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1、,RCT和观察性研究的报告规范,Nature Medicine 的社论,去年Nature和Nature Medicine因为登载的某些文章统计分析欠佳而遭到公众批评。这些批评促使我们密切关注文章中的统计学方法。BMC Medical Research Methodology:2001年Nature的181篇论文中,38%的文章至少有一处统计学错误。The Financial Times:2000年Nature Medicine论文中,31%的作者错误地理解P值的含义。,2,Nature Medicine 的措施,邀请了两位哥伦比亚大学的专家对杂志的文章进行独立的“统计学审核”，特别要求评价20
2、03年发表的以人为对象的试验性研究的21篇论文的统计学方法。按公认的统计学标准评价发现:有的文章几乎没有定量分析;有的却使用了非常复杂的统计学和数学方法；大部分文章，用少量统计检验支持作者对资料的解释，而这些检验往往叙述不完整，以致很难评价其是否恰当。,3,The occurrence of statistical errors in Chinese medical journals was as high as 88%,with an incidence of 40%for publications sponsored by foundations at the national level
3、 and 80%at others.The number of papers that use statistical tests has considerably increased among Chinese authors,but use of inappropriate statistical methods remains high,especially in the presentation of results as well as in fundamental statistics.,Lancet的述评,He,Jia,Zhichao Jin,and Danghui Yu.200
4、9.Statistical reporting in Chinese biomedical journals.The Lancet 373:2091-2093.,4,医学论文统计学报告现状,有统计学缺陷的文章比例：国外占50%，国内则达80%以上。统计学缺陷：研究设计（设计水平低下）统计分析（方法使用错误）统计推断（推断过于肯定）统计报告（报告项目不全）,5,加强统计知识的学习、理解与运用,参考统计学报告规范,6,表1 常见研究设计形式及其报告规范,国外：约20多年国内：主要介绍和翻译国外规范,统计学报告规范化进展,主要内容,7,RCT研究的报告规范CONSORT,一,观察性研究的报告规范ST
5、ROBE,二,主要内容,8,RCT研究的报告规范CONSORT,一,观察性研究的报告规范STROBE,二,PubMed中RCT研究的报告情况,2000年与2006年PubMed中有缺陷临床试验文章的百分比(%),报告不准确的情况也很普遍。如：119篇文章报告采用了意向性分析集（ITT），但有13%的文章却并未分析随机入组的所有受试者。,很多综述都报道了临床试验报告中的缺陷。,10,随机对照研究报道的强化标准声明 CONSORT Statement（Consolidated Standards of Reporting Trials）,www.consort-statement.org,CONS
6、ORT的历史,1994年，两组杂志编辑、试验人员和方法学专家分别发表了关于RCT试验报告的建议Standardized Reporting of Trials(SORT)statement和Asilomar提议1996年，共同发展 CONSORT statement(发表于JAMA)最新版本：CONSORT 2010 statement许多杂志，The Lancet,British Medical Journal,Journal of the American Medical Association,Annals of Internal Medicine 都正式支持CONSORT statem
7、ent,11,CONSORT的主要内容,1.CONSORT的自查清单,12,13,评估后纳入病人数(n=),排除例数(n=)未达到纳入标准人数(n=)谢绝参与人数(n=)其他原因(n=),失访人数(说明原因)(n=)中止治疗人数(说明原因)(n=),分入干预组2例数(n=)接受分配干预的人数(n=)不接受分配干预的人数(n=)说明原因,分析人数(n=)排除出分析集例数(说明原因)(n=),参与随机化人数(n=),分入干预组1例数(n=)接受分配干预的人数(n=)不接受分配干预的人数(n=)说明原因,失访人数(说明原因)(n=)中止治疗人数(说明原因)(n=),分析人数(n=)排除出分析集例数(
8、说明原因)(n=),2.CONSORT的流程图,招 募,分 组,随 访,分 析,CONSORT清单的“方法”部分,14,CONSORT清单的“方法”部分,15,培美曲塞维持治疗加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗对非小细胞肺癌的治疗效果：一项随机，双盲，III期临床研究,Item 3a.描述试验设计类型包括每组的分配比率,17,例3a This multicentre(多中心),randomized(随机),double-blind(双盲),placebo controlled(安慰剂对照)study was undertaken in 83 centers in 20 countries.P
9、atients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive pemetrexed（培美曲塞）(500 mg/m,day 1)plus best supportive care(n=441)or placebo plus best supportive care(n=222)in 21-day cycles until disease progression.,CONSORT清单的“方法”部分,18,Item 4a.受试者的纳入排除标准,19,纳入标准（Inclusion criteria）：年龄、性别、临床诊断、病情排除标准（Exclusi
10、on criteria）：保障病人安全；保证研究满足法律和伦理道德规范。签署知情同意书（informed consent）,以便读者据此判断研究结果可以应用到什么人群。,例4a Inclusion criteria included age 18 years or older,estimated life expectancy of 12 weeks or more,Exclusion criteria included a previous malignancy other than non-small-cell lung cancer，pregnancy or breastfeeding，
