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1、,他汀在颈动脉粥样硬化中的证据,LDL-C：动脉粥样硬化的始动因素,Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.,CRP=C反应蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,颈动脉粥样硬化的临床分期,IMT增厚,斑块形成,血管重构,血管狭窄,血管闭塞,1,2,3,4,5,动脉血管重构的类型,阳性重构,Culprit Lesion,EEM Contour,ProximalReference,Proxim
2、alReference,Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603,阴性重构,Culprit Lesion,EEM Contour,Remodeling Ratio(RR)=EEM area lesion/EEM area proximal reference,RR 0.95,RR 1.05,EEM：外弹力膜,阴性重构：稳定斑块,内膜,中膜,T淋巴细胞,巨噬细胞泡沫细胞（组织因子）,激活的内膜肌细胞(HLA-DR+),正常的内膜肌细胞,脂质核心,纤维帽,血管内腔,Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:59
3、8-603,阳性重构：不稳定斑块,内膜,纤维帽,血管内腔,脂质核心,中膜,T淋巴细胞,巨噬细胞泡沫细胞（组织因子）,激活的内膜肌细胞(HLA-DR+),正常的内膜肌细胞,Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603,颈动脉粥样硬化的临床分期,IMT增厚,斑块形成,血管重构,血管狭窄,血管闭塞,1,2,3,4,5,栓塞性事件,血流动力学事件,低灌注性脑卒中,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,动脉粥样硬化斑块的进展过程,不稳定斑块的进展过程,不稳定心绞痛、MI,动脉源性脑卒中,猝死,稳定性(劳力性)心绞痛,颈动脉粥样硬
4、化的处理原则,血流动力学事件,栓塞事件,改善梗阻状态,稳定斑块,介入治疗：血管内支架CEA,药物治疗Anti-thrombosisStatins,他汀与颈动脉粥样硬化他汀在多大程度上影响动脉粥样硬化进程？,两项评估他汀治疗对动脉粥样硬化斑块的研究,GAINATROCAP,通过IVUS检测斑块体积变化斑块回声指数变化(定性的衡量斑块内容物),GAIN 研究:德国阿托伐他汀IVUS研究,年龄 18-75 岁LDL-C 160 mg/dL(未经降脂治疗)and 130 mg/dL(接受降脂治疗)病人接受成功的介入治疗德国8中心,常规治疗*,阿托伐他汀20-80 mg,131Patients,入选人群
5、,*常规治疗包括降脂治疗,但除外阿托伐他汀Schartl M et al.Circulation.2001;104:387-392.,主要终点,1 Year,IVUS,GAIN:LDL改变,Change in LDL-C During 6 Months(mg/dL),Baseline,Follow-Up,LDL-C values(mg/dL),*P0.0001 for atorvastatin LDL-C reduction vs usual care LDL-C reductionSchartl M et al.Circulation.2001;104:387-392.,(-42%),(-1
6、6%),GAIN研究显示：阿托伐他汀组斑块高回声显著增强，提示斑块更稳定,高回声指数变化百分比(%),“阿托伐他汀组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”,Source:Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.Klein LW,et al.Atherosclerosis regression,vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC.2007,阿托伐他汀组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,阿托伐他汀组：LDL-C，15586mg/d
7、L常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL,ATROCAP：组织化学分析阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用,随机、双盲、安慰剂对照,对切除标本进行组化分析,双侧颈动脉狭窄准备分两步做颈动脉内膜剥脱术,立普妥20mg/日,安慰剂,Cortellaro M et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47.,入选患者(n=59),第一次颈动脉内膜剥脱术,平均治疗4.5个月,第二次颈动脉内膜剥脱术,注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。,对切除标本进行组化分析,ATROCAP：阿托伐他汀20mg
8、/日能够减少斑块表面溃疡和炎症反应，从而稳定颈动脉斑块,“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”,各参数的降低百分比（%),-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,溃疡,炎症,巨噬细胞,安慰剂（n=30）,立普妥20mg（n=29）,Cortellaro M et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47.,他汀稳定逆转斑块的机制：多效性,LDL-C 和 TG HDL-C,损伤进程斑块稳定性,脂质核心 氧化反应 炎症反应 泡沫细胞形成,抑制免疫反应 C-反应蛋白 炎性细胞因子,炎症/免疫激活,Landmesser U et al.Circulation.2
