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1、心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣机制探讨,ACEI仍是高危（冠心病、周围动脉疾病或卒中，以及合并糖尿病和其他主要危险因素、糖尿病合并吸烟或微量白蛋白尿）患者HF预防的首选（A级证据）。,美国心力衰竭学会（HFSA）心力衰竭实践指南,J Card Fail.2010;16:475-539,高危患者心衰预防,在无症状左室功能不全（ALVD，左室射血分数EF40%但无HF临床症状和体征）患者中，推荐应用ACEI（A级证据）或ARB用于因咳嗽或血管性水肿而不耐受ACEI的者（C级证据），对控制危险因素和预防及延缓心室重构进展有重要价值。,美国心力衰竭学会（HFSA）心力衰竭实践指南,无症状性左室功能不
2、全患者,J Card Fail.2010;16:475-539,建议常规使用ACEI；因咳嗽不能耐受ACEI者，使用ARB（A级证据）；对ACEI治疗中出现血管性水肿的患者应考虑ARB（B级证据）；对MI后HF（A级证据）和EF降低的慢性HF（B级证据），考虑以ACEI 而非ARB作为起始治疗；对已接受ACEI和受体阻滞剂的最佳联合治疗而症状仍持续或进展恶化，考虑加入ARB（A级证据）。,美国心力衰竭学会（HFSA）心力衰竭实践指南,EF40%患者,J Card Fail.2010;16:475-539,1.经典的RAS系统,2.RAS系统的新认识,3.全新的RAS系统与心血管保护,心衰治疗A
3、CEI与ARB孰优孰劣,J Hypertens 1999;17(Suppl):S27-32.,ACEI,ARB,经典的肾素:血管紧张素系统,抑制组织中的ACE,血管紧张素II,缓激肽,Dzau V et al.Cardiovasc Drugs Ther.2002;16:149-160.,心血管保护作用:缓激肽/Ang II比值,1.经典的RAS系统,2.RAS系统的新认识,3.全新的RAS系统与心血管保护,心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣,组织内和细胞内的Ang II1-8AngIII2-8：作用类似于Ang II1-8 AngIV3-8：有独立的受体和心血管作用Ang-(1-9)：独立的抗心
4、肌肥厚作用Ang-(1-7)：上调NOS活性、降低动脉压、改善心肌纤维，改善心肌重构Ang-(1-12)：损伤机体的压力反射敏感性ACE2:抗纤溶、对动脉粥样硬化及心脏的保护作用,RAS家族新成员简介,F.Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008,264;224236Wodzimierz Buczko,Are the endothelial mechanisms of ACE-Is already establishedM.Flores-Munoz，J Physiol 589.4(2011)pp 939951Amy C.Am J Physiol H
5、eart Circ Physiol 299:H763-H771,2010.urr Opin Nephrol Hypertens.2011 Jan;20(1):62-8.JiuChang Zhong,Angiotensin-Converting Enzyme 2 Suppresses Pathological Hypertrophy,Myocardial Fibrosis,and Cardiac Dysfunction,Roland E Schmieder，Lancet 2007;369:120819,参与氧化应激、炎症、内皮细胞损伤和组织结构等多个过程,Ang II1-8,在氨基肽酶A的作用下
6、，Ang II1-8转化为AngIII2-8作用机理和Ang II1-8相似，均作用于AT1R和AT2R；主要在AT1R相关的机制中发挥更多的作用，如加压素的释放；代谢清除率是Ang II1-8的5倍，因此在经典RAS中，仍是Ang II1-8起着主导的作用。,F.Fyhrquist，J Intern Med 2008;264:224236.,AngIII2-8,在氨基肽酶M的作用下，AngIII2-8转化为AngIV3-8受体为胰岛素调控氨基肽酶受体（IRAP）通过IRAP引起肾血管舒张，肥大，NF-kB的激活，增加PAI-1、MCP-1、白介素6和肿瘤坏死因子的表达调节心肌纤维、内皮细胞和
7、血管平滑肌的细胞生长,F.Fyhrquist，J Intern Med 2008;264:224236.,AngIV3-8,Ang-(1-7)有三种底物来源：Ang I 1-10，Ang II1-8，Ang I 1-9Ang-(1-7)和Ang II1-8的调节作用相反Ang-(1-7)能调节NO，扩张血管，对抗心脏肥厚和血管纤维化,F.Fyhrquist，J Intern Med 2008;264:224236.,Ang-(1-7),Robson A.S.Santos，Angiotensin-(17)and the reninangiotensin system，2007,AngII1-8和
