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1、2022危重症患者的营养支持：肠内营养的配方.组成（全文）肠内营养支持是指经肠道补充热量、蛋白质、电解质、维生素、矿物质、微量元素和液体。本文总结了肠内营养的配方、组成。肠内营养液的配方有许多可用于肠内营养的产品，产品配方在渗透压、能量密度、每卡路里蛋白含量、电解质、维生素及微量元素等方面多存在一定差异，但绝大部分配方在患者每日摄入热卡不少于约1000kCaI时均能保证提供100%的每日维生素和微量元素推荐量。除此之外，不同肠内营养配方的蛋白质提供形式（整蛋白还是预消化）、是否含有纤维素、是否含有某些疾病特需的营养素等也可能存在差异1,2。一般来说，在热卡摄入充足的前提下，标准配方的肠内营养能
2、为绝大部分患者提供充足的营养，虽然有一部分患者可能更适用高能量配方或预消化配方的肠内营养。标准配方标准肠内营养制剂的典型特点如下：等渗液能量密度约为lkCal/mL不含乳糖整蛋白(非水解蛋白)含量约为40g1000mL(40g1000kCal)非蛋白质热量:氮量约为130:1 为寡糖和多聚糖混合物 长链脂肪酸(尽管现在有些配方中含有中链脂肪酸和3-3脂肪酸) 含有必须维生素、矿物质和微量营养素患者每天需接受的肠内营养量由其自身的营养和液体需求决定。大多数患者除了喂养之外，还需要补水。所有的喂养管都应定期用水冲洗以尽量减少堵塞，并且只能用水冲洗。酸性液体会增加堵塞，应尤其避免使用3。浓缩高能量配
3、方危重症患者常需要容量限制，比如呼吸衰竭患者或容量超负荷患者。高能量配方的肠内营养对此类患者可能更有利。除了具有轻度高渗、能量密度大于IkCalmLQ.2kCalmL1.5kCalmL或2.0kCalmL)外，浓缩高能量肠内营养的标准成分和标准肠内制剂的相似。与标准配方相比，给予高能量肠内营养配方似乎无益。一项随机试验纳入了3957例接受机械通气且行肠内喂养的内科ICU患者，尽管每日额9卜给予600kcal热量,但高能量酉己方(1.5kcalmL)与示准酉己方(LOkCalmL)相比，以理想体重计ImL/(kgh)的相同速率给予时，前者并未降低死亡率4o无需机械通气天数、住院时间和感染发生率也
4、无差异。传统观念认为，快速输注高渗的高能量配方肠内营养会导致患者发生腹泻或类似倾倒综合征（特征为进食精制糖含量高的食物后快速发生恶心、全身颤抖、出汗及腹泻）的表现，但事实上高能量配方制剂的渗透压很少超过750mOsmL,并且很少是患者发生腹泻的主要原因。如果高能量配方肠内营养制剂经幽门后喂养管快速输注，患者就不太可能耐受5。预消化配方预消化配方制剂（之前称为化学精制、半要素或要素配方）不同于标准配方的肠内营养，它包含蛋白质是以水解为短肽的形式存在,碳水化合物也为较简单。同标准配方制剂相比，它的脂肪总量可能更低，中链甘油三酯的比例有所增加，或甘油三酯结构改变，或混含多种脂肪酸。预消化配方的肠内营
5、养对有以下情况患者有益： 胸导管破裂、乳糜胸或乳糜性腹水，因为中链甘油三酯不会进入小肠中的毛细淋巴管。这种益处仅在理论上存在。人们尚未检测这种方法是否可减少乳糜量；并且在确定乳糜量时，肠道中存在食物可能更重要，而非食物的成分。 消化功能缺陷（如，补充胰消化酶无效的吸收不良综合征） 不能耐受标准配方的肠内营养，如持续腹泻预消化配方制剂的能量密度通常为IkCalmL或1.5kCalmLo一般认为患者对预消化配方的肠内营养有更好的耐受性，因此临床上可将其用于对消化功能受损或短肠综合征的患者进行起始喂养。当患者耐受预消化配方后，再过渡到标准配方的肠内营养。以前还有以氨基酸(而非蛋白质或肽)为形式的预消
