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1、积极谨慎使用他汀,-中国成人血脂异常防治指南 要点解读,中国成人血脂异常防治指南的产生,结合中国人群血脂异常的特点 制定适合中国人的调脂策略 指南的要点在2006年中华心血管年会正式公布,要点：从新指南的特色谈起,个体化调脂治疗原则明确定义高危患者和治疗目标值极高危患者定义更加严格充分关注疗效和安全的平衡,个体化调脂-血脂异常的治疗原则,心血管危险因素 血脂水平,危险评估,治疗决定,心血管病“综合危险”的含义,指多种心血管病危险因素所导致同一疾病的危险总和，指多种动脉粥样硬化性疾病（本指南仅包括冠心病和缺血性脑卒中）的发病危险总和。,危险评估包括其他心血管病主要危险因素,高血压吸烟肥胖早发缺血
2、性心血管病家族史年龄（男性45岁，女性55岁）高HDL-C：保护性因素,即将发表中国成人血脂异常防治指南,血脂异常危险分层,*危险因素包括:男性、吸烟、低HDL、肥胖*急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危,即将发表中国成人血脂异常防治指南,如何个体化危险分层和治疗目标,10年危险性,LDL-C(mg/dl),802.07,1002.6,1303.4,1604.1,190,LDL-C(130-159)：高血压或危险因素 3无高血压且危险因素3,LDL-C 160：高血压或危险因素3LDL-C(130-159)：高血压且危险因素1,冠心病或等危症（糖尿病，周围血管病颈动脉病和腹主动脉瘤）,AC
3、S或冠心病+糖尿病,5%低危,5-10%中危,10-15%高危,15%极高危,一级预防,二级预防,即将发表中国成人血脂异常防治指南,严格区分高危和极高危患者,高危患者LDL-C目标定为100mg/dl 极高危患者应严格控制适应症 极高危仅包括：急性冠脉综合征病人心血管疾病+2)糖尿病极高危时目标为80mg/dl,即将发表中国成人血脂异常防治指南,稳定型冠心病稳定性心绞痛陈旧性心肌梗死有客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血冠脉介入及冠脉手术后患者。,冠心病等危症有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化 糖尿病 BP140/90mmHg或正在接受降血压药物治疗合并3项缺血性心血管病危险因素者,高危患者
4、的定义,即将发表中国成人血脂异常防治指南,冠心病等危症,非冠心病者10年内发生主要冠脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管病事件的危险15%有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化:包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如TIA）等。糖尿病 BP140/90mmHg或正在接受降血压药物治疗合并3项缺血性心血管病危险因素者,即将发表中国成人血脂异常防治指南,极高危患者仅包括：急性冠脉综合征 心血管疾病+糖尿病,严格控制极高危患者适应症,即将发表中国成人血脂异常防治指南,目标值的特色,美国NCEP ATP指南建议：高危和极高危患者可选择的降脂目标是LDL-C70
5、 mg/dl,？,结论,LDL-C70 mg/dl是不切实际的目标将高危患者定在100 mg/dl以下仅极高危患者的目标值定在80 mg/dl以下,即将发表中国成人血脂异常防治指南,研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例,第一死亡原因是癌症（1.5%vs 1.7%),TNT研究主要结果,John C.LaRosa,et al.New Eng J Med.2005;Early release,TNT（治疗达新目标）,强化降脂不能带来更多临床获益,他汀治疗无法确保LDL-C水平达到70mg/dl,p0.001,1.2%,8.1
6、%,7.2%,0.2%,5.8%,5.3%,0%,3%,6%,9%,80mg阿托伐他汀,10mg阿托伐他汀,p0.001,p0.001,肝转氨酶升高,不良事件,停药,高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍不良事件和停药的发生率也明显增加。,TNT研究的安全性结果,John C.LaRosa,et al.New Eng J Med.2005;Early release,IDEAL 试验:主要终点,主要冠脉事件在阿托伐他汀组发生率为 9.3%，辛伐他汀组为 10.4%.,主要冠脉事件*(%)p=0.07,%,*Major coronary event defined as coron
7、ary death,hospitalization for non-fatal acute MI or resuscitated cardiac arrest.,Pedersen TR et al.JAMA 2005;294:2437-2445.,强化降脂不能带来更高临床获益,IDEAL 试验:严重不良反应,虽然两组严重不良反应发生率无差异，但阿托伐他汀组因副反应而永久停药的发生率更高。和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁。,%,p=0.42,p0.001,两组严重不良反应(SAE)情况及因SAE而永久停药的发生情况 1.0%vs.0.1%,Pedersen TR et al.
