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1、,北京大学人民医院胡大一,血栓防治新证据和新指南,Virkows Triad(1847)内皮损伤血流改变高凝,Fibrin,Platelets,RBCs,白血栓,Fibrin,Platelets,RBCs,红血栓,高流速低流速,动脉血栓和静脉血栓,血栓防治原则,危险分层,治疗选择,治疗决策,评价标准,针对病理生理机制,平衡获益/风险,死亡率、安全性,血小板活化,血栓,损伤,血小板聚集,凝血酶生成,凝血酶活化,AspirinTiclopidineClopidogrel,IIb/IIIa blockers,普通肝素LMWH戊糖华法林,LMWH普通肝素直接凝血酶抑制剂,动脉血栓栓塞的治疗,斑块破裂血
2、管壁受损,Von Willebrand 因子、胶原,血小板黏附,血小板聚集,凝血酶（IIa）,组织因子/VIIa因子复合物,Xa,纤维蛋白原,纤维蛋白,GP IIb/IIIa受体拮抗剂,血栓的形成,阿司匹林的最小有效剂量,临床情况 每日最小有效剂量（MG）心血管高危、男性 75高血压 75稳定性心绞痛 75不稳定心绞痛*75AMI 160TIA或缺血性卒中 50严重颈动脉狭窄 75急性缺血性卒中*160*没有发现更大剂量能使危险进一步降低,阿司匹林抵抗,多种表现药理学抵抗:尿血栓素B2增加功能抵抗:持续的血小板聚集 不能预防血栓并发症，即治疗失败；不能引起出血时间的延长；体外试验中，阿司匹林不
3、能产生预期的拮抗血小板作用，如血小板聚集。,多种机制靶标基因或编码血小板蛋白基因突变COX-1、COX-2、P2Y12、P2Y11与其他药物的相互作用，如布洛芬拮抗程度和时间需求不同其他内源性血小板激动剂依从性差剂量不足高去甲肾上腺素血症（过度活动,压抑）,实验室检测与临床预后测定是否存在抵抗调整治疗,ADP受体拮抗剂的适应证扩展,NSTE ACS,STE ACS,PCI,低危？动脉粥样硬化,非心源性脑卒中,CABG,氯吡格雷,STE ACS 的新证据COMMIT研究,Days since randomisation(up to 28 days),Event(%),9%(SE3)relativ
4、e riskreduction(2P=0.002),Placebo+ASA:2311 events(10.1%),Clopidogrel+ASA:2125 events(9.3%),Death,Re-MI or Stroke,低危冠心病病人-CHARISMA 研究Primary Efficacy Results(MI/Stroke/CV Death)by Pre-Specified Entry Category,PopulationRR(95%CI)p value Qualifying CAD,CVD or PAD 0.88(0.77,0.998)0.046(n=12,153)Multiple
5、 Risk Factors 1.20(0.91,1.59)0.20(n=3,284)Overall Population*0.93(0.83,1.05)0.22(n=15,603),0.6,0.8,1.4,1.2,Clopidogrel Better,Placebo Better,1.6,0.4,*A statistical test for interaction showed marginally significant heterogeneity(p=0.045)in treatment response for these pre-specified subgroups of pati
6、ents,Bhatt DL,Fox KA,Hacke W,et al.NEJM 2006.,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,Composite of death,MI,or urgent TVR due to Myocardial Ischemia within 30 days,ISAR-REACT 2 研究:ACS高危病人GP2b/3a获益,Composite of death or MI(%),RR 0.75 p=0.03,RR 0.75;p0.05,p=0.02,TNI 阴性,%,p=0.98,%,ISAR-REACT 2 研究,TNI阳性,主要终点事件（亚组）,低分子肝素与普通肝素,疗
7、效 清除 用药 剂量 监测 副作用 LMWH+肾脏 皮下 体重 否 少UFH+内皮/吞噬 静脉 APTT 是 多,ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline,LMWH的最佳疗程,2002年ACC/AHA指南 FRISCII 结果提示，经过选择的内科药物治疗患者或延迟做血管造影的患者，有必要延长使用LMWH的时间。2004年ACCP指南 现有证据支持NSTE ACS患者早期接受介入治疗。如果拟行冠状动脉造影及介入治疗，但要延迟进行，就应该考虑继续应用LMWH作为与血运重建治疗之间的过渡治疗。2005 ESC GUILDELINE FOR PCI Dalteparin was supe
8、rior to UFH in unstable patients.This advantage,was demonstrable in the non-invasive arm(FRISC-II).,FRISC II:45天时未接受血管再通治疗的结果,Husted et al.,Eur Heart J 2002,0.10,0.09,0.08,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,10,20,30,40,60,80,法安明,安慰剂,从双盲阶段开始的时间(天),Probability of death/MI,29%,57%,50,70,90,P=0.0