11、We obtained written informed consent from all patients before study enrolment.,20,Item 4a.受试者的纳入排除标准,21,Item 4b.数据收集的环境及地点,背景和地点影响试验的外部真实性。应报告研究地点的数量、研究参与者，以及开展研究的具体地点和环境，包括国家、城市、直接环境（如社区、诊所、医院门诊或住院部）。应报告研究是单中心的，还是多中心的。,环境与地点影响到该试验可推广的地域。,Item 4b.数据收集的环境及地点,22,例4b The study took place at the antiret
12、roviral therapy clinic of Queen Elizabeth Central Hospital in Blantyre,Malawi,from January 2006 to April 2007.Blantyre is the major commercial city of Malawi,with a population of 1,000,000 and an estimated HIV prevalence(感染率)of 27%in adults in 2004.,CONSORT清单的“方法”部分,23,24,Item 5.详述每组干预的细节及实际实施情况,以便其
13、他研究者重现试验。,报告包括研究组和对照组在内的干预。药物干预需明确药物的名称、剂量、给药方法和时间、以及给药周期等。详细描述对照的干预措施。,25,Item 5.详述每组干预的细节及实际实施情况,例5 Patients were randomly assigned in a 2:1 ratio to receive either pemetrexed(500 mg/m;Alimta,Eli Lilly,Indianapolis,IN,USA)intravenously(静脉内)on day 1 or placebo(0.9%sodium chloride)intravenously on d
14、ay 1.Both groups received best supportive care in 21-day cycles.Patients continued treatment until disease progression.Patients who required a dose reduction continued to receive a reduced dose for the remainder of the study.,CONSORT清单的“方法”部分,26,27,Item 6a.明确定义主要和次要结局指标,主要结局指标（primary endpoint）是根据研究
15、目的确定的最重要的结局指标，通常以此为准来计算样本量。次要结局指标（secondary endpoint）是指计划外的干预措施效果，可有多个。不良事件（AE）须重点报告。,28,Item 6a.明确定义主要和次要结局指标,例6a Progression-free survival,the primary endpoint,was measured from the date of randomization,after completion of induction therapy,to the first date of objective progression of disease or
16、 of death from any cause.Secondary objectives included overall survival,objective tumor response rate,safety,Overall survival time was measured from the date of randomization to the date of death from any cause.,无论是主要结局指标还是次要结局指标，都应列出完整定义，以便其它研究者能够重复使用该结局指标。,CONSORT清单的“方法”部分,29,30,CONSORT清单的“方法”部分,3
17、1,样本量小，代表性差，下结论缺乏依据,样本量大，工作困难，造成不必要的浪费,34,Item 7a.如何确定样本量,假设检验的第I类错误的概率：识别差距的检验效能（power）：1 计量资料时，需预估计总体标准差()预期的干预组之间具有临床意义的差距,计算样本量的软件：SAS、PASS、nQuery等,最终样本量的确定：再增加1020,35,Item 7a.如何确定样本量,例7a A sample size of 660 patients allocated in a 2:1 ratio was planned at 0.05 significant level,assuming the tr
18、ue HR for progression-free survival was 0.75(85%power at 462 events of progression-free survival)and the true HR for overall survival was 0.767(80%power at 475 events of overall survival).,36,Item 7b.必要时，解释期中分析及试验终止原则,干预措施效果极好或极差，均应出于伦理中止研究。对试验数据进行多次期中分析（interim analysis）需进行适当的校正。如对同一试验的累计数据进行5次中期分析
19、，则总的假阳性率接近19，而非5%。文中应说明是否采用期中分析。若有，则应报告次数，采用何种统计方法，包括任何终止指标，及其是否在试验前已设计好。,37,Item 7b.必要时，解释期中分析及试验终止原则,例7b-1 Two interim analyses were performed during the trial.The levels of significance maintained an overall p value of 0.05 and were calculated according to the OBrien-Fleming stopping boundaries.T
