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1、,PREVENT研究及络活喜在动脉粥样硬化中的作用,心血管疾病：一个世界性的问题,心血管疾病是全球第一位的死亡原因每年1500万死亡，或总死亡的301996年，全球冠心病死亡总数为720万全球总死亡的14%工业化国家总死亡的三分之一脑血管疾病引起的死亡为460万全球共有6.9亿高血压患者发展中国家：预计心血管死亡增长率为28,World Health Report 1997.,动脉粥样硬化的评价方法,QCAIVUSB-Mode Ultrasound for Carotid ArteryDCABiochemistryMolecular BiologyEtc.,问题提出：,动脉粥样硬化能否早期被发
2、现？动脉粥样硬化的进展/消退能否被监测？动脉粥样硬化的进程能否被药物影响（延缓/逆转）？,100,95,90,85,80,75,70,0,1,2,3,4,5,6,7,年,累计未发生事件的比例(%),IMT=内膜中层厚度OLeary et al.N Engl J Med.1999;340:14-22.,系统性动脉粥样硬化：颈动脉病变作为心血管危险性的指标,不同颈动脉内膜中层厚度（IMT）等分与累计未发生心梗、中风等事件比例的关系(n=4476),动脉粥样硬化的干预,STATINACEICCBs-BLOCKER（脂溶性）？ARB？,血管造影与临床的改善：血脂试验的结果,Brown et al.Ci
3、rculation.1993;87:1781-1791.Brown et al.N Engl J Med.1990;323:1285-1298.Watts et al.Lancet.1992;339:563-569.,FATS(nicotinic acid+colestipol),FATS(lovastatin+colestipol),STARS(diet+resin),事件减少狭窄变化,-80%,-0.9%,-0.7%,-70%,-89%,-1.9%,%,扩大CAD的治疗谱,降脂治疗是CAD治疗的传统基石降脂治疗可使CAD的发病率和死亡率降低近30，大约需近一年的时间看到作用目前正在进行的研
4、究将进一步揭示CAD防治的策略,West of Scotland Coronary Prevention Study Group.Circulation.1998;97:1440-1445.Downs et al.JAMA.1998;279:1615-1622.LIPID Study Group.N Engl J Med.1998;339:1349-1357.Sacks et al.Circulation.1998;97:1446-1452.,CCB的分类,WHO的分类:选择性CCB:I类:维拉帕米类;II类:硝苯地平类;III类:硫氮卓酮类;非选择性CCB:IV类:氟桂利嗪类;V类:普尼拉明
5、类;VI类:其他,CCB的分类,IUPHAR(国际药理学联合会)分类 1类(选择性L型钙通道CCB)1a:二氢吡啶类,如:Nifedipine;Amlodipine,etc.1b:硫氮卓酮类;1c:苯烷胺类;2类(其他选择性电压依赖性钙通道CCB)3类(非选择性通道调节剂),CCB的药理作用,对心脏的作用 负性肌力作用 负性频率和负性传导作用 对缺血心肌的保护作用 抗心肌肥厚作用对血管的作用 舒张血管平滑肌 保护血管内皮细胞结构和功能的完整性 抗动脉粥样硬化作用 抑制血管平滑肌增殖对血流动力学的影响 对全身血流动力学的影响 区域性血流动力学:冠脉血流;肾脏血流动力学;脑血流;其他作用:抑制血小
6、板聚集;舒张非血管平滑肌;降低眼压;等,络活喜的独特作用机制与其分子结构密切相关,氨氯地平 的结构,起效和缓作用持久高生物利用度,抗氧化改善内皮功能抑制SMC增殖 和移行,CI,H,H3CO2C,H3C,NH,CH2 OCH2 CH2 NH2,CO2C2H5,Mason et al.J Mol Cell Cardiol.1999;31:275-281.Mason.Am J Hypertens.1998;11:254A.Abstract.Tulenko et al.J Cardiovasc Pharmacol.1995;26(suppl A):S11-S17.,独特的药代动力学:抗高血压,独特的
7、作用机制：抗动脉粥样硬化,吸烟，高血压 LDL,糖尿病炎症,内皮功能不全,内皮通透性,NO，血管收缩功能异常,血小板黏附和聚集,细胞因子和细胞黏附分子,自由基,氧化的LDL,进入内皮下间隙增加,氧化的LDL 被巨噬细胞吞噬,泡沫细胞,脂质斑块,平滑肌细胞增殖和移行,生长因子,吸引单核细胞（巨噬细胞）,氨氯地平可能的干预点,脂质条纹,动脉粥样硬化过程的关键步骤,Amlodipine抗动脉粥样硬化作用机制,保护血管内皮细胞的结构完整和功能正常（抑制内皮素合成、恢复内皮依赖性血管舒张）直接抑制血管平滑肌的增殖和及向内膜的迁移减少脂质的过氧化抑制血小板聚集减少炎症细胞的化学趋向性,ClassCondi
