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1、第二十章 解热镇痛药Chapter 20 Antipyretic and Analgesic Drugs,环氧合酶,解热镇痛药为一类具有解热、镇痛药理作用，同时具显著抗炎、抗风湿作用的药物。故又名解热镇痛抗炎药。鉴于其抗炎作用与甾体类抗炎药糖皮质激素（glucocorticoid）不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)。,概 述,NSAID药物作用机制,尼美舒利(nimesulide),损伤,NSAIDs的解热镇痛抗炎作用与抑制COX-2有关；抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX
2、-1有关。选择性COX-2抑制药的研制提高了NSAIDs对胃的安全性。,COX-1与COX-2,NSAID药理作用,1解热作用特点：降低发热者体温，对正常人无影响。仅影响散热过程，不影响产热过程。机理：抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶(前列腺素合成酶,COX2)活性，从而抑制前列腺素(PG)的合成。,2.镇痛作用,为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药，无欣快感、耐受性、呼吸抑制。镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。镇痛作用部位主要在外周。镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,3.抗炎作用,PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类
3、药物通过抑制COX2的诱导，进而抑制PG合成达到抗炎作用。,4.抗血小板聚集作用,阿斯匹林可抑制PG合成酶，减少血栓烷 A2(TXA2)形成，从而抑制血栓形成。,水杨酸类（salicylates）是应用最早的NSAIDs，临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（aspirin)，又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）。,一、水杨酸类,药理作用和临床应用 1.解热镇痛：Aspirin降低发热者体温，不影响正常体温。对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。,阿司匹林 Aspirin,2.抗炎抗风湿：大剂量
4、（3-5g/d）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。,3.抗血栓形成：低浓度Aspirin不可逆地抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，影响了血小板聚集，并防止血栓的形成，达到抗凝作用。因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。,口服后迅速从胃肠粘膜吸收。血中主要以水杨酸形式存在，分布到全身各组织器官。水杨酸血浆蛋白结合率约85%，主要经肝脏代谢，由肾脏排泄。排泄速度和量与尿液pH有关，碱化尿液使药物排出增加。,体内过程,1.胃肠道反应：抑制COX-1和PGs合成，降低胃黏膜的保护功能；出
5、现恶心、呕吐、胃溃疡等；饭后服用本药可减轻胃肠道反应。,2.过敏反应：出现荨麻疹等过敏反应。罕见过敏性休克和“aspirin哮喘”。哮喘的发生与抑制了COX及PGE合成有关，PGE对支气管平滑肌有松弛作用。,不良反应,3.凝血障碍：长期使用可抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。Vit.k可预防。4.水杨酸反应：过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视听力障碍、等综合症。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。,5.瑞夷(Reye)综合征：病毒感染伴发热的儿童有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜用对乙酰氨基酚代替
6、。6.肾脏损害：老人及肾功障碍者易导致。,Aspirin与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、氯丙嗪等合用，因发生与血浆蛋白结合的置换作用，能增强上述药物的作用；Aspirin与呋噻米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒；,药物相互作用,别名扑热息痛（paracetamol），是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。,二、苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen）,解热镇痛作用与aspirin相当，抗炎作用弱。临床仅用于解热镇痛。无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。,药理作用及临床应用,Acetaminophen为非处方药。偶见皮肤粘膜过敏
7、反应。极少数患者可致肾毒性。过量误服（105g以上），可致急性中毒性肝坏死。药物相互作用：与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时，易发生肝脏毒性反应；,不良反应与注意事项,吲哚美辛 Indomethacin 别名消炎痛，强大非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。不良反应多见而且严重，目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有较好疗效。,三、吲哚衍生物及类似物,以眩晕、前额痛、精神障碍等CNS不良反应发生频率最高；诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之；也可出现过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板减少等。,不良反应,丙酸类衍生物是应用较广的NSAIDs。常用药
8、物包括：布洛芬（ibuprofen）、萘普生(naproxen)、酮布芬(ketoprofen)等。抗炎作用突出，胃肠反应发生率低。主要用于风湿性关节炎、强直性关节炎等，也可用于痛经的治疗。,四、芳基丙酸类,高效低毒解热镇痛抗炎药高度选择性的COX-2抑制剂 近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等，用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。疗效确实、不良反应较轻、少等优点。,选择性环氧酶-2抑制剂,罗非昔布 rofecoxib 2004年撤出市场,尼美舒利(nimesulide),有很强的解热、镇痛和抗炎作用；口服解热作用比对乙酰氨基酚强200倍；镇痛作用比阿司匹林强24倍。还具有抗过敏作用、抗血小板聚集作用较少出现传统NSAID所诱发的胃溃疡临床用于风湿性关节炎、骨关节炎、术后疼痛、软组织损伤等。“阿司匹林哮喘”者可使用尼美舒利。,1.简述解热镇痛抗炎药的共同作用有哪些。它们的机制各是什么？2.试述aspirin对血栓的影响及其作用机制。3.简述aspirin的药理作用及不良反应有哪些？4.试述选择性COX-2抑制剂的作用特点。,复习思考题,
