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1、从B细胞功能看2型糖尿病的治疗,血糖的来源与去路,氧化分解,来源,去路,糖原合成,磷酸戊糖通路等,8.89mmol/L,血糖,CO2+H2O,肝、肌糖原,其他糖,尿糖,(脂类，氨基酸代谢),脂类，氨基酸等,消化吸收,分解,糖异生,食物中糖,肝糖原,非糖物质,血糖的来源,血糖消化吸收,食物中的糖类被淀粉酶分解释放出葡萄糖后被消化道吸收，这是血糖最主要的来源,糖原分解,短期饥饿后，肝脏和肌肉中储存的糖原分解成葡萄糖进入血液，此乃糖原分解作用,糖异生作用,在较长时间饥饿后，氨基酸、甘油等非糖物质在肝内合成葡萄糖,血糖的去路,氧化分解,葡萄糖在组织中通过有氧氧化和无氧酵解产生ATP，为细胞代谢供给能量
2、，此为血糖的主要去路,合成糖原,进食后，肝和肌肉等组织将葡萄糖合成糖原以储存,转化成非糖物质,转化为甘油、脂肪酸以合成脂肪；转化为氨基酸以合成蛋白质,转化为其他,转化为其他糖或糖衍生物：如核糖、脱氧核糖、氨基多糖等,尿糖,血糖浓度高于肾阈(8.9-9.9mmol/L，160-180mg/dl)时可随尿排除一部分,血糖的调节,神经调节,激素调节,血糖平衡的激素调节,升血糖激素,降血糖激素,胰岛素,肾上腺素胰高血糖素糖皮质激素生长素,升血糖激素,降血糖激素,血糖平衡的神经调节,血糖浓度升高,血糖浓度降低,下丘脑 另一区域,下丘脑某区域,(-),(-),2型糖尿病的发生,遗传易感性,正常糖耐量,胰岛
3、素抵抗,胰岛素脉冲样分泌受损,环境,糖耐量受损,胰岛素第一相分泌缺失,糖尿病,细胞衰竭,2型糖尿病与细胞衰竭,2型糖尿病总是由于胰岛素分泌不足而发病胰岛素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代偿性增加，但并没有发生糖尿病,急性胰岛素反应(AIR)的改变与M值变化的相关性,Weyer C et al.J Clin Invest 1999;104:787794,M-low(mg/kg EMBS/minute),AIR(U/ml),NGT,IGT,DM,5004003002001000,012345,正常细胞分泌胰岛素的过程,磺脲类药物促进胰岛素释放机制,新生儿糖尿病:KATP通道无法关闭,新生儿糖
4、尿病:磺脲类药物可关闭突变KATP通道,治疗KCNJ11基因突变的糖尿病患者，磺脲类药物更有效,(Pearson et al New England Journal of Medicine,2006),对于KCNJ11基因突变的糖尿病患者，磺脲类药物取代胰岛素治疗后，HbA1C降低,90患者有效12周时HbA1C 由8.1降至6.4随访1年,8.1%,6.4%,HbA1C(%),胰岛素治疗,磺脲类药物治疗,n49,2型糖尿病细胞分泌功能异常,胰岛素脉冲式分泌的异常快速脉冲幅度减低慢速脉冲规律性减退葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变病程早期以早相、1相分泌缺失为特征胰岛素原不能有效转换为胰岛素,Jo
5、hn Wiley&Sons,Inc.International Textbook of Diabetes Mellitus.2004 Edition3,volume1,脉冲式胰岛素分泌减退反映细胞功能下降,Schmitz O,et al.Diabetes Metab.2002;28(6 Suppl.):4S14-4S20,小剂量葡萄糖间断输注发现：2型糖尿病患者脉冲幅度降低、节律紊乱,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,时间（分钟）,4,6,8,10,血糖,正常人,100,80,60,40,20,0,血浆胰岛素,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,时
6、间（分钟）,4,6,12,糖尿病患者,160,80,40,0,血浆胰岛素,10,8,120,血糖,1相分泌缺失是T2DM的重要特征,Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502,IVGTT:2型糖尿病患者1相缺失,正常人,20g葡萄糖,120,100,80,60,40,20,0,-30,0,30,60,90,120,时间（分钟）,血浆胰岛素（U/ml),120,100,80,60,血浆胰岛素（U/ml),40,20,0,-30,0,30,60,90,120,时间（分钟）,2型糖尿病患者,20g葡萄糖,OGTT 时早期胰岛素分泌的特点,Pratley RE，
