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1、血液净化抗凝策略,概述凝血机制体内抗凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程,主要内容,血液净化是目前治疗急、慢性肾衰竭最主要的治疗方法。,血液净化作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，绝大多数情况下需要应用抗凝剂,抗凝治疗是指在评估患者凝血状态的基础上，个体化选择合适的抗凝剂和剂量，定期监测、评估和调整，达到充分、合理抗凝疗效,血液净化抗凝治疗的定义,保持良好体外循环状态避免体外循环凝血而引起的血液丢失预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应,提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行,血液净化应用抗凝剂的目的,概述凝
2、血机制体内抗凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程,主要内容,凝血因子,凝血过程,概述凝血机制体内抗凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程,主要内容,体内抗凝血机制（一）,细胞抗凝血机制单核巨噬细胞系统清除促凝因子（如内毒素等）灭活已激活的凝血因子肝细胞灭活已激活的凝血因子血管内皮细胞,体内抗凝血机制（二）,VEC及与血液直接接触的单核细胞等正常时不表达TF。因而不会使凝血系统启动VEC可产生TFPI，抑制外源性凝血系统的启动VEC表面可表达TM，通过TM-PC系统产生抗凝作用VEC表面表达肝素样物质并与AT-结合产生抗凝作用VEC可生成PGI2、NO及AD
3、P酶等物质，扩张血管、抑制血小板的活化、聚集等VEC可产生或促进tPA、uPA等纤溶酶原激活物，促进纤溶过程,血管内皮细胞VEC在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用,体内抗凝血机制（三）,体液抗凝血机制丝氨酸蛋白酶抑制物 抗凝血酶III（ATIII）、C1抑制物、1抗胰蛋白酶（1AT）、2抗纤溶酶（2AP）、2巨球蛋白（2M）、肝素辅助因子II（HCII）蛋白质C系统 蛋白C、蛋白S、凝血调节蛋白（TM）、蛋白C抑制物内源性组织因子通路抑制物（TFPI）,概述凝血机制体内抗凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程,主要内容,抗凝剂种类（一）,增强凝血抑制因子活性药物肝素(钠或钙)低分
4、子肝素(依诺肝素、替地肝素、法拉西肝素)类肝素(藻酸三酯、戊聚糖多硫酸酯)抑制凝血因子活性药物合成的蛋白酶抑制剂(甲磺酸奈莫司他)抗凝血酶药(阿加曲班和水蛭素)钙离子鳌合剂枸橼酸钠,抗凝剂种类（二）,抗血小板药物腺苷酸环化酶兴奋药(前列环素)血小板膜糖蛋白b/a抑制剂(噻氯匹啶)磷酸二脂酶抑制剂(双嘧达莫)环氧化酶抑制剂(阿司匹林)等凝血抑制因子制剂抗凝血酶蛋白C血栓调节蛋白肝素辅助因子组织因子途径抑制因子制剂抑制凝血因子合成药物香豆素类(华法林、双香豆素、茚二酮类、双苯茚二酮),确切的抗凝作用不影响血小板功能较短的半衰期，血液净化结束后能被迅速代谢而失活有特异性对抗物质对脂质代谢无影响来源充
5、足、价格低廉不增加出血风险使用简单容易监测,理想抗凝剂的要求,血液净化常用抗凝剂,肝素低分子肝素阿加曲班、水蛭素枸橼酸,肝素钠,带负电荷的粘多醣分子量为3 000到30 000，平均15 000分子量大，在透析时不会透过透析膜半衰期(T1/2)为40 120分钟肝素注入血管内，作用很快出现,肝素钠,抗凝机制,肝素钠,抗凝机制,肝素钠,抗凝机制,肝素钠,抗凝机制,肝素钠,抗凝机制,肝素钠,抗凝机制,肝素钠,抗凝机制,肝素钠,抗凝机制,肝素钠,抗凝机制,肝素钠,抗凝机制,肝素钠,抗凝机制,肝素钠,分子量2 0009 000，平均4 0005 000主要灭活Xa因子对凝血酶作用弱半衰期长,低分子量肝