6、化制剂，但基于氨基酸的喂养配方渗透压更高且耐受性可能较差，目前较少使用此类配方。总的来说，有研究显示同标准配方肠内营养相比，接受预消化配方喂养的患者死亡率、感染并发症发生率和腹泻的发生率均无显著差异6,7。危重疾病的配方目前已经开发了许多针对于特定危重疾病的肠内营养制剂8-10。然而，尚未有制剂能够一致地表明对临床结局有益。因此，除了肾病配方和对接受批式灌食(bolusfeeding)患者给予血糖控制型配方之外，目前并不推荐使用疾病特异性配方来代替上述传统肠内营养配方。肠内营养的成分碳水化合物/脂肪肠内营养制剂可以通过内含不同比例的碳水化合物和脂类给患者提供相同的热卡。目前已经有低碳水化合物扃
7、脂配方和高碳水化合物/低脂配方的肠内营养制剂，但均不推荐常规使用。标准的肠内营养配方制剂中，碳水化合物提供49%-53%的热量，脂类提供29%-30%的热量。相比之下，低碳水化合物/M脂配方中碳水化合物提供28%-40%的热量，脂类提供40%-55%的热量。高碳水化合物/低脂配方中脂类仅提供约15%的热量。开发低碳水化合物/M脂配方的肠内营养制剂的目的是降低患者呼吸功耗,有利于机械通气患者脱机。其原理是，低碳水化合物配方的肠内营养制剂会使患者产生的二氧化碳相对更少；因此，将动脉二氧化碳分压(PaCo2)维持在可接受水平所必需的每分钟静息通气量就会更低，并且使患者不需依赖机械通气或缩短患者依赖于
8、机械通气的时间。但临床研究未能支持该理论。虽然热量过多导致患者脱机延迟，但使用低碳水化合物/高脂配方的肠内营养并没有改善PaC02水平，也没有缩短患者机械通气时间8,11。此外，还有研究发现同标准配方的肠内营养相比，接受低碳水化合物/高脂配方肠内营养的患者无论是死亡率、感染并发症的发生率还是重症监护病房(intensivecareUnit,ICU)住院时间(IengthOfStay,LOS)均没有显著差异12,13。对高碳水化合物/低脂配方的肠内营养制剂的临床研究较少,有一个纳入了43例烧伤患者的随机对照研究发现14,同标准配方的肠内营养相比，接受高碳水化合物/低脂配方患者的死亡率和ICU住院
9、天数没有显著差异，但肺部感染的发生率明显更低。蛋白质些观察性研究报道高蛋白质补充策略能降低危重症患者的死亡率，据此多数指南建议每天为危重症患者补充高蛋白质(一日1.2-2gkg理想体重)的肠内营养根据L15-17。相比之下，低蛋白配方的肠内营养除了在肾脏疾病患者显示了的一定价值之外，无益于改善危重症患者的死亡率，也不能降低感染并发症的发生率18。观察性研究显示，高蛋白配方的肠内营养可降低危重症患者死亡率。例如，一项前瞻性观察性队列研究纳入了886例内科-外科IeU的机械通气患者,发现同仅能量摄入达标的患者相比，能量和蛋白质摄入均达标的患者28天死亡率下降了50%(HRo.47,95%CI0.3
10、1-0.73)16o另一项针对ICU危重症患者的较小样本研究也得出了相近的结论18。尚需要随机研究来证实这些结果，因为其同样会表明病情更重的患者更难喂养。对于急性或慢性肾脏疾病患者，目前并不推荐常规使用低蛋白配方的肠内营养。过去的观念普遍认为，限制蛋白质摄入能延缓肾脏疾病的进展，因此，最初针对肾脏疾病患者设计了低蛋白配方的肠内营养。然而，临床试验已显示肾衰竭的危重症患者能耐受的蛋白摄入量可高达2.5g(kgd)19o为了抵抗急性疾病和/或透析的高分解代谢，目前许多肾病配方的肠内营养已增加了蛋白质含量。但目前严重缺乏结局数据来明确肾病患者理想的蛋白摄入量。肾病配方的肠内营养制剂可能有助于管理需要