8、tions favouring the useCompelling PossibleDiuretics(thiazides)Congestive heart failure;GoutPregancyelderly hypertensives;isolated systolic hypertension;hypertensives of African originDiuretics(loop)Renal insufficiency;congestive heart failureDiuretics Congestive heart failure;Renal failure;(anti-ald
9、oseterone)post-myocardial infarctionhyperkalaemiab-BlockersAngina pectoris;Asthma;Peripheral vascularpost-myocardial infarctionchronic obstructivedisease;glucosecongestive heart failurepulmonary disease;intolerance;(up-titration);pregnancey;A-V block athletes andtachyarrhythmias(grade 2 or 3)physica
10、lly activepatientsCalcium antagonistsElderly patients;Tachyarrhythmias;(dihydropyridines)isolated systolic hypertension;congestive heartangina pectoris;failureperipheral vascular disease;carotid atherosclerosis;pregnancy,Contraindications,Indications and contraindications for the major classes of an
11、tihypertensive drugs,A-V,atrioventricular;LV,left ventricular.,钙拮抗剂与动脉粥样硬化的研究历史,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,临床前,临床,认识到Ca在动粥中的作用,认识到CCB作用机制的可能益处,CCB可抑制Ca内流入血管壁,CCB动物（兔子）试验）,认识到氨氯地平的独特特点和作用机制,氨氨氯地平地平猴子试验,Montreal心脏研究,MIDAS,INTACT,PREVENT,CAMELOT/NORMALIZE,VHAS,ELSA,CCB抗动脉粥样硬化作用的早期研究,动物模型：减少胆固醇喂
12、养兔子主动脉动脉粥样硬化损伤面积和胆固醇含量体外抗动脉粥样硬化作用的机制研究抑制平滑肌细胞的增殖和移行抑制细胞外基质和“泡沫细胞”中脂质的积聚与脂蛋白代谢途径的相互作用,Weinstein.J Cardiovasc Pharmacol.1988;12(suppl 6):S29-S35.,CCB对动脉粥样硬化作用的早期影像学研究,研究 设计 病人 药物INTACT，1990 双盲，随机，安慰剂 N425，硝苯地平80mg/日；对照，3年 冠心病 安慰剂Montreal 心脏研究 双盲，随机，安慰剂 N383，尼卡地平90mg/日；1990 对照，2年 冠心病 安慰剂MIDAS,1996 双盲，随
13、机，对照 N883，依拉地平510mg/日 3年 高血压 双氢克尿噻2550 颈动脉IMT mg/日 高于正常,INTACT=International Nifedipine Trial on Athrosclerotic Therapy，MIDAS Multicenter Isradipine/Diuretic Atherosclerosis Study Lichtlen et al,Cardiovasc Druds Ther.1990;4:1047-1068.Waters et al,Circulation.1990;82:1940-1953.Borhani et al,JAMA.1996
14、;276:785-791.,短效和中效CCB对动脉粥样硬化病变形成和进展的影响,研究 对动脉粥样硬化的影响INTACT 硝苯地平与安慰剂相比，明显减慢新病变形成，对 已有病变的进展和消退呈中性作用Montreal 心脏研究 和安慰剂相比，尼卡地平组早期病变进展显著减慢（根据回顾性分析），而对已有病变的进展和消退总 的呈中性作用。MIDAS 虽然在研究早期依拉地平对颈动脉IMT有短暂作用，但三年中依拉地平和双氢克尿噻之间对平均颈动脉 IMT的进展无明显影响。,早期影像学研究中CCB对心脏发病率和死亡率的影响,研究 对发病率/死亡率的影响INTACT 硝苯地平和安慰剂对主要心脏事件的发生无明显差异