6、素,低分子量肝素,肝素钠,枸橼酸钠,阿加曲班,是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合阿加曲班的抗血栓作用不依赖于抗凝血酶阿加曲班对凝血酶具有高度选择性阿加曲班对游离的及与血凝块相联的凝血酶均具有抑制作用阿加曲班与肝素诱导的抗体间没有相互作用阿加曲班起效快，半衰期只有数分钟停药后在短时间内APTT或者ACT即可恢复,阿加曲班,Lechtenberg B C et al.PNAS 2010;107:14087-14092,阿加曲班,凝血酶的结构,Active site,Thrombin,Exosite 1(fibrin bindingsite),Argatrobanormelagatran
7、,阿加曲班,水蛭素,水蛭素是水蛭（蚂蟥）的唾液腺分泌的一种酸性多肽为凝血酶特异抑制剂是目前已知的最强有力的凝血酶的天然抑制剂通过与凝血酶按1:1比例紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活其抗凝作用不不依赖于抗凝血酶的存在对血小板作用弱，不会引起HIT,水蛭素,Active site,Thrombin,Exosite 1(fibrin bindingsite),Hirudin,水蛭素,为血管扩张药物可以抑制血小板聚集体外研究显示半衰期为35分钟,前列环素,概述凝血机制体内抗凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程,主要内容,血液净化抗凝治疗的工作流程,评估治疗前患者凝血状态,为什么治疗
8、前需要评估患者的凝血状态,因原发疾病、炎症反应、感染、应激等因素普遍存在血管内皮细胞损伤、凝血活性亢进及血小板活化，处于高凝血状态常常接受各种手术和合并消化道出血等存在出血风险或表现；尿毒症患者存在血小板功能障碍,血液净化抗凝治疗是一个精细的治疗治疗前必须正确评估患者的凝血状态,？,患 者,评估治疗前患者凝血状态,包括哪些内容,评估患者出血性疾病发生的风险 有无血友病等遗传性出血性疾病是否长期使用华法林等抗凝血药物或抗血小板药物既往存在消化道溃疡、肝硬化、痔疮等潜在出血风险 的疾病是否存在严重创伤或外科手术后24小时内,？,血液净化学.第二版.王质刚,出血倾向危险度分级,评估治疗前患者凝血状态
9、,评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险明确患者是否患有糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等伴有血管内皮细胞损伤的基础疾病既往是否存在静脉血栓、脑血栓、动脉栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病有无有效循环血容量不足和低血压状态有无先天性抗凝血酶缺乏或合并大量蛋白尿导致抗凝血酶从尿中丢失过多是否长期卧床或合并严重的创伤、外科手术、急性感染,评估治疗前患者凝血状态,外源性凝血系统状态的评估凝血酶原时间（PT）凝血酶原活动度国际标准化比值（INR）,如何评估,？,PT、凝血酶原活动度和INR延长、凝血因子存在数量或质量的异常血中存在抗凝物质PT、凝血酶原活动度和INR缩短外源性凝血系统活化，易于凝血、发
10、生血栓栓塞性疾病,评估治疗前患者凝血状态,内源性凝血系统状态的评估部份凝血活酶时间（APTT）凝血时间（CT）活化凝血时间（ACT）,APTT、CT和ACT 延长、凝血因子存在数量或质量的异常血中存在抗凝物质APTT、CT和ACT 缩短内源性凝血系统活化，血液高凝状态,评估治疗前患者凝血状态,凝血共同途径状态的评估内、外源凝血系统各项指标均延长患者的凝血共同途径异常或血中存在抗凝物质检测纤维蛋白原（FIB）凝血酶时间（TT）FIB水平正常血中存在抗凝物质FIB功能异常内、外源凝血系统各项指标均缩短患者存在血液高凝状态，易于发生血栓栓塞性疾病,评估治疗前患者凝血状态,血小板活性状态的评估全血血小