11、限制液体和/或电解质的患者，例如急性肾衰竭并发液体过剩、高钾血症和高磷血症的患者，或者电解质及容量难以管理的血液透析患者。但若肾衰竭患者的电解质和容量状态得到适当管理，也可选择标准喂养。人们担心无论给予哪种肠内营养配方，都超过了血液透析患者的钙清除能力。不同的是，这些限制容量和电解质的配方很可能不适合接受连续性肾脏替代疗法（ContinUOUSrenalreplacementtherapy,CRRT）的患者。这种技术能很有效地去除钾和磷酸盐等电解质。对于接受CRRT的患者,我们偏好予以标准喂养，并在必要时限制液体。标准配方的肠内营养提供约40g1000kcal整蛋白（非水解蛋白），非蛋白质热量
12、:氮量约为130:1。不同的是，低蛋白配方的肠内营养提供15-35g1000kcal整蛋白，非蛋白质热量氮量为Q73-391）:L低蛋白肠内营养配方的其他特征包括：高能量密度（目的在于减少患者的液体摄入量）、高脂肪含量、高渗透压，以及电解质（尤其是钠、钾和磷）供给量有限。肽类已经开发了以肽类为基础的配方来取代以整蛋白为基础的肠内营养配方，这些也称为预消化或半要素配方。肽类物质不需要经过整蛋白水解，更有利于吸收。但有纳入多项随机对照研究的汇总分析显示，与标准肠内营养配方相比，应用以肽类为基础肠内营养配方的死亡率、感染并发症的发生率和腹泻发生率均无显著差异刀。以肽类为基础的配方价格更为昂贵，而且并
13、未体现出明显优势，因此并不推荐常规使用。但在有些情况下，患者选用以肽类比选用整蛋白质更为合适。在这些情况下，患者可能也会受益于结构更简单的碳水化合物和脂肪；因此，可考虑予以预消化型配方。-3脂肪酸和抗氧化剂目前并不推荐在危重症患者的肠内营养中添加抗氧化剂和3-3脂肪酸，因为有大型随机试验表明，这对危重症患者可能无益，甚至可能有害。添加抗氧化剂和3-3脂肪酸的肠内营养配方的目的在于希望它们在肺部有抗炎作用20。因此需要评价该配方对急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（acutelunginjury,ALI/acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS）患者的影响。随机试验
14、和meta分析的结论并不一致9,21-25:试验显示3-3脂肪酸和抗氧化剂不仅无益反而可能有害，其中包括一项美国ARDS临床试验网实施的多中心试验,272例ALI/ARDS患者随机分配至添加了抗氧化剂和3-3脂肪酸的肠内营养配方组，或对照肠内营养组21o由于无效且可能有害，该研究被提前终止；相比之下，接受3-3脂肪酸+抗氧化剂的患者无机械通气天数更短（14日vs17.2日）、无IeU治疗天数更短（14日vs16.7日）且无器官衰竭天数更短Q2.3日VS15.5日）。然而，死亡率也有升高的趋势（27%vs16%）仅有一项比较仅添加3-3脂肪酸（即不含其他抗氧化剂）肠内营养配方与对照营养配方的研究
15、，发现了患者炎症因子水平、机械通气时间及死亡率均无差异24。meta分析也报道脓毒症患者26和心脏手术患者27使用3-3脂肪酸无益：相比之下，一项较早的试验将146例ARDS患者随机分配至高脂抗氧化剂辅以肠内喂养（3-3脂肪酸占比较高）组，或未添加其他抗氧化剂的高脂肠内喂养（大多数脂肪来源于富含3-6脂肪酸的油类）对照组22。肠内营养辅以抗氧化剂和3-3脂肪酸可显著减少患者接受呼吸机的天数、入住ICU的天数和新发器官衰竭的发生率。患者的死亡率也呈下降趋势Q6%vs25%,RR0.63,95%CI0.32-1.22）,但无统计学意义。应谨慎解读这些结果，因上述研究中作为对照组的肠内营养制剂是含大
