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1、2022孕激素治疗子宫内膜异位症的研究进展（全文）摘要孕激素受体是配体激活的核转录调节因子，其配体包含天然孕激素、孕激素衍生物及合成孕激素等。子宫内膜异位症是雌激素依赖的炎症性疾病，孕激素类药物作用于异位病灶可以起到拮抗雌激素、抗炎、抗血管神经生成及促凋亡的作用。然而，子宫内膜异位症存在孕激素抵抗等病因学因素,孕激素类药物并不能对所有子宫内膜异位症患者起到令人满意的治疗效果。本文将对孕激素受体配体治疗子宫内膜异位症的机制、影响疗效的因素及改善疗效的策略进行综述，为子宫内膜异位症的药物治疗提供新的思路。【关键词】孕激素受体；子宫内膜异位症；药物治疗；孕激素抵抗子宫内膜异位症是育龄期女性常见疾病之
2、一，其发病率为10%,全球约两亿妇女受此疾病困扰。子宫内膜异位症常见临床症状为慢性盆腔疼痛、不孕、盆腔包块等1,其治疗包括手术切除病灶、药物治疗缓解症状和预防复发。目前治疗子宫内膜异位症的药物包括促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRH-a孕激素、复方口服避孕药和非苗体抗炎药。孕激素是治疗子宫内膜异位症最古老的药物，但是，并非对所有子宫内膜异位症患者都有显著的治疗效果，究其原因与孕激素受体有关2-4JO本文通过文献复习，分析孕激素受体配体一一孕激素治疗子宫内膜异位症的现状和未来发展趋势。一.孕激素受体(progesterone
3、receptor,PR)及其在子宫内膜异位症的表达PR在人体内主要分布于生殖器官、乳腺、中枢神经系统。PR包括核受体、线粒体异构体(mitochondrialprogesteronereceptor,PR-M细胞膜受体成今progesteronereceptormembranecomponent,PRMC)和膜受体(membraneprogesteronereceptor,mPR),经典的核受体主要由竣基端配体结合域、DNA结合域、与受体核定位有关的钱链区以及与转录调节有关的氨基端4部分组成5OPR又分为两个亚型:PR-A和PR-B,其蛋白相对分子质量分别为94000、114000,是由不同启
4、动子结合于同一基因的不同位点翻译出的两个同源异构体。在结构上，PR-B比PR-A的5,氨基端多了164个氨基酸。与配体孕激素结合转录调节下游基因表达时，PR-B的转录活性更强，起主导作用，而PR-A贝I抑制PR-B的转录活性，其抑制程度与PR-A/PR-B的比值相关60PR的经典作用机制是基因组依赖途径，当孕激素靶器官(细胞)受到孕激素作用时，PR配体(孕激素)与PR-A和PR-B的竣基端结合，PR发生构象变化为二聚体，同时募集FK506结合蛋白52(FK506-bindingprotein52,FKBP52)等协同转录因子共同入细胞核；进入细胞核后的孕激素二聚体复合物与苗体激素受体辅激活子(
5、steroidreceptorcoactivator,SRCp300等协同促进因子结合，作为配体激活转录因子调控靶基因的转录。另外一个模式是PR和胞质内的SRC激酶相互作用,激活丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinasezMAPK)等信号通路发挥生物效应6-7o尽管子宫内膜异位症的致病因素复杂，雌激素是子宫内膜异位症发生发展的主要内分泌因素得到公认。在子宫内膜异位症异位病灶存在芳香化酶表达增加，出现局部雌激素高水平，进而加剧芳香化酶活性和前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)的合成，因此，阻断雌激素合成是子宫内膜异位症治疗的核心。孕激素通
6、过对抗雌激素而能够起到抑制异位病灶发展、缓解病情的作用。PR作为孕激素配体的重要转录因子，对决定孕激素的治疗效果至关重要。目前认为孕激素与异位病灶的PR结合后入核，调控靶基因转录，从而抑制异位病灶的细胞增殖、血管神经生成及炎症反应4研究显示PR在异位病灶的表达缺乏在正常内膜的周期性表达变化，而且PR-B的表达呈下降或缺失状况其中以在位内膜的PR-B表达缺失更为明显,究其原因，可能与PR在启动全基因转录和产生PR-B的启动子区域的过度甲基化，而PR-A相关的下游启动子区域保持非甲基化有关，在子宫内膜异位症出现的PR表达降低、PR-A/PR-B比值升高所导致的孕激素相关信号通路缺失被称为孕激素抵抗