20、his final analysis used a Z score of 1.985 with an associated P value of 0.0471.,38,Item 7b.必要时，解释期中分析及试验终止原则,例7b-2 A data safety monitoring board was not used in this study since no interim analyses were undertaken.,无期中分析需说明。,CONSORT清单的“方法”部分,39,Item 8.产生随机序列的方法,“随机”“随意”“随机”在非随机试验中的误用：交替法、住院号、生日等成功
21、的随机化取决于：1）产生一个不可预见的分配序列；2）隐蔽（allocation concealment）这个序列，直到分配完毕（必须建立一个分配处理的系统）。应描述产生随机序列的具体方法与限制细节，如采用随机数字表或计算机随机生成程序、分层因素等。,40,Item 8.产生随机序列的方法,41,例8 Randomization sequence was created using Stata 9.0(Stata Corp,College Station,TX)statistical software and was stratified by center(按中心分层)with a 1:1 a
22、llocation using random block sizes of 2,4,and 6.,Item 9 随机分配隐蔽方法,42,执行随机分配序列的方法，描述任何在干预实施前用于隐蔽随机序列的方法。防止分配者预先知道分配方案而对研究结果产生影响。隐蔽方法：第三方分配（有外界介入，如药房或中心电话随机系统）。,43,例9 To preserve the masking of the patient and the personnel involved in patient assessments or data collection,an unmasked third party(无关的第
23、三方),such as a pharmacist,was designated.The investigator provided the necessary information to the unmasked pharmacist or designee who called the IVRS(interactive,voice-activated response system 交互式语音应答系统)to obtain the patients treatment assignment.,Item 9 随机分配隐蔽方法,Item 10 随机化的实施,病人随机入组的过程：序列产生、序列隐藏
24、和执行。应尽量要求分配顺序的产生、隐藏和执行由不同的人来完成。谁产生分配序列，谁收病人，谁分配入组试验报告中应指出分配清单放于何处。,44,Item 10 随机化的实施,45,例10 妇女们逐一被分配到维生素C 组、E组和安慰剂组。如果他们不脱离研究，整个怀孕期间保持相同的处理。由统计学家制作一份计算机发生的随机化清单，交给药房。研究者负责见怀孕妇女，收录到试验中（超声科或产前门诊），每个妇女从药房直接取药。编码在完成招募、数据收集和实验室分析之后才透露给研究者。,CONSORT清单的“方法”部分,46,必须报告：“盲”？“盲”谁？（病人、医护人员、评价人员）如何“盲”？（安慰剂、双模拟、胶囊
25、技术等）在试验的实施阶段，“盲”对防止偏倚都很重要。对病人“盲”：防止表现偏倚(performance bias).病人知道接受的是新疗法，会有高期待；病人知道接受的是常规疗法，会觉得受歧视 对病人、医护人员、评价人员“盲”：防止评价偏倚(assessment bias).“不盲”有利于试验组。对数据分析者“盲”：防止为得阳性结果而选择分析计划外的分析方法。,Item 11a.若使用了盲法，需指明谁是干预的被盲者以及如何设盲,47,Item 11a.若使用了盲法，需指明谁是干预的被盲者以及如何设盲,48,例11a The investigator provided the necessary
26、information to the unmasked pharmacist or designee who called the IVRS to obtain the patients treatment assignment.Patients and the study team were all masked to the treatment assigned.,Item 11b.如若涉及，描述每组干预的相似性,49,例11b Jamieson Laboratories Inc provided 500-mg immediate release niacin in a white,obl
27、ong,bisect caplet.We independently confirmed caplet content using high performance liquid chromatography The placebo was matched to the study drug for taste,color,and size,and contained microcrystalline cellulose(微晶纤维素),silicon dioxide(二氧化硅),dicalcium phosphate(磷酸氢钙),magnesium stearate(硬脂酸镁),and ste
28、aric acid(硬脂酸).,“盲法”成功？须报告成功的证据。“盲法”失败？须报告原因。如：阳性药和安慰剂外形的差别等。评价方法：直接问被“盲”的患者，是否知道接受什么处理。原则上，若参加试验者能识别的百分比远高于(0.5)2=0.25，就算“盲法”失败。,补充内容：如果“盲”，如何评价“盲”的效果？,50,例：有人报告含锌止咳糖的安慰剂对照试验。另请一批健康志愿者和被试者来识别含锌止咳糖和安慰剂，结果56%接受含锌止咳糖者和26%接受安慰剂者都能正确识别。,CONSORT清单的“方法”部分,51,Item 12a.就主要结局指标做组间比较的统计方法,总体要求：详细描述统计学方法，以使读者能
29、够通过原始数据验证所报告的结果。计划书上，每一项分析用什么方法都要说明。报告中，需说明所用方法是原计划规定的。在报告的结果部分进一步解释细节。,52,Item 12a.就主要结局指标做组间比较的统计方法,例12a According to a pre-specified statistical plan,the primary endpoint of progression-free survival,and the secondary endpoints of tumor response and preliminary overall survival,were analysed roug