9、004,P=0.0415,无禁忌症但分入非介入治疗组的患者：仅在必要时性血管再通治疗,LMWH取代UFH?!,NSTE ACS STE ACSPCIVTE,+,+,+?,+,STEMI 6 hLytic eligible,Lytic choice by MD(TNK,tPA,rPA,SK),ENOX 75 y:30 mg IV bolus SC 1.0 mg/kg q 12 h(Hosp DC)75 y:No bolusSC 0.75 mg/kg q 12 h(Hosp DC)CrCl 30:1.0 mg/kg q 24 h,Double-blind,double-dummy,ASA,Day
10、301 Efficacy Endpoint:Death or Nonfatal MI1 Safety Endpoint:TIMI Major Hemorrhage,UFH60 U/kg bolus(4000 U)Inf 12 U/kg/h(1000 U/h)Duration:at least 48 hContd at MD discretion,主要终点 Death or Nonfatal MI,Primary End Point(%),ENOX,UFH,Relative Risk0.83(0.77 to 0.90)P0.0001,Days,9.9%,12.0%,Lost to follow
11、up=3,17%RRR,1,1.25,0.9,0.8,Death or Nonfatal MI or Nonfatal ICH,Death or Nonfatal MI or Nonfatal Major Bleed,Death or Nonfatal MI or Nonfatal Disabl.Stroke,ENOX Better,UFH Better,RR,UFH(%),ENOX(%),RRR(%),12.3,10.1,18,12.8,11.0,14,12.2,10.1,17,Prespecified Definitions,P 0.0001,P 0.0001,P 0.0001,临床净获益
12、,Bleeding Endpoints(TIMI)30 Days,UFH,ENOX,%Events,Major Bleed(fatal+nonfatal),ICH,ARD 0.7%RR 1.53P0.0001,ARD 0.1%RR 1.27P=0.14,NonfatalMajor Bleed,ARD 0.4%RR 1.39P=0.014,(No difference in fatal major bleeds),2005 ESC PCI 指南 不同患者区分对待,stable CAD,NSTE ACS,STEMI,LMWH在PCI中的应用,肝素是标准治疗,低分子肝素证据有限,避免UFH与LMWH
13、交叉应用,LMWH取代UFH?!,NSTE ACS STE ACSPCIVTE,+,+,+?,+,STEEPLE,新型抗凝药物,Xa因子抑制剂Fondaparinux Fondaparinux（分子量为1728d）是一种合成戊糖 每天固定剂量，2.5mg，皮下注射 静脉血栓预防和治疗(骨科术后)NSTE ACS OASIS-5 STE ACS OASIS-6,Fondaparinux-NSTEACS（AOSIS-5）,Death at Study End(3 or 6 months),Days,Cumulative Hazard,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.1
14、2,0,18,36,54,72,90,108,126,144,162,180,UFH/Placebo,Fondaparinux,HR 0.88,95%CI 0.79-0.99,P=0.029,Fondaparinux-STEACS（AOSIS-6）,直接凝血酶抑制剂的新证据ACUITY研究-缺血事件,0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,35,Cumulative Events(%),Days from Randomization,Estimate,P(log rank),7.3%,UFH/Enoxaparin+IIb/IIIa(N=4603),Bivalirudin+II
15、b/IIIa(N=4604),0.37,7.7%,Bivalirudin alone(N=4612),0.30,7.8%,UFH/Enoxaparin+GPI vs.Bivalirudin+GPI vs.Bivalirudin Alone,0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,35,Cumulative Events(%),Days from Randomization,UFH/Enoxaparin+GPI vs.Bivalirudin+GPI vs.Bivalirudin Alone,直接凝血酶抑制剂的新证据ACUITY研究净获益,VTE,无声的杀手,一旦发生后果严重目前