11、板计数和出血时间（BT）血小板数量减少伴出血时间延长患者止血功能异常，易于出血血小板数量增多伴出血时间缩短易于产生血小板性血栓单位时间内血小板数量进行性降低血小板膜糖蛋白-140血中GMP-140阳性血小板数量D-dimer,CRRT抗凝治疗的工作流程,明确抗凝剂的使用禁忌,不宜选择肝素或低分子肝素肝素或低分子肝素过敏史肝素诱发的血小板减少症(HIT)合并明显出血性疾病血浆抗凝血酶活性50%不宜选择阿加曲班合并明显肝功能障碍的患者,明确抗凝剂的使用禁忌,不宜选择枸橼酸钠合并严重肝功能障碍低氧血症（动脉氧分压60mmHg）和/或组织灌注不足代谢性碱中毒高钠血症的患者不宜使用抗血小板药物血小板生成
12、障碍或功能障碍加强抗血小板治疗血小板进行性减少、伴血小板活化或凝血功能亢进,CRRT抗凝治疗的工作流程,选择抗凝剂种类,选择普通肝素作为抗凝药物 临床上没有出血性疾病的发生和风险；血浆抗凝血酶活性50%以上；血小板数量、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-二聚体、纤维蛋白原定量正常或升高选择低分子肝素作为抗凝药物 临床上没有活动性出血性疾病，血浆抗凝血酶活性在50%以上，血小板数量基本正常；但脂代谢和骨代谢的异常程度较重，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险,选择抗凝剂种类,选择阿加曲班、枸橼酸钠作为抗凝药物，或采用无抗凝剂的方式
13、实施血液净化治疗临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长合并肝素诱发的血小板减少症，或先天性、后天性抗凝血酶活性在50%以下,选择抗凝剂种类,选择抗血小板药物作为基础抗凝治疗 以糖尿病肾病、高血压性肾损害等疾病为原发疾病，临床上心血管事件发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进选择低分子肝素作为基础抗凝治疗 长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险，国际标准化比值较低、血浆D-二聚体水平升高，血浆抗凝血酶活性在50%以上,CRRT抗凝治疗的工作流程,选择抗凝剂剂量,普通肝素 血液透析、血液滤过或血液透析滤过首剂
14、量0.3 0.5 mg/kg追加剂量5 10 mg/h间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）血液透析结束前30 60 min 停止追加依据患者的凝血状态个体化调整剂量,选择抗凝剂剂量,血液灌流、血浆吸附或血浆置换首剂量0.5 1.0 mg/kg追加剂量10 20 mg/h间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）预期结束前30 min 停止追加实施前给予4 mg/dl 的肝素生理盐水预冲、保留20 min 后，再给予生理盐水500 ml冲洗，有助于增强抗凝效果依据患者的凝血状态个体化调整剂量,选择抗凝剂剂量,CRRT采用前稀释的患者首剂量15 20 mg追加剂量5 10 mg/h，并随治疗时间延长
15、而减少采用后稀释的患者首剂量20 30 mg追加剂量8 15 mg/h，并随治疗时间延长而减少间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）治疗结束前30 60 min 停止追加抗凝药物的剂量依据患者的凝血状态个体化调整,选择抗凝剂剂量,低分子肝素治疗前给予60 80 U/kg 静脉注射血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换无需追加剂量CRRT 每4 6 h 给予30 40 U/kg 静脉注射，治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少有条件的单位应监测血浆抗凝血因子Xa 活性，根据测定结果调整剂量,选择抗凝剂剂量,枸橼酸钠用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT 4%46.7%枸橼酸钠滤器前持续注