16、量3-6脂肪酸的非标准配方。后来还有两项随机对照研究，对照组的肠内营养配方中减少了长链甘油三酯含量，增加了中链甘油三酯的比例，亦得出了相似的结论9,23。所有这些试验都使用了相同的抗氧化剂和3-3脂肪酸复方制剂，并且研究者均接受了该产品制造商的资助。谷氨酰胺对于大部分危重症患者，目前并不推荐常规使用富含谷氨酰胺的肠内营养制剂。因为有临床研究显示，这样的肠内营养制剂并不能改善危重症患者结局，相反可能有害。几项meta分析和随机对照研究探讨了危重症患者使用添加了谷氨酰胺的肠内营养制剂，其中大多数报道患者的死亡率未明确改善，或患者的感染性并发症未降低28。此外，一项大型多中心随机研究报告，富含谷氨酰
17、胺的肠内营养制剂对危重症患者可能有害，患者的28天死亡率呈上升趋势29。谷氨酰胺是合成核昔酸的前体，并且是快速分裂细胞的重要能量来源，其在处于分解代谢状态的患者体内很快耗尽。谷氨酰胺在肝脏、肾脏和内脏组织代谢成为谷氨酸盐和氨。谷氨酰胺及其副产物在体内累积过多可能会产生不良影响，如脑病。鸟氨酸酮戊二酸鸟氨酸酮戊二酸(OrnithineketoglutaratezOKG)是谷氨酰胺的前体,它能有疫是高分解代谢患者体内的谷氨酰胺储备量。但有临床研究显示经肠道补充OKG的烧伤患者并无获益,所以目前并不推荐使用添加了OKG的肠内营养制剂。一项meta分析纳入了3项随机试验共163例烧伤患者,发现死亡率没
18、有差异30。精氨酸机体存在危重病时，精氨酸是一种条件必需氨基酸，因为其利用加快。精氨酸是维护机体正常免疫功能和愈合所必需，在氮代谢、氨代谢、一氧化氮(nitricOXide,NO)生成等方面,精氨酸亦发挥着重要作用。但即便如此，目前仍不推荐对危重症患者常规使用富含精氨酸的肠内营养制剂。已经有很多研究比较了富含精氨酸的配方和标准配方的肠内营养制剂对患者的影响，但研究结论并不一致。有一项随机对照研究显示，接受富含精氨酸配方肠内营养的烧伤患者感染的发生率更低、住院时间更短9,但也有研究认为,富含精氨酸的肠内营养配方不仅无益,甚至可能有害31。一项meta分析纳入了14项随机试验共1624例患者,显示
19、同标准配方相比，使用富含精氨酸的配方的肠内营养对危重症患者的死亡率无影响32o类似地，一项meta分析纳入了10项随机试验共1154例患者，发现精氨酸对感染并发症没有影响32。益生元/益生菌益生元是不易消化的碳水化合物（纤维），在肠内营养制剂中添加益生元是希望促进肠道内有益菌群生长,并抑制有害菌群生长。益生菌仅口乳酸菌属）原先被认为是一类摄入后对宿主有益的活性微生物。但目前不推荐常规应用添加了益生元或益生菌的肠内营养制剂，原因在于多项随机对照研究的汇总结果显示，添加了益生元或益生菌的肠内营养制剂既不会降低患者感染性并发症的发生率，也不会降低患者的死亡率33-35,至少有一项试验发现益生菌对患者
20、可能有害36,3刀。纤维临床上经常对接受肠内营养治疗的患者添加膳食纤维来纠正其腹泻或便秘。然而，尚无证据表明肠内营养中常规添加纤维能预防这些问题35,38-43,故而不推荐常规添加纤维以预防腹泻或便秘44。但根据共识意见，当患者有持续腹泻时，适合换为含纤维的混合配方44。有人认为含纤维的配方应避免用于接受血管加压药的患者，因为已有这种情况下发生了粪石的报道45,但这种并发症很罕见。如果我们认为患者发生消化道动力障碍的风险非常高，就会避免予以纤维。例如，较长期使用中等剂量血管加压药或巴比妥类药物的患者中肠运输可能减慢，但也有人常规使用含纤维配方。大多数含纤维配方含有可溶性纤维的混合物。可溶性较差
21、的纤维或胶状纤维（例如洋车前草纤维）可出现喂养管堵塞。可溶性较高的纤维在溶解时不呈胶状，如服胶、小麦糊精、菊淀粉或低聚果糖，故应当不会堵塞喂养管。有5项随机试验使用了可溶性较高的纤维补充35,42,43,其中3项试验显示这种纤维可减少腹泻40,42,43,支持将高度可溶性纤维用于腹泻患者，但证据较弱。所有研究均未发现其他结局有改变。有人推断，这些纤维发酵产生的短链脂肪酸改善了结肠的生物学。但我们推断，因为这些纤维不会形成胶状，所以其渗透压效应同样可能加重腹泻；并且我们认为，当接受这些纤维的患者发生持续腹泻时，应考虑停用。维生素和微量元素已经有许多临床试验检查了补充营养素对危重症患者的影响，有的