8、JAMA 2005;294:2437-2445.,如何看待他汀的疗效,标准剂量的所有他汀均可以达到降低30%-40%的幅度目前国内上市的他汀均在标准剂量范围剂量加倍，并非疗效增加一倍，仅增加 6-7%,他汀降低LDL-C水平30%-40%的标准剂量 药物 剂量(mg/d)LDL-C降低(%)阿托伐他汀 10 39 洛伐他汀 40 31 普伐他汀 40 34 辛伐他汀 20-40 35-41 氟伐他汀 40-80 25-35 瑞舒伐他汀 5-10 39-45,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239,EUROASPIRE II:单独使用调脂药物只有
9、51%胆固醇达标*,*总胆固醇5 mmol/L(190 mg/dl)EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554572.,中心,100,%患者,ATP III 指出他汀类药物增加一倍，LDL-C降低效果只增加6%。,Grundy SM et al J Am Coll Cardiol 2004;43:21422146;Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults Circulation 2002;106:314334
10、21;Knopp RH N Engl J Med 1999;341:498509;Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl E):E11E16.,10,20,30,40,50,60,LDL-C降低%,0,6%,6%,他汀药物 10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,6%,他汀剂量倍增LDL-C只增加6%,剂量倍增，不良反应倍增,Davidson MH and Tohn PP:Current Opinion in Lipidology 2004;15:423431,辛伐他汀,肌病发生率,调脂药物联合应用-治疗趋势,为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的
11、发生率,不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。由于他汀类作用肯定、副作用少、可降低总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。,他汀和依折麦布联合调脂方案,协同作用于胆固醇的吸收和生成提高降脂治疗的达标率耐受性好，不增加肝脏毒性，肌病和横纹肌溶解的发生,对甘油三酯和HDL影响不大肝脏功能不全禁忌,依折麦布和小剂量他汀联合应用，比单独增加他汀剂量可以更好地改善血脂紊乱。FDA批准,依折麦布和他汀类药物的协同作用,HDLC,LDLC,TG,附加-14 到18%,附加l-10%,附加 5%,40%,6%,20%TG,为什么关注药物的安全性,安全性是确保疗效
12、的关键目前缺乏临床安全性的数据中国人的药物肝脏肌肉毒性的发生率较高药物间相互作用,药物的安全性是依从性的关键,卓越的临床效益,JAMA 2002,临床试验缺乏安全性的数据高风险患者被列入试验排除标准,Cannon CP,et al:N Eng J Med 2004;350,Waters DD et al.Am J Cardiol 2004;93:154-158Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445,亚洲人的肝、肌毒性的发生率较高,*10 病人CK升高，8 个ALT升高，但无CK正常上限5 倍或 ALT 3 倍.#STATT 中3个退出研究中的1个由于严重
13、的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+病人辛伐他汀治疗36天后维高甘油三脂血症,1(1)+,1(1)#,因严重实验室检查异常退出研究,0(0),0(0),严重的实验室检查异常,7(4),18(14)*,与药物相关的实验室检查异常,15(8),21(16),实验室检查异常,n(%),n(%),GOALLSNon-Asian(N=183),STATTAll Asian(N=133),Cur Med Res and Opin.20(8)1235-1243,肝脏疾病直接导致药物相互作用风险增加,我国肝炎患病率高5-10%，乙型肝炎病毒携带者总数达1.2亿多脂肪肝：中国人中的检出率为20.8%。上海，成
14、人脂肪肝患病率为17.3%肝脏疾病直接影响肝酶P450系统，出现药物相互作用风险增加，药物不良作用风险增加,药物相互作用的重要性,临床上常用多种药治疗。两种或数种药物作用可能相加（协同）。两种或数种药物作用可能抵消。两种或数种药物可能引起严重不良反应。,药物相互作用例子,男性，冠心病，陈旧性心梗、心衰、肾功能不全（Cr1.7mg/dl）、房颤患者。服用氯沙坦50mg/d,华法令1mg/d（INR2.0）。以后氯沙坦增加至150mg/d，Cr上升至2.5mg/dl。在华法令剂量相同情况下，出现胃肠道出血（INR6.0）。氯沙坦增量肾功不全加重华法令血药浓度升高出血,药物相互作用的表现类型,作用加
15、强：疗效提高、毒性增大；作用减弱：疗效降低,药物相互作用影响药物的代谢（一）,酶诱导（enzyme induction)作用：一些药物可以增加肝脏合成药酶，增加另一些药物的代谢（苯巴比妥、水合氯醛、导眠能、眠尔通、苯妥英、扑米酮、卡马西平、保太松、尼可刹米、乙氯维诺、灰黄霉素、利福平、螺内酯等）。酶诱导的结果使受影响药物作用减弱或缩短。,药物相互作用影响药物的代谢（二）,酶抑制（enzyme inhibition)一些药物可以抑制肝脏合成药酶，或与另一药竞争某一药酶，可使另一药的代谢减少，血药浓度因而增高。（氯霉素、西咪替丁、双硫仑、异烟肼、三环抗抑郁药、吩噻嗪类、保太松、胺碘酮、丙戊酯、红霉