8、Ang-(1-7)的部分信号通路,磷酸肌醇蛋白激酶1,丝裂原活化蛋白激酶,Robson A.S.Santos，Angiotensin-(17)and the reninangiotensin system，2007,Ang-(1-7),血管舒张内皮功能增殖肥厚纤维化血栓形成抗心律失常,Ang II1-8,血管收缩内皮功能紊乱增殖肥厚纤维化血栓形成心律失常,Ang-(1-7)：拮抗Ang II对心血管系统的不良作用,左心室壁纤维化,DOCA=乙酸脱氧皮质甾酮,Justin L.Grobe，Am J Physiol Heart Circ Physiol 290:H2417H2423,2006,An
9、g-(1-7)对心脏的保护作用明显改善心肌肥厚和纤维化,Sham,DOCA+ANG-(1-7),DOCA,Ang-(1-7)明显提高NOS的活性P0.05,Mara A.Costa,Am J Physiol Heart Circ Physiol 299:H1205-H1211,2010.,Ang-(1-7)通过调节eNOS的磷酸化促进NO的释放,Ang-(1-7)明显提高eNOS的磷酸化P0.05,周围血管壁纤维化,Justin L.Grobe，Am J Physiol Heart Circ Physiol 290:H2417H2423,2006,Ang-(1-7)明显改善血管壁纤维化,模拟手
10、术组,DOCA组,DOCA+Ang1-7组,500,400,300,200,100,0,Sham,DOCA,DOCA+ANG-(1-7),DOCA,研究发现Ang-(1-9)不仅仅作为生成Ang-(1-7)的前体，它有着独立的心血管作用Ang-(1-9)能竞争性地抑制ACE；增加花生四烯酸和NO的释放；鼠血浆和肾脏中的Ang-(1-9)只在给予ACEI后才会产生，因此推测Ang-(1-9)在ACEI作用途径中起着一定的作用。Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8导致的肥厚且作用途径独立于Ang-(1-7).,Wodzimierz Buczko,Are the endothelial mech
11、anisms of ACE-Is already establishedM.Flores-Munoz，J Physiol 589.4(2011)pp 939951,Ang-(1-9),Ang-(1-7)和Ang-(1-9)都能明显地改善Ang II1-8引起的心肌肥厚PD123，319=AT2R拮抗剂，能明显削弱Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用,M.Flores-Munoz，J Physiol 589.4(2011)pp 939951,Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8导致的心肌肥厚,*相比对照组P0.001,#相比AngII组P0.001,PD123，319 100nMPD123，3
12、19 500nMPD123，319 M,因此Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用主要通过作用于AT2R，而不是由于增加Ang-(1-7)；Ang-(1-9)有着独立的抗心肌肥厚的作用。,PD123，319,一种羧肽酶，催化生成Ang-(1-9)和 Ang-(1-7)广泛分布于肾血管内皮、心、大动脉内壁、下丘脑在保护心肌和抗动脉粥样硬化中起着重要的作用ACEI及ARB能上调鼠肾皮质和心肌中ACE2的表达，并且能增加ACE2的活性,F.Fyhrquist，J Intern Med 2008;264:224236.,ACE2,Ang II1-8导致的心肌损伤中，ACE2水平下降,抑制ACE2后，纤维化
13、程度加重,*P0.05 vs vehicle组,JiuChang Zhong,Angiotensin-Converting Enzyme 2 Suppresses Pathological Hypertrophy,Myocardial Fibrosis,and Cardiac Dysfunction,ACE2对心肌的保护作用,WT+Ang II,ACE2KO+Ang II,小结：RAS家族对心血管的影响,1.经典的RAS系统,2.RAS系统的新认识,3.全新的RAS系统与心血管保护,心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣,减少AngII1-8的 生成，抑制AngII1-8的作用从而抑制AngII1-
14、8引起的超氧化、炎症细胞的粘附，纤维化等；作用于缓激肽系统ACEI抑制缓解肽的分解，通过作用于缓激肽B2受体，促进NO的释放，升高PGI2及tPA；ACEI直接作用于B1受体，激活iNOS，持续释放NO,ACEI对经典RAS的作用,与相应对照组比 P0.01,Yamada K.et al.Hypertension.1998;32:496-502.,对照组 ARB组 ACEI组 ACEI+ARB组,0,50,100,150,200,SD大鼠SHR大鼠TG+大鼠(无肾素),血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL),ACEI比ARB更显著升高Ang-(1-7),Mara Paz Ocaranza
