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1、2022中国遗传性脑小血管病临床诊治推荐（全文）遗传性脑小血管病（hCSVD）是一组由单基因突变导致的罕见脑小血管疾病。为使我国hCSVD患者的诊断和临床管理方式达成一致，基于高证据的基因和病理检查结果以及临床医师治疗经验的中国遗传性脑小血管病临床实践工作建议于近日发布，以促进广大医生对hCSVD的临床认识，减少误诊、误治。流行病学研究提示hCSVD占所有脑小血管疾病的5%以上，较为常见的类型包括常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病（CADASIL）,常染色体隐性遗传脑动脉病伴皮质下梗死及白质脑病（CARASIL）、HTRAl相关显性遗传性脑小血管病、IV型胶原蛋白A1/2脑小动脉病
2、（COL4A）、视网膜血管病变伴白质脑病和系统性表现（RVCL-S）、遗传性脑淀粉样血管病和Fabry病。诊断和治疗总体原则推荐建议1.当患者出现上述脑小血管疾病临床和影像学特征时，如果同时存在明确的家族史，无论是否存在脑血管病危险因素，都应进行基因检测寻找有致病意义的基因变异。2 .当青中年（45岁）脑小血管疾病患者出现上述临床和影像学改变时，如果未合并常见脑血管病危险因素，应考虑进行基因检测寻我有致病意义的基因变异。3 .当临床和影像学检查高度怀疑为hCSVD,但基因检测结果意义未明时，病理和酶学检查可以协助诊断。4 .基因检测方法既可以对怀疑的致病基因进行Sanger一代测序，也可以是全
3、外显子二代测序。5 .hCSVD患者在明确诊断后，建议转到有诊疗条件的医院进行治疗和综合管理，评估患者的血管危险因素，并为患者提供心理评估和饮食调整。6 .应对hCSVD患者进行血管危险因素的管理以及康复治疗，对发病者进行脑卒中的二级预防，依据hCSVD的不同类型给予药物治疗。7 .应当对hCSVD患者的家庭成员进行遗传咨询。不推荐建议1.不推荐常规对年龄45岁、有明确脑血管病危险因素的散发性脑小血管病患者进行基因普查。2 .在基因检查能够诊断的情况下，不推荐对患者进行病理检查。3 .不推荐对合并较多微出血病灶的该类患者，采取抗血小板药物进行脑卒中的二级预防。4 .对于无症状基因突变携带者不推
4、荐采取抗血小板药物或抗凝药物进行脑卒中的一级预防。不同类型的hCSVD一.CADASIL诊断建议1.当中年患者出现脑小血管病临床表现，合并阳性家族史或缺少常见脑血管病危险因素时，要考虑到该病的可能。2 .当头颅MRI出现经典脑小血管病改变，合并颗极或外囊WMHs时，要考虑到该病的可能。3 .当临床和影像学疑诊CADASIL患者时，应进行N0TCH3基因测序，当突变导致N0TCH3蛋白胞外段结构域的半胱氨酸位点置换时，即为致病突变。4 .当临床疑诊CADASILz而N0TCH3基因没有突变或发现的突变没有半胱氨酸置换突变时，需进行皮肤活检验证。治疗和管理建议1.CADASIL患者可以合并高血压、
5、糖尿病、高胆固醇血症等脑血管病危险因素，应常规对这些危险因素进行管控。2 .该病急性发病时，不推荐溶栓治疗，但是如果考虑其他原因导致的急性发作，并不妨碍溶栓的进行。3 .发生缺血性脑卒中后，可以应用抗血小板药物作为二级预防，但其有效性缺乏证据支持。4 .发生缺血性脑卒中后，不常规推荐他汀类药物作为二级预防，除非有他汀类药物使用适应证。5 .碳酸酊酶抑制剂（如醋甲嘤胺、醋氮酰胺等）可以调控血管周围PH值或一氧化氮释放，进而调节血管收缩功能，可能对脑卒中的复发和偏头痛发作有一定的预防作用。6 .该病患者的血压调控可能存在异常，血压骤降和血压过低均可能导致脑缺血，行外科手术治疗的患者在麻醉中应维持血
6、压的平稳。7 .该病认知障碍尚缺乏有效药物，可参考血管性认知障碍治疗。二、CARASIL诊断建议1 .青年患者出现腰痛和中心型脱发，随后出现脑小血管病临床表现，应考虑CARASIL;如果合并常染色体隐性家族史，应高度怀疑CARASILo2 .当头颅MRI出现脑小血管病改变，双侧桥臂小脑中脚出现弓形高信号时，也应考虑到该病的可能。3 .当临床和影像疑诊CARASIL时,应当进行HTRAl基因测序,发现致病变异应该进行家系验证，以确定为双等位基因突变。4 .当基因检查结果不明确时，可以进行外周组织微小动脉病理检查，发现血管壁的HTRAl蛋白表达下降有助于验证HTRAl基因突变的致病性。5 .治疗和
