酮或接近天然孕酮的孕激素。,激素治疗方案、用药途径及剂量选择,3)复方制剂：目前国内有三种复方制剂，连续联合制剂的商品名为倍美罗，每盒28片，每片含结合雌激素0.3 mg和醋酸甲羟孕酮1.5 mg；雌、孕激素周期序贯制剂商品名分别为克龄蒙和芬吗通：克龄蒙由11片戊酸雌二醇(2mg片)和10片戊酸雌二醇(2mg片)加醋酸环丙孕酮(1 mg片)组成，芬吗通由14片1
14、7一雌二醇(1mg片)和14片17一雌二醇(1mg片)加地屈孕酮(10mg片)组成。复方制剂的优点是患者服用比较方便。,激素治疗方案、用药途径及剂量选择,4)7一甲基异炔诺酮（替勃龙），2.5 mg片，商品名：利维爱(进口)，紫竹爱维(国产)。该药在体内的作用具有雌、孕和雄激素三种活性。因其在子宫内膜处具有孕激素活性，因此有子宫的绝经后妇女，应用此药时不必再加用其他孕激素。,北美绝经学会公布的最新激素治疗观点：,所有妇女在接受激素替代治疗前，应接受全面健康评估，包括乳腺摄片检查及骨密度测定；激素替代治疗的主要指征是血管运动症状，这是口服雌激素和雄性激素被批准的适应症；当因阴道干燥考虑雌激素治疗
15、时，一线治疗应该采用局部用药而不是全身用药；无子宫的妇女不必用雌孕激素联合制剂，采用雌激素治疗阴道萎缩时不必加孕激素；,北美绝经学会公布的最新激素治疗观点：,绝经后何时开始雌激素替代疗法雌孕激素替代疗法尚需进一步研究，是否在近绝经期开始雌激素替代疗法雌孕激素替代疗法预防冠心病（CHD）尚有不同意见；数据表明，绝经10年内开始接受雌孕激素替代疗法的50-59岁的妇女CHD发病率下降，而对10年后开始治疗的妇女则无此作用；目前数据并不支持采用雌孕激素替代疗法预防继发性的CHD；在激素替代治疗开始后的第12年内静脉血栓的风险性最大；激素替代治疗可增加卒中风险；,北美绝经学会公布的最新激素治疗观点：,
16、大规模随机试验显示，激素替代疗法可降低糖尿病的风险；雌孕激素替代疗法使用超过5年者，乳腺癌的风险可轻度增加；激素替代疗法可降低骨质疏松引起的骨折风险，对510年内有骨折高危的妇女应选择使用；没有充分的证据支持激素替代疗法用于抑郁症治疗；,北美绝经学会公布的最新激素治疗观点：,不推荐65岁以上的女性采用雌孕激素作为老年痴呆或认知功能下降的预防措施；可考虑用低于标准剂量的雌孕激素，如口服结合型的雌激素0.3mg或微粒化雌二醇0.25-0.5g，但是这些方案尚未经过长期试验验证；对有骨质疏松的骨折高危人群，且目前的骨质疏松药物不适合她们服用时，可推荐她们长期服用最低有效剂量的雌激素，但前提是预防骨折的益处超过药物的其他不良反应风险；研究人员尚不能达成一致意见的有以下几点：终止激素替代疗法时是否可以一下停止，还是应该逐渐停止；孕激素连续使用与序贯使用对乳腺癌风险的影响是否有差异。,