15、；（硝苯地平比安慰剂有更多的心脏死亡，分别为 8例和2例，PNS）Montreal 心脏研究 两者冠脉事件无明显差别，虽然尼卡地平组(14例)比安慰剂组(8例)发生了更多的心梗MIDAS 两组间所有原因引起的死亡率无差异，依拉地平 有增加主要血管事件发生率的倾向。,氨氯地平预防灵长类动物动脉粥样硬化,26只Cynomolgus猴（812岁）对照饮食（n5）致动脉粥样硬化饮食（n=10）致动脉粥样硬化饮食氨氯地平2mg/kg（n=11）18个月致动脉粥样硬化饮食52的热量来自动物脂肪与美国的高脂饮食相似,Kramsch DM et al,J Hum Hypertens.1995;9(suppl
16、1):S3-S9,大体解剖显示氨氯地平治疗组病变显著减少,无病变 轻度 中度 重度对照饮食 5 致动脉粥 10样硬化饮食致动粥饮食 5 1 3 2氨氯地平,注：测量部位为主动脉、主动脉分叉处、颈总动脉和股动脉,显微镜下分析亦显示氨氯地平治疗组病变显著减少,正常 轻度 重度对照饮食 5 致动脉粥 1 9样硬化饮食致动粥饮食 5 2 4氨氯地平,氧化的 LDL(mg/dl,平均 SD)分组 n基线时 18 个月时 p 值正常对照饮食51.8 1.8 2.8 0.3 NS 致动脉粥样硬化102.1 1.8 18.1 3.20.001 饮食致动脉粥样硬化饮食+112.6 2.1 6.9 3.5NS 氨
17、氯地平 NS-无显著性,在正常对照猴和服或未服氨氯地平的高脂致动脉粥样硬化饮食猴空腹血的氧化LDL水平,Kramsch DM et al.J Am Coll Card,1994;437A,PREVENT(Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial)的结果及其临床意义,络活喜对于动脉粥样硬化及临床事件发生率的作用,PREVENT：研究概述,随机、双盲、安慰剂对照，氨氯地平剂量为10mg/日825 名“有症状的”冠心病患者患者已接受冠心病的“常规治疗”*随访3年,PREVENT：试验设计,单盲
18、,Byington et al.Am J Cardiol.1997;80:1087-1090.Pitt et al.Circulation.2000.In press.,双盲治疗,随机,苯磺酸氨氯地平 5 mg 10 mg,安慰剂,筛查/,安慰剂导入,剂量增加,QCA B-型超声,-3,0,6,12,基线,X,X,X,X,X,18,X,X,X,X,24,30,36,X,PREVENT：入选标准,定量冠状动脉病变：非供应梗死区心肌，且未接受PTCA或CABG的血管，至少有一段有轻微病变（520狭窄）在一段有局限性狭窄，至少狭窄30左主干狭窄=40%,PREVENT：排除标准,曾经或计划心脏移植随
19、机后预计要作CABG或PTCA瓣膜性心脏病胰岛素依赖性糖尿病或口服降糖药未控制的糖尿病DBP95mmHgTC=325mg/dL在随机期间不能中断ACEI或其他CCB治疗（研究期间不建议这些药物使用）,PREVENT：研究假设,主要假设：络活喜治疗三年将减慢冠脉病变的进展（=30的狭窄），采用QCA测量平均管腔直径为评估手段次要假设包括：QCA评估36个月所有冠状动脉段平均最小直径的变化超声测定的颈动脉IMT的变化包括预先设定的主要心血管事件和操作在内的临床预后,Waters et al.Circulation.1993;87(suppl II):II-38II-47.,定量冠脉造影(QCA),
20、B型超声：颈动脉测量部位,Kanters et al.Stroke.1997;28:665-671.,远端,近端,分叉处,内侧,外侧,皮肤,声波,PREVENT：预先设定的主要临床预后,所有原因引起的死亡主要血管事件致命/非致命MI或卒中因不稳定性心绞痛住院其他已确诊的非致命性血管事件CABGPTCA支架/冠状动脉旋切任何主要/确诊的血管事件/操作,825名患者基线时的情况,参数 氨氯地平 安慰剂患者数 N417 N408平均年龄（岁）57 57平均血压（mmHg）129/79 130/79平均LDL-C（mmol/L)3.65 3.62MI史 44 45心绞痛史 68 69得到合格的血管造影
21、图象 43 41卒中史 3 3,Circulation in Press,825名患者基线时的情况（续）,参数 氨氯地平 安慰剂冠脉病变1支病变 45 452支病变 35 353支病变 21 21颈动脉IMT（mm）1.2515 1.2508CCB 33 35ACE抑制剂 8 10利尿剂 12 12B阻滞剂 60 66降脂药 25 29,Circulation in Press,_Amlodipine Placebo 95%CI for_Treatment Group Mean6SEM Mean6SEMDifference inSegments/Patient Change*Segments/