7、8JO目前认为发生子宫内膜异位症孕激素抵抗的机制涉及慢性炎症对PR功能的影响、PR基因在人群中的多态性、PR的表观遗传学修饰及microRNA表达谱异常等。事实上，子宫内膜异位症的孕激素抵抗主要表现为PR-B亚型的转录、翻译及功能异常。而PR-B异常的机制涉及以下几方面：慢性炎症及其释放的炎症因子导致DNA甲基化转移酶1(DNAmethyltransferase1,DMNTl加DNA甲基化转移酶3AB(DNAmethyltransferase3A/B,DMNT3A/B)的异常，导致PR基因启动子的超甲基化；腹膜液中的细胞因子、生长因子等炎症因子刺激PR,通过激活Notch通路等途径启动氧化应激
8、，导致PR功能异常；蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB/AKT细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinaseszERKl)和MAPK等激酶的磷酸化异常，通过蛋白酶体途径启动PR降解；炎症导致的核转录因子ppaB(nuclearfactor-kappaB,NF-B)激活PR产生相互作用，影响PR的表达9-10;此外，肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactorJNF-表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGFX成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactorfFGF)可能参与其中Uo由此可见，
9、孕激素抵抗是子宫内膜异位症的核心发病机制之一，孕激素抵抗导致异位病灶对孕激素的反应降低,异位病灶从而得以长期存活12o二.、孕激素治疗子宫内膜异位症的疗效及影响因素孕激素类药物是治疗子宫内膜异位症的一线用药，孕激素治疗子宫内膜异位症可追溯到20世纪50年代，人们发现孕激素使病灶蜕膜化和萎缩。目前认为孕激素类药物通过抑制下丘脑-垂体轴抑制排卵使机体处于低雌激素的状态，促进异位病灶蜕膜化和萎缩，起到抗炎、抗神经血管生成和促进细胞凋亡的作用3,13-14;孕激素类药物还通过抑制异位病灶的芳香化酶活性，降低病灶局部的雌激素水平，从而发挥治疗效果15-16o孕激素以单独口服或宫内缓释系统使用，或者与雌激
10、素联合成为口服复方避孕药用于子宫内膜异位症的治疗。PR介导其配体的孕激素的转录作用，与配体结合后发挥其对生殖组织发育、分化、维持等生物学效应。孕激素包含天然孕激素、天然孕激素衍生物和合成孕激素三大类。天然孕激素制剂为黄体酮，孕激素衍生物制剂为地屈孕酮，合成孕激素包含17-羟孕酮类（甲羟孕酮、甲地孕酮、环丙孕酮19-去甲孕酮类（诺美孕酮、普美孕酮119-去甲睾酮类（左焕诺孕酮、焕诺酮、地诺孕素I螺旋内酯衍生物四大类。子宫内膜异位症的主要临床症状包含痛经、慢性盆腔疼痛、不孕等，孕激素治疗对子宫内膜异位症相关性疼痛有明确的疗效。临床上，传统的诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸环丙孕酮，以及左焕诺孕酮、地诺孕
11、素均用于治疗子宫内膜异位症13-14,17,但不同孕激素治疗子宫内膜异位症的疗效不一18-240近年来的系统评价及meta分析表明,孕三烯酮、地诺孕素以及左焕诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrelintrauterinesystem,LNG-IUS）对子宫内膜异位症相关性疼痛的疗效均优于安慰剂，不同孕激素类型之间的疗效暂无差异25-27o2019年Roth等18报道氯地孕酮抑制子宫内膜异位症病灶合成前列腺素的效果较地诺孕素及屈螺酮更为明显，提示氯地孕酮临床治疗痛经的效果可能更好。一项临床对照研究显示，地诺孕素和怏诺酮对子宫内膜异位症临床症状的改善并无差异19另有研究表明，LNG-IU