7、et al.Diabetologia 2001;44:929-945,0,30,60,90,120,150,180,0,30,60,90,120,150,180,时间(分),血糖(mg/dl),时间(分),胰岛素(U/ml),2型糖尿病患者胰岛素原增多,细胞功能衰退的标志心血管疾病的独立危险因子,Kahn SE,et al.Diabetes 1997;46:1725-32,空腹胰岛素原/胰岛素,13例2型糖尿病患者，年龄569磺脲类药物治疗前后行75g OGTT磺脲类药物明显改善空腹血糖后进行研究（11.5mmol/L 到6.0 mmol/L)治疗前后胰岛素水平显著改变634到1064pmol
8、/L；胰岛素原没有明显改变146到159pmol/L,Kumukura S.Diabetes Pract.1995 Aug;29(2):107-12,磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放不增加胰岛素原的释放,磺脲类药物只促进成熟胰岛素的释放不增加胰岛素原的释放,磺脲类药物通过上述作用机制仅促进成熟胰岛素的释放，而不会增加胰岛素原的释放对细胞和心血管系统具有一定的保护作用,Kumukura S.Diabetes Pract.1995 Aug;29(2):107-12Kahn SE,et al.Diabetes 1997;46:1725-32,磺脲类药物与细胞保护,R.R.Hoiman/Metabol
9、ism Clinical and Experimental 55(Suppl 1)(2006)S2-S5,0,1,2,3,4,5,6,6,5,4,3,2,1,0,衰减4%/年,随机分组后时间（年）,正常体重,超重,常规治疗,磺脲类药物,二甲双胍,100,80,60,40,20,0,-细胞功能（%）,使用HOMA平均值评估超重/非超重2型糖尿病患者确诊后的6年里-细胞功能（%）。这些患者维持原治疗/分组，进行常规治疗（单纯饮食控制）或单药强化治疗（磺脲类药物或二甲双胍仅针对超重患者）。,磺脲类药物治疗的长期血糖控制及并发症的发生-UKPDS后续10年随访观察,UKPDS 80.N Eng J m
10、ed 2008;359.,对患者的后续监测,常规治疗（n880）,磺脲/胰岛素（n2，118）,二甲双胍（n279）,1997,2002,临床指标,临床指标,临床指标,2007,常规治疗（n379）,磺脲/胰岛素（n1，010）,二甲双胍（n136）,死亡率 44%(1，852)失访率3.5%(146),平均年龄:628岁,问卷调查,问卷调查,问卷调查,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,对HbA1C的后续监测,磺脲/胰岛素 vs 常规治疗,UKPDS 结果发表,7,0,p=0.008,P=0.14,p=0.82,p=0.84,p=0.99,2001,P=0.71,1
11、997,1999,1998,HbA1C(%),2000,2002,8,9,10,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,糖尿病相关终点,干预试验（中位随访10.0年）,随机分组后时间（年）,干预试验+后续监测（中位随访16.8年）,常规治疗,磺脲/胰岛素,10,15,5,20,25,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,事件发生率,9,P=0.029,随机分组后时间（年）,常规治疗,磺脲/胰岛素,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,10,15,5,0,P=0.040,事件发生率,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,血管并