22、Patient Change*Mean Change_Mean change in minimum diameter,mmAll segments 30%diameter stenosis 1771/348-0.0950.009 1548/319-0.0840.010-0.0360.013Segments stenosed 30%and 50%918/333-0.0400.012 818/296-0.0590.012-0.0130.050Segments stenosed 50%242/155 0.0850.025 221/139 0.0600.027-0.0480.097Segments s
23、tenosed 0%447/226-0.0800.017 373/195-0.0650.018-0.0600.033Segments stenosed 0%and 30%1324/345-0.0980.009 1175/314-0.0900.010-0.0340.018All segments 2931/354-0.0630.008 2587/324-0.0640.008-0.0200.022Mean change in percent stenosisAll segments 30%diameter stenosis 1770/348 2.940.22 1548/319 3.010.23-0
24、.680.53Segments stenosed 30%and 50%918/333 0.180.39 818/296 0.800.41-1.690.46Segments stenosed 50%241/155-4.740.91 221/139-3.070.95-4.260.94Segments stenosed 0%447/226 2.790.37 373/195 3.270.39-1.300.33Segments stenosed 0%and 30%1323/345 3.030.26 1175/314 2.840.27-0.540.93All segments 2929/354 1.490
25、.21 2587/324 1.770.22-0.850.30_*Adjusted for coronary segment,clinical center,and angioplasty at baseline.Prespecified primary outcome measure(P50.38)Prespecified secondary outcome measure(additional covariate5baseline diameter stenosis).,TABLE 2.Mean Changes in Angiographic Outcome Measures During
26、3 Years of Follow-Up by Treatment Group,PREVENT：主要QCA 终点*平均最小管腔直径的变化,Pitt et al.Circulation.2000.In press.,络活喜治疗组与安慰剂组相比，主要QCA终点均无显著差异。,0,.,0,5,0,.,0,4,0,.,0,3,0,.,0,2,0,.,0,1,0,.,0,0,-,0,.,0,1,P,=,0,.,0,0,7,0,1,2,2,4,3,6,PREVENT：络活喜对B超测定的颈动脉内膜中层厚度（IMT）的作用,内膜中层厚度变化,(mm),Circulation in Press,安慰剂,络活喜,
27、月,_ All-cause mortality 6 0.5 8 0.7 0.74 0.262.12 0.57Major vascular eventsFatal/nonfatal MI 19 1.5 20 1.6 0.94 0.501.76Fatal/nonfatal stroke 5 0.4 5 0.4 0.99 0.293.41Other fatal vascular events 0 0.0 4 0.3Any major vascular event 23 1.8 28 2.3 0.82 0.471.42 0.47Other documented nonfatal vascular ev
28、entsCongestive heart failure 1 0.1 5 0.4 0.20 0.021.67Unstable angina 60 4.8 85 6.9 0.67 0.480.93Either event 61 4.9 88 7.2 0.65 0.470.91 0.01Major vascular proceduresCABG 17 1.4 29 2.4 0.57 0.311.03Other major procedure 40 3.2 67 5.5 0.56 0.380.83Either major vascular procedure 53 4.2 86 7.0 0.57 0