9、004;110:1933-1939.Shishehbor MH et al.Circulation.2003;108:426-431.Mason JC et al.Circ Res.2002;91:696-703.Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators.Circulation.2001;104:387-392.Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Chol
10、esterol Lowering Study Investigators.Circulation.2004;110:1406-1412.Reinares L et al.Clin Drug Invest.2002;22:1-8.Rosenblat M et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:175-180.Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group.Am J Cardiol.2002;89:1205-1207.,两项评估强化他汀治疗对颈动脉内膜中层厚度（IMT）影响的研究,ARBITERAS
11、AP,ARBITER：降低胆固醇对动脉生物学影响的调查,研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研究与普伐他汀的“头对头”研究,符合NCEP ATP 降脂治疗标准 年龄18岁 排除标准：目前正在接受降脂药物治疗 已知对他汀类药物不耐受 颈动脉内膜剥脱术病史,阿托伐他汀80mg/日,普伐他汀40mg/日,随访12个月,161名患者,主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化,Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060,ARBITER：阿托伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,Taylor AJ,et al.Circulation.2
12、002;106:2055-2060,-0.034,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的平均变化(mm),立普妥,普伐他汀,0.025,p0.03,ASAP：阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究,研究设计：随机、双盲、平行组研究与辛伐他汀的“头对头”研究,随访2年,0周：阿托伐他汀40mg/日4周：阿托伐他汀80mg/日,0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日,杂合子型高胆固醇血症患者颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达0.9mm,325名患者,Smilde TJ,et al.Lancet.2
13、001;357:577-581.,主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值,ASAP：阿托伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,-0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化(mm),阿托伐他汀,辛伐他汀,0.036,Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.,与基线相比显著逆转P=0.0017,P=0.0001,斑块小逆转 vs 临床大获益,他汀逆转斑块的机制可能与斑块压缩性重构（阴性重构）有关，提示逆转斑块与稳定斑块具有一致性机制斑块压缩性重构使斑块更稳定，减少斑块破
14、裂风险，可大幅度降低事件,Klein LW,et al.Atherosclerosis regression,vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC.2007,REVERSAL亚组分析发现：他汀治疗使动脉压缩性重构（斑块更稳定）,210名轻微冠脉狭窄的患者，分析其管腔面积、斑块范围及EEM（外弹力膜）范围，并评估重构比率（RR），结果显示：RR减少3.0(P0.0001),Circulation.2006;113:2826-2834.Klein LW,et al.Atherosclerosis regression,vascular
15、remodeling,and plaque stabilization.JACC.2007,RR=斑块部位EEM面积/接近斑块部位的EEM面积EEM：外弹力膜,对颈动脉支架成形术(CAS)前他汀预治疗的思索,Radiology.2006;240(1):145-151,研究设计,入选患者（n180）平均年龄699岁颈动脉高度狭窄（超声评估狭窄70，同时血管造影证实）,回顾性分析；评估症状性颈动脉狭窄患者CAS前他汀预治疗能否减少心血管事件的发生,他汀预治疗者（n53）,未予他汀预治疗者（n127）,主要终点：CAS后30天内，心血管并发症（包括卒中、心梗、死亡）的频率。,他汀使用情况,Radio
16、logy.2006;240(1):145-151,他汀预治疗显著降低CAS后30天内心血管事件,4,15,P0.05,心血管事件（包括卒中、心梗、死亡）,Radiology.2006;240(1):145-151,小结,动脉粥样硬化不单单是脂质堆积的过程，同时伴有动脉血管重构他汀通过多种途径使动脉压缩性重构，从而稳定逆转斑块即使是微小的斑块逆转，也能大幅降低血管事件CAS术前他汀预治疗有助于降低术后事件,存在颈动脉粥样硬化的患者应充分使用他汀,40%,极高危(I),极高危(II),高危,2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%,2008中国专家共识(二)：卒中二级预防危险分层及LDL-C目标值,有颈动脉狭窄的患者具有极高的卒中和其他心血管事件风险立普妥强化治疗可有效预防颈动脉狭窄患者发生卒中和心血管事件风险,总 结,卒中动脉粥样硬化斑块：强化他汀治疗,