30、hly 1 year before the final analysis of overall survival.We used statistical analysis software versions 9.1.3 for statistical analyses.The overall type-1 error was controlled for the primary endpoint of progression-free survival and secondary endpoint of overall survival to guarantee an overall leve
31、l no greater than 0.05,53,Item 12a.就主要结局指标做组间比较的统计方法,续例12a Cox models with treatment group as the only cofactor were used to estimate and test hazard ratios(HRs)for overall and progression-free survival.Additional secondary analyses of overall and progression-free survival used Cox models to test th
32、e significance of prognostic cofactors and treatment-by-cofactor interactions.,54,不鼓励亚组分析，因为假阳性率常常很高，容易出虚假结果。事后的亚组间比较（Post hoc subgroup comparisons）是看到数据之后才想起来做的分析，往往不能被进一步研究所确认。这类分析不可信。校正分析必须事先在研究计划里规定，并说明理由。例如，（1）关于分层变量的校正。(item 8b 随机化中采用的分层变量)必须说明选择被校正的变量是计划规定的还是事后根据数据 提议的。（2）关于baseline的校正。(item
33、16)如果事先没有规定，事后发现baseline有统计学差异，才来 决定校正，不能算是正式结果，只能算是探索性分析。,Item 12b.附加分析的方法，诸如亚组分析、校正分析,55,例12b Pre-specified subgroup analyses according to antioxidant treatment assignment(s),presence or absence of prior CVD,dietary folic acid intake,smoking,diabetes,aspirin,hormone therapy,and multivitamin use we
34、re performed using stratified Cox proportional hazards models.These analyses used baseline exposure assessments and were restricted to participants with non-missing subgroup data at baseline.,Item 12b.附加分析的方法，诸如亚组分析、校正分析,56,57,CONSORT清单的“结果”部分,58,CONSORT清单的“结果”部分,Item 13 受试者流程图,分组后排除受试者并不随机。如：有些受试者因
35、为急性恶化或出现副作用而失访，如果这类受试者在两组间的排除不均衡，就会导致错误结论。了解多少人没有按分配接受干预或没有完成治疗有助于读者判断多大程度低估或高估了疗效。为了详细报告受试者流程图及相关信息，研究者须:（1）事先周密计划随访事宜；（2）实施过程中，由专人负责随访；详细记录随机化分组之后每一位病人的信息（case report form）。,59,60,Item 13 受试者流程图,例13,Item 14 受试者招募,明确招募受试者的时间和随访时间，有助于读者了解试验所处的历史背景。很多临床试验中，结局指标是出现某事件的时间，每位受试者的随访均应结束于某一特定时间，应报告该结束时间，最
36、小、最大及中位随访时间。如果试验在期中停止或结束，须报告详细的原因，谁做出的停止决策，包括资助机构在做出停止决定中所承担的责任。受试者提前结束试验会导致估算样本和实际样本不符，而且可能会导致过高估计效应值。,61,62,Item 14 受试者招募,例14 663 patients were randomly assigned from March,2005,to July,2007 The median follow-up time for progression-free and overall survival,measured from the time of randomization
37、,was 11.2 months(range 6.119.4;12.0 months 6.419.7 for patients receiving pemetrexed and 10.1 months 5.518.5 for those receiving placebo).The maximum length of survivor follow-up was 41.5 months(41.5 months for pemetrexed and 37.8 months for placebo).,63,CONSORT清单的“结果”部分,Item 15 基线资料,64,表3 某RCT研究人口学
38、资料和临床特征基线情况（部分）,*Data are means(SD)or numbers(%).,有助于读者判断试验结果与特定病人的相关程度。对基线资料一般不做假设检验。,65,CONSORT清单的“结果”部分,意向性分析集（Intention-to-treat，ITT）：所有被随机分配者的资料都包含在分析之中，按照最初的分配情况分析，包括随机化后未完成试验者。符合方案集（Per protocol analysis，PP）：分析仅限于满足计划规定的（满足纳入排除标准、完全执行干预和得到结局评价）受试者。有时两种分析集的结果都要报告。主要结局指标的分析应采用意向性分析集（ITT）。,Item
39、16 每一项分析中各组的受试者数量以及分析是否是原始的分配数,66,例16 In the intention-to-treat population（意向性分析集）of 663 randomly assigned patients,assessed by the investigators,the median progression-free survival was significantly higher with pemetrexed(4.3 months,95%CI 4.14.7)than with placebo(2.6 months,1.72.8;HR 0.50,95%CI 0.