12、S较口服补佳乐+地诺孕素可以更好地缓解子宫内膜异位症相关性疼痛和预防复发，同时患者满意度更佳20o目前孕激素治疗被列为子宫内膜异位症药物治疗的一线用药L270在子宫内膜异位症相关性不孕的治疗中，地诺孕素对子宫内膜异位症患者手术治疗后自然妊娠以及IVF结局均有改善，可以提升子宫内膜异位症相关性不孕患者的生育力，其疗效优于孕三烯酮及其他孕激素制剂28-29o但是，目前对孕激素治疗方案的临床研究存在不足，需要更多设计良好的临床试验提供可靠的循证医学证据。临床研究显示孕激素类药物对部分子宫内膜异位症症状无法改善或者改善持续的时间不长13,可能与子宫内膜异位症分型、药物作用机制不同以及孕激素抵抗等因素有
13、关30-33L首先,子宫内膜异位症疾病本身分为腹膜型、卵巢型和深部浸润型，不同病灶类型的结构和功能有所差异,其血管神经分布也有所不同，且孕激素类药物对不同病灶的反应性也存在差异。研究表明焕诺酮、屈螺酮和地诺孕素治疗612个月后，均可以明显缩小卵巢型子宫内膜异位症的病灶大小，而孕激素类药物对于深部浸润型子宫内膜异位症病灶大小没有明显改善310其次，子宫内膜异位症患者个体间存在PR基因、表型及孕激素代谢通路的多态性，这种异质性将影响孕激素受体配体的生物利用度，从而部分解释了PR配体在人群中治疗反应性的不同330一项纳入17045例子宫内膜异位症和191596例对照的荟萃分析显示，子宫内膜异位症患者
14、的孕激素代谢通路相关基因存在19个独立位点单核苜酸多态性340由于以上种种复杂机制，孕激素类药物治疗子宫内膜异位症并不总是能取得令人满意的效果，其中PR的状态直接影响了治疗效果35-37o三.改善子宫内膜异位症PR配体疗效的措施满意的药物治疗是能够阻断疾病发展和症状，能够抑制病灶且安全、特异。PR配体的类型、剂型和用药方案对疗效有一定的影响，当患者对孕激素类药物反应差时，应考虑更换配体的类型和用药方案。基于不同的临床分型对孕激素的反应性不同，如孕激素治疗深部浸润型子宫内膜异位症缩小病灶的效果不如卵巢型子宫内膜异位症，而对痛经的改善优于卵巢型子宫内膜异位症22o因此，应对子宫内膜异位症进行更详细
15、的临床分型，包含疾病诊断的年限、主要症状类型、既往治疗效果等因素，不仅限于针对病灶类型进行分类，应根据更科学的疾病分型制定与之匹配的药物治疗方案。此外，基于患者个体间存在明显的异质性，PR及孕激素代谢通路相关基因的多态性，不同基因型及表型对药物的反应性存在差异,开展对患者进行PR配体通路重要基因靶标的检测将成为可能,未来的PR配体治疗子宫内膜异位症的方向应着眼于依据每一个体的分子表型来预测药物治疗的反应性，分子靶标可以包含PR、雌激素受体(estrogenreceptor,ER芳香化酶、PR协同刺激因子、孕激素转录调控上游激酶等，进行个体化精准治疗38o传统的孕激素焕诺酮能够有效缓解子宫内膜异
16、位症相关疼痛，但是由于孕激素抵抗，其效果短暂或者出现无反应。而在C17用氧甲基代替乙焕基、在C9-C10增加双键的地诺孕素，能够克服结构类似的焕诺酮减弱的孕激素反应，有效地发挥孕激素治疗作用。研究表明2mg/d地诺孕素不仅抑制排卵和炎症前因子白介素-6(interleukin6zIL-6白介素8(interleukin8,IL-8)及单核细胞趋化因子-1(monocytechemoattractantprotein-1,MCP-I),且抑制芳香化酶表达，还能直接增加PR-B/PR-A比值，克服其他PR配体的不足390此外,LNG-IUS也能够克服孕激素抵抗其疗效类似GnRH-a,使异位病灶细胞
17、增殖下降，PR-A和ER-B降低40。鉴于子宫内膜异位症的炎症机制和PR功能受损的状况，目前开展大量新药研究通过纠正孕激素抵抗和/或抗炎作用选择PR配体联合抗炎药物，纠正炎症前状况,从而改善孕激素抵抗，如抑制IL-10、TNF-a、C反应蛋白、血管生成的他汀类、维甲酸、芳香化酶抑制剂、免疫调节剂如干扰素a-2b、英夫利昔单抗以及选择性孕激素受体调节剂(selectiveprogesteronereceptormodulators,SPRMs),如米非司酮、达那喋、乌利司他、雷洛昔芬等。这些用药方案通过调节PR反应性、抗炎、免疫调节、抗氧化等，对抗子宫内膜异位症孕激素抵抗的发病机制，作为改善子宫内膜异位症PR配体治疗效果的新药开发方向41-430综上，PR配体治疗在子宫内膜异位症药物治疗中有举足轻重的作用，而PR抵抗在其中阻碍疾病治疗，需要加深对影响配体疗效的机制认识，有助于探索改善疗效的策略和开发相关领域的未来研究方向。