15、，Enalapril Attenuates Downregulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in the Late Phase of Ventricular Dysfunction in Myocardial Infarcted Rat,&P0.05 vs S(1 week),*P0.05 vs S(8 weeks),#P0.05 vs MI,（U/ml）血清中ACE2活性,（U/ml）,&P0.05 vs S(1 week),*P0.05 vs S(8 weeks),#P0.05 vs MI,ACEI能增加ACE2的活性,ACE2,ACE2
16、,左心室中ACE2活性（U/ml）,血清中ACE2活性（U/ml）,给予ACEI后，血浆和组织内的ACE2活性均比相应对照组高,ACEI比ARB能显著提高冠脉中tPA的浓度,Matsumoto T et al.J Am Coll Cardiol.2003;41:1373-9.,PAI-1升高显著增加缺血性心脏病患者心梗发生风险,Circulation 1998,98:2241-2247,MONICA研究：糖尿病发病率与纤溶系统密切相关,t-PA活性越低，糖尿病发生率越高PAI-1活性越高，糖尿病发生率越高,Cardiovascular Diabetology 2003,2:19,治疗12周后
17、咪达普利和坎地沙坦对血浆PAI-1抗原的影响,Kind permission by prof.Fogari for internal use,FISIC,整个治疗期间 咪达普利或坎地沙坦对血浆PAI-1抗原变化的影响,Kind permission by prof.Fogari for internal use,FISIC,达爽组PAI-1水平 与Ang II 水平关系,Week 2,Week 4,Week 8,Week 12,Week 16,r=0.48 p0.01,Ag II,PAI-1,Ag II,Ag II,PAI-1,PAI-1,r=0.64 p0.001,r=0.61 p0.001
18、,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p 0.05;*p 0.01 vs baseline,Fogari et al.,Hypertension Research 34,1321-6,2011,FISIC-II,坎地沙坦组PAI-1水平 与Ang II 水平关系,Week 2,Week 4,Week 8,Week 12,Week 16,r=0.09 ns,PAI-1,PAI-1,PAI-1,Ag II,Ag II,Ag II,r=0.27 p 0.05,r=0.37 p 0.005,p 0.05;*p 0.01 vs baseline;p 0.05;+p 0.01 vs imidapri
19、l,*,*+,*+,*,*,*+,*+,Fogari et al.,Hypertension Research 34,1321-6,2011,FISIC-II,Turmbull et al.J Hypertens 2007;25:951-958.,BPLTTC 荟萃分析总结,危险降低 危险增高,ACEI,ARB,ACEI和ARB对RAS家族新成员的保护作用比较,Ang I1-10,Ang II1-8,Ang III2-8,Ang IV3-8,fragment,血管紧张素原,AT1受体,IRAP受体,AT2受体,缓解肽,失活片段,ACE,肾素,紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶,胃促胰
20、酶组织蛋白酶A,氨基肽酶 A,全新的RAS系统,氨基肽酶 M,廖梦阳,程龙献,廖玉华.临床心血管病杂志，2012，28:83-87,（IRAP）胰岛素调控氨基肽酶受体,ACE,胃促胰酶组织蛋白酶A,肾素,紧张肽组织蛋白酶G组织纤溶酶原激活物胃促胰酶,F.Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008,264;224236Bart Stragier，Heart Fail Rev(2008)13:321337,RAS系统的生理与病理生理作用,血管紧张素原,Ang I1-10,Ang II1-8,Ang III2-8,Ang IV3-8,fragment,AT1受体,氨基肽酶 A,氨基肽酶 M,Ang-(1-7),AT2受体,ACEI与ARB对心血管的保护作用,肾素,血管紧张素原,Ang I,Ang II,ACE,ACE,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.廖梦阳,程龙献,廖玉华.临床心血管病杂志,2012,28:83-87,ARB,
