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1、无菌医疗器械生产环境控制,内容简介,医疗器械生产质量管理规范（试行）相关法规中关于洁净室（区）的内容比较洁净室（区）的测试/维护及验证,医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械的专用要求,为了最大程度的降低污染，无菌医疗器械生产企业首先要有整洁、卫生的生产环境。环境不好不仅不能确保无菌医疗器械的质量，同时也会造成净化系统成本的增加。无菌医疗器械生产企业的加工厂要选择在卫生条件好、空气清新、大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的地区建设。如农村、城市远郊等，不宜选择在有严重空气污染的城市工业区。特别是加工厂的周围不能有严重的空气和水等的污染源。厂址还应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大
2、量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。洁净厂房与市政主要交通干道之间的距离最好在100米以外，但考虑到厂区总平面布置的可能性以及厂区围墙或厂内绿化的阻尘作用等因素，洁净厂房与主要交通干道之间的距离不宜小于50米。,厂区内的环境,厂区的地面、路面及运输等不要对无菌医疗器械的生产造成污染。厂区内主要道路要宽畅，路面平整，并选择不易起尘的材料建造。厂区的布局要合理，行政区、生活区和辅助区不能对生产区有不良影响，人流、物流设置合理。洁净室（区）周围要清洁、整齐。要尽量减少露土面积，扩大绿地面积。因为绿化有良好的吸尘、阻尘作用，且绿化宜以种植草坪为主，种植对大
3、气含尘、含菌浓度不产生有害影响的林木，宜种植枝叶茂盛的常绿树种，但不宜种花和产生花絮、绒毛、粉尘等对大气有不良影响的树种。,洁净级别的设置,无菌医疗器械生产洁净室（区）的洁净度等级，按洁净室（区）空气中的含尘浓度和含菌量，分为四个等级：100级、10，000级、100，000级、300，000级。,空气过滤和送风系统,空气净化调节系统向洁净室（区）输送洁净空气，以控制和调节洁净室（区）内的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、尘埃数、菌落数等环境参数。各级别洁净度的空气净化处理一般应采取初效、中效、高效过滤器三级过滤。独立的洁净车间应采用集中式中央净化空气调节系统。空气净化调节系统设计时应合理布置送
4、风口和回风口。凡工艺过程中产生大量有害物质或气体的生产工序不应利用回风，还应设局部排风装置，排风装置应有防倒灌措施，如中效过滤排风机组。送风、回风和排风的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风，再开回风和排风机，关闭时联锁程序应相反。回风口必须有初效过滤器，以防止在关闭风机时，外界空气中的尘埃倒灌入洁净室（区）。初、中效过滤器的滤材应视情况定期清洗，晾于后可重复使用；高效过滤器如发现风速降至最低限，经清洗或更换初、中效过滤器后风速仍不能提高，或出现无法修补的渗漏应予以更换。,气流组织,洁净室（区）的气流应满足洁净度和人体健康的要求，如关键工作操作点应位于洁净空气流的上风侧，对散发有害物质的工作点
5、，人的头部应避免在其空气流正对的下风侧。应使洁净室（区）气流流向单一。非单向流洁净室内设置操作台时，其位置应远离回风口。产品也不应摆放在回风口附近，因为回风口处的洁净度比较差。回风口应均匀布置在洁净室（区）的下部，高度应低于工作台面。洁净室（区）内有局部排风装置时，其位置应设在工作室气流的下风侧，以免气流短路。,工艺布局,工艺流程和洁净度器具清洗洁具中间存放物料传递压差梯度,HVAC的布局原则,洁净房间一般被设计程有特殊目的地功能性单元。一个正确设计的洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成的。好的设计包括无缝、楼板与墙的接口应该圆滑，楼板、墙体、天花板应该平滑、坚硬的表面可以清洗。天花板和高效过
6、滤器的位置应被设计成能够保护无菌物料不被污染。洁净房间应该不含有不必要的装置和固定设备，物料。如果可行，设备应被设计能够灭菌，拆装简单应该也是重要的考虑因素。洁净室的设备对环境的影响设计时也应涉及。积聚微粒的平面和凹凸物都应该避免。在100级区域，设备不应该阻隔气流。自动控制系统应涉及由空气处理系统或设备的关闭而引起的非典型性环境。,生产环境的污染,与生产环境质量相关的微粒污染微生物的污染途径通常有4种：A：自身污染由于患者或工作人员自身带菌而污染B：接触污染由于和非完全无菌的用具，器械和人的接触而污染C：空气污染由于空气中所含细菌的沉降、附着或被吸入而污染D：其他污染由于昆虫等其他因素而污染
7、。细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物,污染源,无菌检查,无菌检查是一项破坏性试验，因此不得不使用抽样检查的方法无菌检查的可信度是比较低批产品的污染率越低，根据无菌检查结果来判定批药品是否无菌的风险就越大无菌检查可能出现的“假阴性”和“假阳性”困扰,无菌检查：最大限度减少假阳性结果,无菌试验室无菌实验室必须能提供与生产区域相同或更好的无菌保证能力实验室控制（环境监测）必须和生产环境监测一样严格，以保证维持无菌条件并能提供关键信息检验人员无菌检查人员的资质应有记录,无菌检查：局限性和取样,由于样品数量少，无菌检查检测出污染的能力受到限制10,000个一批的产品中，污染水平是0.1%，无菌检查取
8、样量为20个，则这批产品通过无菌检查的可能性为98%样品应能代表整个批次,空气净化的主要过程,一是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌；二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别；三是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于5帕，与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染