40、420.61;p0.0001).,Item 16 每一项分析中各组的受试者数量以及分析是否是原始的分配数,67,对于每组的每个结局指标，研究结果都应总结报告。计量资料：均值、标准差，组间差值等 二分类资料：RR值、OR值等 生存资料：HR值、中位生存时间的差异 对所有的结局，应给出可信区间表示估计的精确性，常采用95%可信区间。P值可作为可信区间的补充报告，但是结果的报告中绝不能只有P值。应报告研究方案中规定的所有主要和次要结局指标，而不能挑选只有统计学意义的报告。,Item 17 结局及估计值,68,Item 17 结局及估计值,69,表4 计量资料结果的表达,*Function score
41、 adjusted for baseline,age,and duration of symptoms.,报告所有其它分析，包括亚组分析和校正分析，说明哪些是预先设定的，哪些是探索性的。应避免过多采用亚组分析(subgroup analysis)。若使用，应报告分析了哪些亚组及其原因，各亚组间干预效果的差值（及其可信区间），而不能只报告P值。校正分析(adjusted analysis)类似，若使用，应同时报告校正前和校正后的结果，同时注明校正分析（包括校正变量的选择）是否是预先设计的。,Item 18 辅助分析,70,案例讨论：In patients with non-squamous di
42、sease(非鳞癌)(from intention-to-treat population),the improvement in both progression-free and overall survival was significant for pemetrexed(培美曲塞)in the adenocarcinoma(腺癌)and other non-small-cell lung cancer(非小细胞肺癌)subgroups.We noted a significant treatment-by-histology interaction with both progress
43、ion-free survival(P=0.036)and overall survival(P=0.033).,Item 18 辅助分析,71,本例存在的问题？,72,CONSORT清单的“结果”部分,第一部分参考文献,http:/www.consort-statement.orgDavidMoher,SallyHopewell,Kenneth F.Schulz,VictorMontori,Peter C.Gtzsche,P.J.Devereaux,DianaElbourne,MatthiasEgger,Douglas G.Altman.CONSORT 2010 Explanation an
44、d Elaboration:updated guidelines forreporting parallel group randomised trials,Journal of Clinical Epidemiology,2010,63(8):Pages e1-e37.He,Jia,Zhichao Jin,and Danghui Yu.2009.Statistical reporting in Chinese biomedical journals.The Lancet 373:2091-2093.胡良平,刘惠刚.口腔医学研究中实验设计的概念与作用.中华口腔医学杂志,2003,38（5）：3
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48、rials:an extension of the CONSORT statement.Ann Intern Med,2004,141(10):781-788.,74,主要内容,75,RCT研究的报告规范CONSORT,一,观察性研究的报告规范STROBE,二,RCT研究,观察性研究,RCT研究与观察性研究,医学中，许多病因研究靠的是队列研究、病例对照研究和横断面研究等观察性研究。观察性研究还适合于考察罕见的和出现较晚的副作用，更可能为日常医学实践提供资料。,76,77,加强观察性流行病学研究报告声明 STROBE Statement（Strengthening the Reporting o
49、f Observational Studies in Epidemiology）,www.strobe-statement.org,The Strengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology(STROBE)statement:guidelines for reporting observational studies.Lancet 2007,370:1453-57.,78,STROBE的主要内容,STROBE 2007 Statement(v.4)的自查清单,79,注：其中18个条目适用于所有三种观察性研究设
50、计，其余4个条目(条目6、12、14和15)则针对队列研究、病例对照研究或横断面研究某种特定的设计类型。,STROBE清单的“方法”部分,80,STROBE清单的“方法”部分(续),81,STROBE清单的“方法”部分,82,Item4 研究设计,尽早陈述研究设计的关键内容。在方法学的前期(或者在前言末尾)写明研究设计要素，使读者能理解整个研究的基础。如，报告队列研究时，应用专门的术语“队列研究”说明研究的性质，描述组成队列的人群和他们的暴露状况。如果是病例对照研究，应描述病例和对照及其源人群。如果是横断面调查，应描述人群和重要时间点。,Item 5 研究设置,描述研究现场、具体场所及相关资料