12、发症,UKPDS 80.N Eng J med 2008;359.,大血管并发症,微血管并发症,P=0.01,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,5,10,15,20,25,常规治疗,磺脲/胰岛素,随机分组后时间（年）,事件发生率,(心肌梗死),P=0.01,0,5,10,15,20,25,常规治疗,磺脲/胰岛素,随机分组后时间（年）,事件发生率,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,结论：2型糖尿病患者应尽早强化干预,尽管强化治疗组和常规治疗组的血糖差异在很早就已消失，但强化治疗组的微血管事件减少在后续的10年随访中却持续存在，而且逐渐显示出心梗和全因死亡发生率也显
13、著降低,2008ADA/EASD 2型糖尿病治疗专家共识,Diabetes Care 2008;31(12):1-11,第一步,第二步,第三步,一经诊断：生活方式二甲双胍,一级推荐治疗方案：有良好证据的核心治疗,二级推荐治疗方案：良好证据少的治疗,基础胰岛素,磺脲类药物,吡格列酮,GLP-1激动剂,注：无低血糖；水肿/CHF；骨质减少,注：无低血糖；体重减轻；恶心/呕吐,强化胰岛素治疗,吡格列酮基础胰岛素,基础胰岛素,理想的促泌剂,全面且平稳的血糖控制 更少的低血糖发生率不会过度促进胰岛素的分泌方便的给药方式高性价比,瑞易宁采用先进的“胃肠道治疗系统（GITS）”控释技术,半透膜,活性药物层,
14、激光微孔,吸水膨胀的推动层,释放前,无药理活性的聚合物推动层,释放前,释放后,瑞易宁平稳的血药浓度,男性2型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或每天一次瑞易宁5天后在24小时内的平均（标准误）血浆格列吡嗪浓度,Chung M,et al.J Clin Pharmacol.2002 Jun;42(6):651-7.,时间（小时）,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,格列吡嗪速释片,瑞易宁,平均血浆格列吡嗪浓度（ng/ml),控释制剂与缓释制剂的比较,缓释、控释制剂与常规制剂的血药浓度示
15、意图,常规制剂,时间,缓释制剂,缓释：血药浓度先高后低初期低血糖危险增加，后期次日空腹血糖控制欠佳,零级控释制剂,控释：血药浓度恒定，降糖作用一致,血药浓度,瑞易宁一日一次提供可靠的全天血糖控制,宁光、许曼音、陈家伦等 中华内分泌代谢杂志1998，14(3):193-195,随机对照研究，观察12周，共计60例2型糖尿病患者,-28.2,-28.1,-40.7,-51.7,-32.8,-26.7,-40.5,-49.8,-30.8,-19.4,-30.7,-33.3,-25.1,-17,空腹,早餐后2小时,午餐前,午餐后2小时,晚餐后2小时,睡前,晚餐前,0,-10,-20,-30,-40,-
16、50,-60,血糖的变化(mg/dl),瑞易宁n=30,格列吡嗪速释片n=30,*,*,*,*,*,*P 0.05,*,*,瑞易宁不过度促进胰岛素的分泌,Mary F.Carroll,et al.J Clin Endocrinol Metab,2003,88(11):52485254.,在相似的C肽水平(无统计学差异)下，瑞易宁组空腹状态下的血浆胰岛素水平接近对照组，无明显增高，而另两组则显著增高,*,*,*:p0.05 vs.安慰剂,NS,空腹胰岛素(pmol/L),0,20,40,60,80,100,120,140,160,对照组,瑞易宁,速释片,那格列奈,一日一次瑞易宁低血糖发生率低,1
17、.陈家伦、许曼音等，中华内分泌代谢杂志：1998；14（3）193-1952.Berelowitz M，etc.Diabetes Care.1994;17:1460-1464,服用瑞易宁后空腹运动，未出现低血糖反应,一项瑞易宁与安慰剂的双盲对照试验，25名2型糖尿病患者分别接受瑞易宁或安慰剂治疗，治疗9周后进行空腹运动试验。病人禁食一夜后于8:00服药，并继续禁食至11:30，其间进行1.5小时的脚踏车运动。结果显示：无一例患者出现低血糖。,Riddle MC,et al.Diabetes Care.1997;20:992-4,空腹血糖（mg/dl）,300,270,180,90,0,安慰剂 n=8瑞易宁 n=17,7:30,8:00,9:30,11:30,时间,运动前,运动中,运动后,服药,持续空腹,瑞易宁：服用方便、性价比高更有利于长期维持治疗,总结,胰岛素在正常人体的血糖调节过程中起到非常重要的作用胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发生发展的关键磺脲类药物改善胰岛素分泌缺陷,谢谢,