16、治疗有限识别高危患者预防性抗凝,PE：死亡主要原因,美国栓塞疾病的死亡人数超过了 AIDS、乳腺癌和高速公路意外事故导致死亡的总数,中华骨科杂志 1999.3.第 19 卷 第 3 期,VTE 中国同样高发？,ICOPER：PE诊断后累积死亡率,VTE的干预策略,一旦发生后果严重目前治疗有限识别高危患者预防性抗凝,不建议阿司匹林单独用于任何患者群体VTE的预防（1A）机械性预防主要用于 高出血危险的患者（1C）抗凝为基础的预防治疗的辅助（2A）为保证正确使用和最佳的依从性，应采取谨慎态度（1C+）,静脉血栓栓塞的预防,ACCP7-guideline,患者群：内科：无活动障碍,住院时间短 外科：
17、手术时间 30 min,可以活动,无其他危险因素 推荐的预防措施：无特殊预防治疗 活动,低危患者,患者群：内科：卧床/病重 外科：大型普外手术、泌尿及妇科手术可供选择的抗凝方法:LDH LMWH I PC(高出血危险性)治疗开始：越快越好 治疗时间：出院(而不是“可以活动”),中危患者,患者群：接受大型骨科手术的患者(THR,TKA,HFS)可供选择的抗凝药物：LMWH fondaparinux OVKA(INR 2-3)治疗开始：术后(若HFS延迟进行，术前即开始预防)抗凝时间：10 天(2-4 周),高危患者,溶栓 血栓切除术,静脉血栓栓塞的治疗,静脉滤器,AspirinLMWH Hepa
18、rinPentasaccharideWarfarin,静脉血栓栓塞的治疗,主要预后指标为生存率,主要预后指标为复发和安全性,VTE治疗IVC 滤器,适应证 存在抗凝治疗禁忌证或并发症的患者，以及充分抗凝治疗血栓再发者（2C）-ACCP7 外科血栓切除或肺动脉内膜切除美国14%的DVT患者接受滤器 Goldhaber et al,AJC 2004;93:259发生PE的危险5%;DVT复发再住院危险增加2.6倍用于预防PE，但并不能阻止血栓的进程 趋势：可拔除的滤器用于临时需求,LMWH对癌症病人的特殊益处,维生素k拮抗剂,心房颤动血栓栓塞预防VTE长期治疗瓣膜病或瓣膜置换术后*栓塞性卒中冠心病
19、（高危MI）*可能需要高强度,监测 INR目标 2.5中等强度INR 2.0-3.0,抗凝治疗的管理,抗凝门诊 1患者手提式自我监测仪 2,3计算机辅助 4,5,1 Arch Intern Med 1998;158:1641-72 Thromb Haemost 2000;839:661-53 Lancet 2000;356:97-1024 Lancet 1998;352:1505-95 Thromb Haemost 2000;83:849-52,凝血瀑布,IXa,Va,II,新抗凝药,Adapted with permission from Weitz J,Hirsh J.Chest 2001
20、;119:95S.,新型抗凝药物,BAY 59-7939，口服Xa因子抑制剂膝关节和髋关节置换术后静脉血栓的预防有效且安全。BAY59-7939的优势:口服，每天两次，无需监测肝功能。大型矫形外科手术后VTE的预防、VTE的治疗及心房颤动脑卒中的预防,新型抗凝药物,口服直接凝血酶抑制剂XimelagatranXimelagatran与凝血酶活性位点直接结合并产生抑制作用的前体药物，ximelagatran预防治疗静脉血栓、心房颤动血栓栓塞心肌梗死患者复发性缺血的研究正在进行。,FIRST STEP肝素与安慰剂对照的比较SECOND STEPLMWH 预防血栓栓塞性疾病LMWH 治疗血栓栓塞性疾
21、病THIRD STEP新型抗栓制剂-口服/皮下给药-无需监测-疗效/安全性更加优化-非动物源性-无实验室检测误差,PAST,PRESENT,FUTURE?,抗凝的易化,指南的意义和作用,上游控制，多因素重在预防协助医生和患者针对特定情况 采取适当治疗措施保证治疗的持续性和有效性缩小临床实际与医学证据的差距,Efficacy effectiveGuideline practice,增加各学科之间、医院与社区、政府、媒体之间的横向联系和交流，建立血栓栓塞疾病立体化防治网络。,WHERE TO GO,MajpjMVcyzj21HLfrvy96dv02lPPfYgxUS7IYmZkyEmZ0kGeYZ
22、S3bpLCkYH1lt4EK7CxmUX3ijoYSOer7ZuaVWYgz4EpZrUirVpMzzvNtf1XZw5oswSXOtFaejnOcmfE1lZgnN1RSXg8wLCG8CVQ3XPJMvodPFWcpiYJgZazNSEPNIaklYSu7qSd1UpaxmZDlpN9zW7kljfsLCLi26Yv109ffbnDH8LbUN1G6ACURQ39eG12KHL9tXsZ1jzgoCK8g1kuNOh5eFvcmVT5ZYVQt9zk3rp3qLnf02FovEXxVRxjCcFRNppiJljNiOuk6fONnyX7fyGg7sXZ49BmCN5oy9VesHpKzd
23、jTKwjrkCEQCFDehVmGax3lrOEbw63VscA3YSijtUKoCyiLzAlVRp7l4QgPNHxvJFFDyjUVN3oHlMah0XBd4uTbkfPIhHtw0evPmYOrdhEDoPwvYhzlGplU1AU9mpyiCXH8gpPCBRYjq77VcnbXumNE1yGfyTsbSj89J63kRTKDkKUg3mdS5sJ4X5cQ8dK7oW9IkScssECQdz2O9UTlpRjAFPChjhLdzopQzwxQf8ozdzOhogwAooXpUF83BX4C3jRgjDJiiXEUDMaNz4vQ4n164vspddHvOIVuBBdMA4xp1Y
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