7、管理建议1.可以给予抗血小板药物进行二级预防，但缺乏证据证明其有效性。2 .出现腰痛及肌张力高的患者可以给予骨骼肌松弛剂（巴氯芬）治疗。3 .行走障碍推荐进行康复治疗，可以使用移步器，浴池安装扶手预防跌倒。4 .对于精神和心理障碍患者可以给予抗抑郁或抗精神病药物。三、HTRAl显性hCSVD诊断建议1.中老年患者出现脑小血管病临床表现，如果合并腰痛和中心型脱发，应考虑该病；如果同时存在常染色体显性家族史，应高度怀疑该病。2 .当头颅MRI出现脑小血管病改变，合并脊柱退变时，应考虑到该病。3 .当临床和影像学疑诊该病时，应进行HTRAl基因检查，发现杂合突变需要进行家系验证。治疗和管理建议1.建
8、议采取CARASIL的治疗和管理建议。2 .需及时处理脑血管病危险因素，并在家系中对基因携带者进行脑卒中的一级预防。四、COL4A1/2相关hCSVD诊断建议1. 成年患者出现脑小血管病临床表现，同时合并存在眼部、肾脏、肌肉受累表现，应想到该病的可能。2. .当患者出现脑小血管病的MRl改变伴随多种类型脑出血，应高度怀疑到该病可能。婴幼儿的MRl显示脑结构异常，也要想到该病的可能。3 .当临床和影像学疑诊该病时，应进行COL4A1/2基因检测以明确诊断。4 .当基因变异意义未明时，可以进行外周血管的病理检查，发现管壁IV型胶原的异常沉积有助于基因变异致病性的判断。治疗和管理建议1.不推荐对该病
9、进行抗血小板和抗凝以及静脉溶栓治疗。2 .应避免头部创伤，或过度或长时间的高风险体育活动。3 .如果待分娩的胎儿携带该病的突变基因，则应考虑剖腹产。4 .对于该病的突变基因携带者，需进行脑MRIs视网膜血管检查、超声心动图和腹部彩色超声检查。五、RVCL-S诊断建议1.年轻患者出现不明原因的视网膜病，若干年后出现脑、肾脏、肠系膜等系统病变，应想到该病可能；如果合并常染色体显性遗传性家族史，应高度怀疑该病可能。2 .当头颅MRl显示类似炎性脱髓鞘或者脑肿瘤的WMHS伴随钙化，应进一步考虑到该病的可能。当头颅MRl显示不对称性的皮质或皮质下白质多发的WMHs,也要考虑到该病的可能。3 .当临床和影
10、像学疑诊该病时应进行TREXl基因检测以明确诊断。4 .当基因变异意义未明时，或该病患者被误诊为脑肿瘤而行活检或手术，可以对病灶组织进行病理检查，免疫组化染色不同细胞核中TREXl阳性有助于诊断。治疗和管理建议L该病存在多系统损害，需要进行多学科管理，分别对眼部、肾脏和脑损害进行管理。2 .不推荐该病患者进行抗血小板二级预防。3 .不推荐该病患者进行免疫抑制疗法。4 .托法替尼可能改善TREXl基因突变患者的症状。六、淀粉样前体蛋白（APP）相关显性遗传性脑淀粉样血管病诊断建议1.中年患者反复出现以皮质为主的脑出血和进行性认知功能下降，应考虑该病可能，如合并常染色体显性遗传家族史，则高度怀疑该
11、病。2 .头颅MRI显示WMHs以及各种类型出血应考虑到该病的可能。3 .当临床和影像学疑诊该病时应进行APP基因检测以及家系验证。基因检查还应包括胱抑素3、内膜蛋白2B、早老素1等基因。4 .尽管血管壁上发现A沉积是该病的病例特征之一，由于存在出血风险，不建议对疑诊该病的患者进行脑活检。治疗和管理建议1.除非证明存在类淀粉血管炎，否则无需进行免疫抑制治疗。2 .对该病患者需要进行严格的血压控制，以降低脑出血风险。3 .该病患者在任何疾病阶段都应避免给予抗血小板或抗凝治疗。4 .没有研究提示他汀类降脂药物对该病患者有治疗作用。5 .该病是静脉溶栓的禁忌证。七、Fabry病诊断建议1.青中年脑卒