16、素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮等）,常发生药物相互作用的药物,地高辛他汀类华法令,西米替丁胺碘酮,与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂,P-糖蛋白水平上的相互作用也直接导致药物间相互作用,P糖蛋白是参与药物吸收和分布的蛋白转运体，负责从肠道，肾脏和肝细胞中主动转运药物。地高辛是P糖蛋白的底物和抑制物辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀均是p 糖蛋白的底物环孢素可以竞争性抑制普伐他汀转运，从而抑制其从胆汁排泄。,1.Corsini.Int J Clin Pract 2004;58:4945032.Corsini.Cardiovasc Drugs and Ther 200
17、3;17:26585,氟伐他汀药物间相互作用最少,氟伐他汀主要在CYP2C9代谢而不是 CYP3A4，同时也不是p-糖蛋白的底物，因此和其他他汀类药物相比，药物间相互作用的危险性低。,药物间相互作用,无药物间相互作用,*基于标签,环孢素,烟酸,大环内酯类抗生素,唑类抗真菌药,药物种类,氟伐他汀,阿托伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,罗苏伐他汀*,维拉帕米,选自 Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277.,FDA：发生药物间相互作用的数据氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低,即使来适可与贝特类药物合用肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相似,Far
18、nier M et al.Am J Cardiol 2003;91:238240,*各治疗组间肌酸激酶升高大于5倍正常上限的发生率没有统计学差异(P=0.7314).各治疗组间的差异不具有统计学意义(P=0.5603).,临床常见的与他汀相关的药物相互作用及风险预防,对于合并高血压及冠心病患者，如同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀,阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK及血压波动)PCI术后，联合使用氯吡格雷，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用合并房颤等心律失常服用华法令，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用心衰患者，辛伐他汀,阿托伐他汀应在定期监测CK及地高辛浓度下慎重使用辛伐他
19、汀,阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用,氟伐他汀与心血管常用药物如烟酸、贝特类、钙通道阻滞剂、氯比格雷、地高辛、环孢素、大环内酯类、咪唑类安全地联合用药,他汀RCT试验荟萃分析-氟伐他汀不良事件发生率最低,他汀组36,062例，安慰剂组35,046和安慰剂相比，他汀使用可以增加不良事件发生39%（OR=1.4;95%CI,1.09-1.80,p=0.008)。和安慰剂相比，他汀可以减少临床事件发生26%（OR=0.74;95%CI,0.69-0.80,p0.001)。在所有他汀中，氟伐他汀不良事件发生率最低。,Silva M et al.Clinical Therapeutics 2
20、006;28:26-35,Silva M et al.Clinical Therapeutics 2006;28:26-35,氟伐他汀发生不良反应的危险比(OR),0,0.5,1.0,1.5,阿托伐他汀AEs 较少,2.0,氟伐他汀AEs 较少,Silva M et al.Clinical Therapeutics 2006;28:26-35,AE OR p肌痛 0.276 0.001任何CPK 改变 0.222 0.303任何肝功改变 0.246 0.001任何AE 0.256 0.001,Silva M et al.Clinical Therapeutics 2006;28:26-35,氟
21、伐他汀发生不良反应的危险比(OR),0,0.5,1.0,1.5,普伐他汀AEs 较少,2.0,氟伐他汀AEs 较少,Silva M et al.Clinical Therapeutics 2006;28:26-35,AE OR p肌痛 0.645 0.059任何CPK 改变 0.211 0.277任何肝功改变 0.429 0.006任何AE 0.523 0.001,关注他汀安全性,关注安全性的影响因素关注伴发疾病和合并用药氟伐他汀在临床上可以放心地用于多种病理情况下（如高血压、糖尿病、肾功能不全等），也可与其他常用药物（如烟酸、贝特类、钙通道阻滞剂、氯比格雷、地高辛、环孢素、大环内酯类、咪唑类）安全地联合用药,总结：,根据危险分层确定治疗目标个体化调脂：结合血脂水平及其治疗需要达到目的选择合适的调脂药物不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量。关注药物间相互作用,积 极谨 慎,调脂治疗的策略,安全,疗效,积 极谨 慎,