22、研究补充单一的抗氧化剂（例如：ffi）46l也有研究补充了微量营养素组合（硒、铜、锌、维生素A、维生素C、维生素E、和N-乙酰半胱氨酸）。补充的方法亦多种多样（包括：加入肠外营养液中、单独静脉输入、加入肠内营养中和单独口服给药）。一篇meta分析纳入了21项使用抗氧化维生素和微量元素的随机试验，结果表明这可降低死亡率（RR0.82,95%CI0.72-0.93）.缩短机械通气持续时间（加权均数差值-067日，95%CI-1.22至-（U3）,但对ICU停留时间和住院时间总体没有影响。对照组死亡率较低的研究显示，补充抗氧化剂对死亡率无显著影响（RR1.14,95%CI0.72-1.82）,但入组
23、患者死亡风险较高（对照组死亡率10%）的研究显示，补充抗氧化剂显著降低了死亡率（RR0.79,95%CI0.68-0.92）47o无论如何,鉴于其他分析结果不太支持这种做法,不推荐对危重症患者常规补充抗氧化维生素。（参见上文U-3脂肪酸和抗氧化剂)专门观察微量营养元素在接受肠内营养的患者中作用的临床研究很少。更准确地说，大多数研究纳入了包含了接受肠内或肠外营养患者在内的各种各样的样本，而且没有做亚组分析去了解补充维生素和微量元素在不同营养方式中是否存在差异。因此，危重症患者无论是接受哪种营养方式，似乎都应该常规补充维生素和微量元素。尚不明确维生素和微量元素的最佳配合方案。在没有设计良好且真实有
24、效的随机试验时，通常不应超过每日推荐摄入量。免疫调节剂并不建议在危重症患者的肠内营养配方中添加免疫调节剂组合(例如：谷氨酰胺、硒、-3脂肪酸和抗氧化剂)。有几篇纳入了小型随机对照研究的meta分析显示，使用免疫调节剂能降低危重症患者感染发生率并改善危重病恢复率；但一项大型随机试验随后显示免疫调节剂对患者不仅无益,反而可能有危害48-51。metaPlus研究是一项纳入了301名机械通气患者的多中心、双盲、随机对照研究51,研究显示同标准配方肠内营养相比，接受富含免疫调节剂的高蛋白配方QMHP)肠内营养的患者感染发生率、机械通气时间、ICU住院天数和总住院天数均没有显著差异，预先确定的接受IMH
25、P配方的内科亚组患者的6个月死亡率更高(54%vs35%),但外科手术及创伤患者的6个月死亡率无明显差别。该研究也支持了补充免疫调节剂对患者不仅无益,反而可能有危害。另外还有三项大的多中心随机对照研究中，给患者补充IMHP中的某些成分：谷氨酰胺、硒及3-3脂肪酸,发现同样的结果21,29,52。现已有添加了B-羟基-B-丁酸甲酯(beta-hydroxy-beta-methylbutyrate,HMB)的产品。据我们所知，尚无研究专门探讨危重症患者使用这些物质。根据我们之前使用合成代谢和免疫调节营养素的经验，在进行恰当研究前,尚不能推荐将这些营养素常规用于危重症患者。总结与推荐对于开具了肠内营养医嘱的大多数危重症患者，我们建议选用标准配方的肠内营养(Grade2B)。例外情况包括：需限制液体摄入量的患者可获益于浓缩高能量配方肠内营养；不耐受标准配方的患者可获益于预消化配方肠内营养；并发严重水和电解质异常的肾功能衰竭患者可获益于高能量、电解质限制配方(即肾病配方)的肠内营养。(参见上文肠内营养的配方和蛋白质)不需要在肠内营养中常规添加3-3脂肪酸、抗氧化剂、谷氨酰胺、鸟氨酸酮戊二酸(OKG)、精氨酸、益生元、益生菌、纤维素、B-羟基-B-丁酸甲酯(HMB)和免疫调节剂。正在使用血管加压药的患者要慎用纤维素。(参见上文肠内营养的成分)