29、.410.81 0.001Any major/documented vascular 86 6.9 116 9.5 0.69 0.520.92 0.01event or procedure_*From proportional hazards models(P values presented only for prespecified composite event outcomes).Includes angioplasty,stenting,and arthrectomy.Prespecified event of interest.,_,TABLE 4.Events and Proce
30、dures Occurring During 3 Years of Follow-Up by Treatment Group,PREVENT:因不稳定心绞痛住院及主要血管操作,Pitt et al.Circulation.2000.In press.,随访月数,所有血管重建术,安慰剂,氨氯地平,43%,P=.001,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,累计事件/操作发生率(%),随访月数,记录的不稳定心绞痛/充血性心力衰竭,安慰剂(n=408),氨氯地平(n=417),35%,P=.01,30.0,25.0,20.0,15.0
31、,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,PREVENT：所有主要事件及操作的发生率,Pitt et al.Circulation.2000.In press.,累计的事件/操作发生率(%),随访月数,氨氯地平(n=417),31%,P=0.01,30.0,25.0,20.0,15.0,10.0,5.0,0.0,0,6,12,18,24,30,36,安慰剂(n=408),TABLE 5.Events Recorded in Adverse Experience Logs During 3 Years of Follow-Up by Treatment Group,_ E
32、dema 170 13.6 68 5.6 3.12 2.354.13 8.0Vertigo 17 1.4 3 0.2 5.65 1.6519.23 1.1Constipation 19 1.5 9 0.7 2.11 0.954.65 0.8Erythematous rash 13 1.0 5 0.4 2.57 0.927.19 0.6Dry mouth 10 0.8 3 0.2 3.29 0.9011.90 0.6Gout 4 0.3 10 0.8 0.29 0.081.06 20.5Seborrhea 2 0.2 9 0.7 0.22 0.051.00 20.6Asthenia 25 2.0
33、 37 3.0 0.66 0.401.09 21.0Headache 72 5.8 89 7.3 0.76 0.561.04 21.5Coughing 43 3.4 63 5.1 0.67 0.450.99 21.7Hypertension 17 1.4 39 3.2 0.41 0.230.73 21.8Chest pain,angina 202 16.1 222 18.1 0.82 0.681.00 22.0_Events with a monitoring P of#0.10 are presented here.*From proportional hazards model.,_,PR
34、EVENT：络活喜具有良好的耐受性,参考文献：Circulation 2000,inprinting.,不良事件的发生率和种类在络活喜组和安慰剂组相似肿瘤和出血的发生率在两组无差异,PREVENT：其他结果,血压：血压不是本研究主要观察指标，故在整个研究过程中未分析血压变化。,PREVENT：氨氯地平减少冠心病相关的住院医疗费用,氨氯地平治疗3年的每100个患者中，临床事件减少了28个。3年总的住院治疗费用净减少：US$426,462*平均每个患者每年减少治疗费用:US$628*,*1997 US dollars.Chen et al.J Am Coll Cardiol.2000;35(sup
35、pl A):555.Abstract 1171-14.,PREVENT的主要结论,与安慰剂组相比，络活喜：1.显著延缓颈动脉动脉粥样硬化的进展2.用QCA测定的冠脉平均最小管腔直径变化在络活喜组和安慰剂组无差异3.心血管事件显著减少（因心绞痛住院，不需要血管重建术及所有主要临床事件与操作的总和）4.减少冠心病患者住院治疗费用,参考文献：Circulation 2000,inprinting.,对PREVENT结果的解释,正常血管,轻度CAD,重度CAD,扩张超过代偿:管腔狭窄,代偿性扩张：保持固定的管腔,进展,中度CAD,Adapted from Glagov et al.N Engl J M