16、入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25 0.35 mmol/L静脉端给予氯化钙生理盐水，控制患者体内游离钙离子浓度1.0 1.35 mmol/L直至血液净化治疗结束再停止考虑患者实际血流量、并应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠和氯化钙生理盐水的输入速度,选择抗凝剂剂量,阿加曲班血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT 首剂量250g/kg，追加剂量2g/(kgmin)2g/(kgmin)持续滤器前输注CRRT 1 2g/(kgmin)持续滤器前输注血液净化治疗结束前20 30 min 停止追加依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量,选择抗凝剂剂量,无抗凝剂适用于血液透析、血液滤
17、过、血液透析滤过或CRRT 治疗前给予4 mg/dl的肝素生理盐水预冲、保留20 min 后，再给予生理盐水500 ml 冲洗治疗过程每30 60 min，给予100 200 ml 生理盐水冲洗管路和滤器,冲洗的盐水需要加入到超滤量最好做到护士一对一监测,注意,不同血液净化方式各种抗凝剂的剂量,CRRT抗凝治疗的工作流程,检测凝血状态,监测血液净化治疗的指标循环血路眼观检查循环血路压力测定透析器凝血程度凝血试验,循环血路眼观检查,血液呈深暗色透析器出现黑色线条滴壶和静脉空气捕捉器有泡沫透析器动脉端出现血块,循环血路压力测定,泵后动脉压增高，静脉压降低，说明两测压口之间的血路有凝血泵后动脉压和静
18、脉压均增高，说明静脉测压口回心血路有凝血泵后压急剧升高，静脉压轻度升高，说明循环血路广泛凝血,透析器凝血程度,凝血试验,理想的凝血试验必须是在治疗计量范围内，凝血时间延长与肝素剂量呈线性关系，凝血发生快而安全试验要敏感，不仅反映常规剂量肝素作用，而且反映小剂量肝素的作用试验出结果要快，透析护士在床边做，很快能出报告,常用凝血试验,全血部分凝血活酶时间（WBPTT）活化凝血时间（ACT）凝血时间试管法（LWCT）,血液净化目标凝血指标（肝素为例）,检测凝血状态,治疗前从管路动脉端或患者外周静脉采血检测指标同前治疗过程中分别从管路动脉端和静脉端采血管路动脉端采样评估患者体内的凝血状态管路静脉端采样
19、评估体外循环的凝血状态检测PT、INR、APTT治疗后从管路动脉端采血检测PT、INR、APTT、血小板计数、D-dimer,抗凝剂剂量的调整,治疗过程中或结束后管路动脉端采集血样PT、ACT和APTT基础值的1.5倍（阿加曲班，枸橼酸）INR1.5 治疗过程中管路静脉端采集血样PT和ACT基础值的2.5倍INR2.5APTT基础值的3.0倍,抗凝剂剂量偏大，应适当减少或停止应用抗凝剂,抗凝剂剂量的调整,治疗过程中管路静脉端采集血样PT、ACT和APTT基础值的1.5倍INR1.5 治疗结束后管路动脉端采集血样血小板计数下降D-dimer水平升高,抗凝剂剂量不足，应适当增加抗凝剂剂量,注意除外
20、HIT,！,监测凝血状态的时机,对于第一次进行血液净化的患者治疗前、治疗过程中和结束后，全程监测凝血状态确立合适的抗凝剂剂量对于某个具体患者每次血液净化过程的凝血状态差别不大确定抗凝药物剂量后，无需每次监测，仅需要定期（1 3 个月）评估,CRRT抗凝治疗的工作流程,抗凝治疗并发症,透析器和管路凝血因凝血诱发的炎症反应增强透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病。,因患者存在出血倾向而没有应用抗凝剂透析过程中抗凝剂剂量不足抗凝剂选择不合适:患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶不足,但选用肝素或低分子肝素,1.抗凝不足引起的并发症,原 因,原 因,抗凝治疗并发症,合并出血或高危出血风险时，选择枸橼