9、从门或各种缝隙部位侵入室内。,空气净化系统的三级过滤示意图,洁净室的概念,洁净室不仅仅限于“洁净”，而是一个对换气次数、静压差、温度、湿度、照度等都有要求的综合体。洁净室是空气的洁净度达到一定级别的可供人活动的空间，其功能是控制微粒的污染。对于洁净室的质量来说，设计、施工和运行管理各占三分之一。,检查要点：,检查洁净区内生产过程的确定及在相关文件中的标识；核查洁净室（区）的洁净度级别确定必须符合“设置原则”的要求；通过洁净区检（监）记录检查压差梯度的合理性,洁净室的基本要求,HVAC系统工程、工艺布局和相关维护设施应遵循物料和产品发生任何污染的危险度降至最低的原则。当生产技术不能保证生产不受污
10、染或不能有效排除污染时，该生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清洗和消毒，以减少灰尘的积聚。应使用现行的设计和安装标准,对洁净室（区）测试的规定,换气次数（截面平均风速）温度相对湿度静压差悬浮粒子浮游菌沉降菌噪声照度,各国法规的比较,药品生产质量管理规范（1998年修订）兽药生产质量管理规范（2001年修订）Code of GMP for Medicinal Products(Sept.2004，FDA)Australian Code of GMP for Medicinal Products(16August 2002)Code of G
11、MP for Medicinal Products(2008，EU)ISO 14644 Cleanrooms and associated controlled environmentsISO 14698 Cleanrooms and associated controlled environmentsBiocontamination controlUSP 32GB 500732002 洁净厂房设计规范JGJ 7190 洁净室施工和验收规范等,人员和物品的出入控制,在洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。这在满足测试条件时尤其重要；不得在洁
12、净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆；所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责,洁净室的控制参数,1 悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度2 温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响3 换气次数：影响洁净度和人员舒适度4 工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度5 压差：影响洁净度6 照度：影响产品的工艺条件7 噪声：影响人员舒适度8 新风量：影响人员舒适度9
13、 自净时间：代表系统的“恢复能力”,可能存在的问题,因为温湿度对风速风量、洁净度、微生物都有一定的影响，特别是对洁净度和微生物的影响，所以也要引起足够的重视。（比如温度升高尘埃粒子运动速度加快，如果湿度增加尘粒自重就增加，比较容易消除尘粒，但有利细菌生长、繁衍，微生物污染的风险显著增大，还会产生静电问题，可能使灰尘吸附在金属表面。湿度降低尘粒还会更容易扬起，）,换气次数,控制微粒污染的途径主要为三个方面：A：有效地阻止室外的污染侵入室内（或防止室内污染逸出室外，如青霉素）最主要途径：空气净化处理的方法室内的压力等；B：迅速有效地排除室内已经发生的污染；最主要途径：气流组织；C：控制污染源，减少
14、污染发生量,控制微粒污染的途径,在较好的气流组织下，足够的净化送风量不仅能保证洁净室的正压，同时对洁净系统的自净时间影响很大。而自净时间将直接影响洁净室的动态性能“恢复能力”（即实用性）。最主要途径：涉及发生污染的设备和装置的管理和进入洁净室的人与物的净化。一般来说100级：人员/面积的比例不大于0.1（即10平方米1个操作者）；若不大于100级，则应人员/面积的比例不大于0.25（即10平方米2.5个操作者）。,压差,作用：从理论上讲，有二个作用：A：在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙掺入洁净室内；B：在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由开门动作和人的进入瞬时带进来的气
15、流量，并在以后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减小到最低程度。,维护及验证,微生物的控制人员以及管理良好的规范以及执行,人员的管理,有能力，有资格，有经验数量充分组织机构完善、关键岗位人员配备合理生产，工程，维护，保洁等部门所有员工的培训：洁净厂房，卫生学，微生物学以及行为的基本培训制订健康规定，行为规范，服装规则控制人员到最小量，出入控制,适宜的清洁消毒和检查,建议消毒剂轮换使用（如每月轮换一种消毒剂等）设备可以用喷剂进行消毒，定期对墙面、工作台面等进行杀灭孢子的消毒使用工具使用于墙面、椅子及工作面的灭菌。其方法同一般的无菌室灭菌剂擦拭法，但使用无纤维脱落（非纯棉的）的抹
16、布或海绵擦洗时最好能设法尽快从室内将潮气移走（可以打开空调系统）使用的稀释容器是能用蒸汽事先消毒的,适宜的清洁消毒和检查,使用注意事项从较重要的，洁净处向外或比较不干净处顺序擦拭为了避免一经擦过的地方再次受到污染，擦拭时应始终朝着一边方向擦拭，而不要在同一位置上来回擦必要时使用两个桶，一个盛灭菌剂，另一个则用于挤干抹布，防止抹布对灭菌剂的污染为了安全，所有的容器上均应明确标明内容物擦拭人员也可以戴上手套,HVAC系统的验证步骤,常规的验证工作有以下几个步骤；1，设立验证的组织机构（验证小组等）；2，制定验证计划，确定所需的设备、系统、过程和时间表；3，制定验证方案，必须确定为达到预期目的的具有可操作性的验证方法；包括验证目的、适用范围、系统或设备、验证方法、可接受标准、实施步骤等4，按照验证方案实施；5，收集验证数据出具验证报告，包括验证结果、验证评价和建议，再验证周期等。,结束语,