36、ed.1987;316:1371-1375.,Glagov 冠脉重构假说,消退,冠状动脉和颈动脉的关系如何？为什么颈动脉和冠状动脉的结果不同？,结果不同与检测技术有关冠脉：用QCA，仅能显示血管腔，不敏感颈动脉：B超，能显示完整的血管壁，更精确颈动脉IMT与冠脉粥样硬化相关颈动脉IMT与MI或卒中危险性相关,络活喜对冠脉粥样硬化无明确效果，但可减少某些临床事件，如何解释？,络活喜可能对冠脉粥样硬化有效，但未被QCA发现PREVENT事件减少可能由于络活喜有稳定早期斑块的作用某些作用可能与络活喜的抗高血压和心绞痛作用有关，但其他CCB的此类研究未发现对临床事件有减少的作用,作者的其它结论,“这些
37、有益的作用在以往（其它CCB）在稳定性冠状动脉疾病患者的血管造影试验中未被发现，尽管这些药物已被证实有抗心绞痛作用，提示氨氯地平可能有另外的作用。”,参考文献：Circulation 2000,inprinting.,作者的其它结论,“这一发现的另一重要性是不稳定心绞痛和冠状动脉血管重建术的曲线较早就分离了（在他汀类及ACE抑制剂的基础上）加用氨氯地平可较早产生益处，并进一步减少血管重建术和因不稳定心绞痛住院。”,参考文献：Circulation 2000,inprinting.,CAPARES（冠脉成形氨氯地平再狭窄研究）,前瞻性、随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究行PTCA前14天患者随机
38、接受药物治疗，并持续4个月 氨氯地平5-10mg（n=254）安慰剂（n=241）随访：2周4个月QCA终点：在基线时和治疗4个月时测量最小管腔直径临床终点：死亡，心梗，搭桥术或重复PTCA,Coronary AngioPlasty Amlodipine REstenosis Study,PTCA=percutaneous transluminal coronary angioplasty，QCA=quantitative coronary angiography.,参考文献:Jorgensen Bet al.J Am Coll Cardiol.1998;31:357C.,血管造影终点 最小管
39、腔直径（mm）氨氯地平 安慰剂基线时 0.92 0.92PTCA后 1.82 1.79随访4个月 1.52 1.50,CAPARES（冠脉成形氨氯地平再狭窄研究）,Coronary AngioPlasty Amlodipine REstenosis Study,临床终点 所有PTCA患者 氨氯地平 安慰剂 n=291 n=294死亡 1 1心梗 5 11CABG 5 13 P=0.06再次PTCA 9 23 P=0.01复合终点 20 40 P=0.007,CAPARES（冠脉成形氨氯地平再狭窄研究）,Coronary AngioPlasty Amlodipine REstenosis Stu
40、dy,结论1.氨氯地平组和安慰剂组相比,PTCA后再狭窄的发生率无显著性差异2.在已接受PTCA的慢性稳定性心绞痛患者,氨氯地平显著降低主要心血管事件的发生率。,参考文献：Jrgensen B et al.Results from CAPARES.JACC 1998;31:357C.,CAPARES（冠脉成形氨氯地平再狭窄研究）,Coronary AngioPlasty Amlodipine REstenosis Study,正在进行的络活喜研究,CAMELOT,多中心,2年,双盲,随机,对照试验3000名冠心病患者氨氯地平与依那普利和安慰剂比较750名患者将用IVUS而不是QCA 评价氨氯地
41、平和依那普利对冠状动脉粥样硬化的作用预后指标:主要冠心病事件总的发生率,NORMALISE：CAMELOT的子试验,患者特点与 PREVENT 和CAMELOT相同.共有750名患者入选在试验前和第24个月作IVUS和QCA主要终点指标：目标动脉IVUS的斑块总面积其他观察指标:斑块面积和厚度的变化（新病变）;外膜、管腔和斑块厚度（已知病变的变化）。,络活喜：全面干预心血管疾病的进程,在高血压和心绞痛治疗中的有效性每日一次24小时有效控制血压，80的患者使用5mg每日一次即可有效控制血压（TOMHS）有效控制稳定性及血管痉挛性心绞痛，无论与或不与B阻滞剂合用（CAPE/CASIS）安全用于重度心衰患者(PRAISE I/II)有效降低冠心病患者的临床事件(PREVENT)主要心血管事件及操作减少了31%延缓颈动脉粥样硬化降低冠心病治疗费用,Pitt et al.Circulation.2000.In press.Neaton et al.JAMA.1993;270:713-724.,