21、酸钠或阿加曲班抗凝；无抗凝剂时加强滤器和管路的监测，加强生理盐水冲洗重视治疗前凝血状态评估、监测治疗过程中的凝血状态变化，确立个体化的抗凝治疗方案建议治疗前检测患者血浆抗凝血酶的活性，明确是否适用肝素或低分子肝素发生滤器凝血后应及时更换滤器；出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝、促纤溶治疗,预 防 与 处 理,抗凝治疗并发症,2.抗凝过度引起的并发症出血,抗凝治疗并发症,治疗前充分评估患者的出血风险加强治疗中凝血指标检测，个体化抗凝治疗方案出血发生后应重新评估患者的凝血状态，停止或减少抗凝药物剂量，重新选择抗凝药物及其剂量不同的抗凝剂给予相应的拮抗剂治疗肝素或低分子肝素可给予适量的鱼精蛋
22、白枸橼酸钠补充钙制剂阿加曲班可短暂观察，严重者可给予凝血酶原制剂或血浆,预防及处理,抗凝治疗并发症,小剂量肝素无抗凝剂+快速血流局部抗凝枸橼酸前列腺环素肝素+鱼精蛋白抗凝的实时监测,减少出血风险措施,抗凝治疗并发症,肝素诱发的血小板减少症：因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象,3.抗凝剂本身的药物不良反应,肝素,PF4,抗原,抗肝素-PF4抗体（HIT）,复合物,血小板FcRIIa,血小板活化,血栓形成,+,+,抗凝治疗并发症,Pravinkumar E,Webster N R.HIT/HITT and alternative anticoagulati
23、on:current concepts.Br.J.Anaesth.2003,90(5):676-685.,应用肝素治疗的患者2%15%外科手术患者及女性患者易发透析患者发生率2.8%12%使用低分子量肝素者发生率约为1%接触肝素后，一旦确认为HIT，则90%与LMWH有交叉反应,SURANYI M,CHOW J.Review:Anticoagulation for haemodialysis.Nephrology.2010,15(2)386392,抗凝治疗并发症,流行病学,抗凝治疗并发症,Pravinkumar E,Webster N R Br.J.Anaesth.2003;90:676-68
24、5,抗凝治疗并发症,6-8分 HIT 高可能性4-5分 HIT 中可能性4 分 HIT 低可能性,HIT危险性评估（4Ts评分系统）,Warkentin TE:Heparin-induced thrombocytopenia:pathogenesis andmanagement.Br JHaematol 121(4):535555,2003,抗凝治疗并发症,引起血小板减少的其他原因,EDTA引起的假性血小板减少输血后紫癜系统性血液病血栓性血小板减少性紫癜其他药物引起的血小板减少奎宁奎尼丁复方新诺明利福平扑热息痛双氯芬酸卡马西平免疫性血小板减少症败血症,肝素治疗510日内血小板下降50%以上或降
25、至10万/l以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性停用肝素57日后，血小板数可恢复至正常,抗凝治疗并发症,停用肝素或LMWH1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗禁止再次使用肝素或LMWH。100天内再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT,诊 断,治 疗,抗凝治疗并发症,高脂血症、骨质脱钙病因长期使用肝素或低分子肝素与肝素相比，低分子肝素较少发生预防与处理尽可能减少肝素或低分子肝素剂量优先选择低分子肝素给予调脂药物、活性维生素D 和钙剂治疗,抗凝治疗并发症,低钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒病因枸橼酸钠使用剂量过大或使用时间过长患者存在电解质和酸碱失衡预防与处理采用无钙、无碱、无钠的置换液监测游离钙离子浓度、调整枸橼酸钠输入速度和剂量改变抗凝方式，并调整透析液和置换液的成分,抗凝治疗并发症,高钾血症发病机制抑制肾上腺皮质球状带细胞醛固酮合成减少球状带细胞醛固酮受体减少球状带细胞数目预防与处理规律透析者几乎不用处理,肝素并发症及常用替代抗凝方法,各种抗凝方法的优缺点,Seminars in Dialysis.2010,23(5):510515,Seminars in Dialysis.2010,23(5).510515,?,