12、中患者出现皮肤血管角化瘤、发作性肢体远端疼痛、非糖尿病性肾脏损害或心肌病，应考虑该病的可能。2 .头颅MRI出现脑小血管病的常见改变，特别是后循环受累，应考虑到该病的可能。3 .当临床和影像学疑诊该病时，应进行GLA基因检测,发现半合子突变要进行家系验证。4 .建议常规对疑诊患者首先进行GLA活性测定。对酶学检查不肯定或者基因变异意义未明者，可以进一步行皮肤或神经活检，病理检查发现细胞内膜性包裹的嗜钺性板层体或斑马体可以帮助诊断。治疗和管理建议1 .酶替代疗法通常被推荐用于减少该病的并发症，但是尚无证据表明可以防止脑卒中复发。2 .该病患者如发生脑卒中，应启动抗血小板或抗凝的脑卒中二级预防。3
13、 .该病并不是静脉溶栓治疗的禁忌证。4 .无证据推荐抗血栓治疗作为该病的脑卒中一级预防。2020欧洲神经病学学会专家共识此外，欧洲神经病学学会发布专家共识对hCSVD的治疗推荐如下。一.CADASIL1 .对CADASIL患者认知障碍进行监测和神经心理学评估和支持。2 .无证据支持在未出现缺血性脑卒中的CADASIL患者中使用抗血小板药物。3 .CADASIL患者不应因急性小血管缺血性脑卒中接受溶栓治疗。4 .即使在发生脑卒中后，也不建议对胆固醇水平正常但并非禁忌症的CADASlL患者使用他汀类药物治疗。5 .无证据推荐使用乙酰喋胺，需要对其进行试验。6 .CADASIL患者可根据其他脑血管疾
14、病的指南使用精神药物治疗。7 .由于CADASIL存在脑出血的风险，不推荐在使用抗凝剂预防脑卒中，即使有其他绝对适应证（如心房颤动、肺栓塞），也不建议使8 .无证据表明禁止使用口服避孕药。9 .对于接受手术的CADASIL患者，建议使用麻醉操作以维持血流动力学稳定性并避免低血压。在CADASIL中，大脑自主调节功能受损，血压骤降或下降过度可导致白质缺血性损伤。10 .妊娠和分娩与短暂性神经事件的风险增加有关，主要与偏头痛先兆相一致，尤其是在产褥期，患者和产科医生应注意这一点。11.CADASlL患者可以妊娠，且不需要使用肝素或阿司匹林进行预防。但是当偏头痛和脑病错乱时，偏头痛会出现恶化,尤其是
15、产褥期。二、CARASIL1.即使在有脑血管事件发生的情况下，也没有充足数据来推荐CARASIL患者进行抗血小板治疗。三、HTRAI显性hCSVD1.为了确定HTRAl变异的致病性，应评估该变异酶的活性及其形成三聚体的能力，以及是否能与家族疾病区分。四、COL4A1/2相关hCSVD1 .不推荐在COL4A1/A2基因小血管病中使用抗血小板和抗凝治疗。2 .不推荐在COL4A1/A2基因小血管病中进行静脉溶栓。3 .应避免头部受伤或过度长时间运动的高风险体育活动。4 .对于怀有COL4A1/A2基因突变胎儿的分娩妇女，应考虑剖腹产。五、RVCL-S1 .目前尚无RVCL-S的治疗方法。2 .无
16、证据表明抗血小板治疗在RVCL-S中有效。3 .在RVCL-S中尚无免疫抑制疗法疗效的证据,需要进行临床试验。六、Fabry病1 .早期诊断对于正确治疗Fabry病患者很重要。2 .Fabry病对系统性溶栓不禁忌。3 .Fabry病患者可在脑动脉近端闭塞的情况下应用血栓切除术。4 .无证据推荐抗血栓治疗可预防Fabry病患者发生脑卒中。5 .Fabry病患者预防脑卒中的主要措施是改变生活方式。6 .Fabry病患者在首次发生脑血管事件后应接受抗血栓治疗。尚无Fabry病患者进行抗栓治疗能有效预防脑卒中的有效数据。专家建议，改变生活方式以控制常见危险因素；抗血栓药物用于二级预防。7 .尽管没有充
17、分的证据表明酶替代疗法可以预防脑卒中复发，但是通常建议使用酶替代疗法来减少Fabry病的并发症。参考文献：1北京医学会罕见病分会，遗传性脑小血管病全国协作组.中国遗传性脑小血管病临床实践工作建议J.中华内科杂志，2022,61(8):848-859.2M.Mancusoa,M.ArnoldbzA.Bersanoc,etal.Monogeniccerebralsmall-vesseldiseases:diagnosisandtherapy.ConsensusrecommendationsoftheEuropeanAcademyofNeurology.EuropeanJournalofNeurology.PublishedonMar20,2020.
