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1、女性生殖内分泌基础知识及常见疾病的治疗,第一节 女性一生各阶段的生理特点,第三章 女性生殖系统生理,胎儿期新生儿期儿童期青春期性成熟期绝经过渡期绝经后期,第三章 女性生殖系统生理,胎儿期(fetal period),性染色体决定性别 胚胎6周后原始性腺开始分化 胚胎810周性腺组织出现卵巢的结构 中肾管退化，副中肾管发育成女性生殖道,第三章 女性生殖系统生理,新生儿期(neonatal period),内生殖器均在腹腔 阴道上皮薄，易患阴道炎 出生后乳房胀，分泌少量乳汁 阴道有少许分泌物、出血,出生后4周内,第三章 女性生殖系统生理,儿童期(Childhood),8岁前：身体持续发育，但生殖
2、器不发育 8岁后：少量卵泡发育，不排卵 女性特性开始出现 内生殖器全降到盆腔,出生后4周到12岁左右,第三章 女性生殖系统生理,青春期(adolescence),体格发育 第一性征:生殖器官发育 第二性征出现：乳房发育 月经初潮：青春期开始重要标志 思想情绪异常不稳定，应注意身 心健康,月经初潮到生殖器官发育成熟 WHO：1019岁,第三章 女性生殖系统生理,性成熟期(sexual maturity period),卵巢周期性排卵和分泌性激素 生殖系统甚至整个身体都有不同程度的周期性改变 月经周期规律 生殖机能旺盛,18岁左右开始，历时30年,第三章 女性生殖系统生理,子宫的变化,儿童期 青春
3、期 性成熟期,第三章 女性生殖系统生理,绝经过渡期(menopausal transition period),卵巢功能衰退至最后一次月经可始于40岁，历时12年，长至10余年,生殖器官开始萎缩 第二性征逐渐衰退 月经周期紊乱 围绝经期综合征：血管舒缩症状 精神神经症状,第三章 女性生殖系统生理,绝经后期(postmenopausal period),绝经后的生命期 老年期（senility)：60岁,卵巢功能衰竭 雌激素水平低落 生殖器萎缩 骨质疏松,第三章 女性生殖系统生理,卵 巢 周 期,从青春期开始到绝经前卵巢在形态和功能上的变化成为卵巢周期。胚胎6-8周原始生殖细胞不断有丝分裂。细胞
4、数增多，体积变大，成为卵原细胞，约60万个。自胚胎11-12周卵原细胞进入第一次有丝分裂成为初级卵母细胞，至胚胎16-20周生殖细胞数目达到高峰，约为600-700万个，而后形成始基卵泡，这是女性的基本生殖单位，也是卵细胞储备的唯一形式,胎儿期卵泡不断闭锁，出生时约为200万个，儿童期多数卵泡退化，至青春期只剩下约30万个。进入青春期后，在促性腺激素的作用下，卵泡由自主发育推进到发育成熟过程。生育期每月发育一批卵泡，其中只有一个卵泡可发育成熟并派出卵子，成为优势卵泡，其余自行退化称卵泡闭锁。女性一生中一般只有400-500个卵泡发育成熟并排卵。,第二节 月经及月经期临床表现,第三章 女性生殖系
5、统生理,月经(menstruation),月经血：暗红色不凝血，混有子宫内膜碎片、炎细胞、宫颈粘液及脱落阴道上皮75%动脉血，25静脉血,月经：伴随卵巢周期性变化而出现的子宫 内膜周期性脱落与出血 规律月经：生殖功能成熟的重要标志,经血来源及月经血特征,第三章 女性生殖系统生理,月经周期（menstrual cycle）：21 35日，平均28日经期：2 7日经量：30 50ml初潮：13 15岁16岁尚未来潮，应警惕,正常月经临床表现,处女膜闭锁,第三章 女性生殖系统生理,第三节 月经周期生理及调节,第三章 女性生殖系统生理,下丘脑-垂体-卵巢轴,月经周期调节：下丘脑-垂体-卵巢相互调节、相
6、互影响，形成一个完整而协调的神经内分泌系统，称为下丘脑-垂体-卵巢轴(hypothalamus-pituitary-ovarian axis，HPOA),第三章 女性生殖系统生理,中枢生殖调节激素卵巢功能及周期性变化下丘脑-垂体-卵巢轴的相互关系月经周期子宫内膜及其他生殖器官的周期性变化其他内分泌腺及前列腺素对女性生殖系统的影响,月经期,分泌期,增殖期,月经期,第三章 女性生殖系统生理,第三节 月经周期生理及调节,第三章 女性生殖系统生理,中枢生殖调节激素,下丘脑,下丘脑：HPOA的启动中心下丘脑弓状核神经细胞分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone
7、,GnRH）卵泡刺激素释放激素（FSH-RH）黄体生成激素释放激素(LH-RH)经门脉系统进入腺垂体,促进FSH/LH合成呈脉冲式释放，其频率与月经周期时相有关受垂体促性腺激素和卵巢激素反馈调节,长反馈：卵巢激素短反馈：垂体促性腺素超短反馈：GnRH自身,第三章 女性生殖系统生理,腺垂体,分泌卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)和泌乳素（PRL）FSH：促使卵泡生长、发育及发热 在LH协同作用下使卵泡分泌雌激素 诱导颗粒细胞生成LH受体LH：排卵前12日浓度升高，刺激成熟卵泡排卵、维持黄体功能，产生雌孕激素PRL:促进乳汁合成受雌孕激素反馈调节,第三章 女性生殖系统生理,卵巢功能,第三章
8、女性生殖系统生理,卵巢的周期性变化,第三章 女性生殖系统生理,成熟卵泡,HE染色,模式图,HE染色,第三章 女性生殖系统生理,卵巢的周期性变化,排卵（ovulation）：卵母细胞和包裹它的卵丘细胞一起被排出的过程,排卵的内分泌调节：血LH/FSH高峰出现 卵巢壁生成纤溶酶原激活物 PG和组织胺增多 平滑肌纤维收缩 排卵时间:下次月经前14天,第三章 女性生殖系统生理,腹腔镜下观察到的动态排卵过程,第三章 女性生殖系统生理,卵巢的周期性变化,黄体形成与退化（1）血体期（2）增生期（3）血管形成期（4）成熟黄体：月经22天，直径12cm（5）退化期：白体期黄体功能：维持14天黄体破裂：急腹症,黄
9、体形成及退化：,第三章 女性生殖系统生理,4、雌孕激素分泌周期性变化,雌激素：排卵前高峰；排卵后78日高峰孕激素：排卵后78日高峰,第三章 女性生殖系统生理,卵巢激素反馈调节,雌激素:卵泡早期：低水平雌激素抑制下丘脑分泌 GnRH(负反馈)卵泡晚期：高水平雌激素兴奋下丘脑分泌 LH-RH(正反馈)黄体期：协同孕激素对下丘脑负反馈孕激素:排卵前：低水平孕激素增强雌激素正反馈 排卵后：高水平孕激素负反馈抑制下丘脑,第三章 女性生殖系统生理,组织学:(1)基底层：无周期性变化，月经期再生修复子宫内膜创面(2)功能层：受激素调节周期性增生分泌和脱落子宫内膜的组织学变化(1)增生期(proliferat
10、ive phase)(2)分泌期(secretory phase)(3)月经期(menstruation)子宫内膜的生化研究,子宫内膜的周期性变化,第三章 女性生殖系统生理,子宫内膜的组织学变化,第三章 女性生殖系统生理,卵巢周期,子宫周期,第三章 女性生殖系统生理,子宫内膜周期性变化模式图,性激素水平与子宫内膜周期性变化,第三章 女性生殖系统生理,功能失调性子宫出血,简称：功血（dysfunctional uterine bleeding,DUB）内外生殖器官及全身无器质性病变调节生殖神经内分泌功能的机制失常引起异常子宫出血,分类,无排卵性功能失调性子宫出血(anovulatory dysf
11、unctional uterine bleeding)多见于青春期和绝经过渡期妇女 排卵性月经失调:(ovulatory menstrual dysfunction)多见于育龄妇女,靶细胞效应异常,卵巢不排卵,无排卵性功能失调性子宫出血,青春期功血,在青春期：下丘脑-垂体-卵巢轴激素间的反馈调节尚未成熟 大脑中枢对雌激素的正反馈作用存在缺陷 FSH呈持续低水平 无促排卵性LH高峰形成 不排卵,绝经过渡期功血,在绝经过渡期：卵巢功能不断衰退 卵巢对垂体促性腺激素的反应性低下 卵泡发育受阻 不能排卵,低水平雌激素维持在阈值水平,子宫内膜受单一雌激素刺激且无孕酮对抗,雌激素突破性出血,雌激素撤退性出
12、血,无排卵,间断性少量出血，内膜修复慢，出血时间延长,内膜增厚但不牢固，易发生急性突破出血，血量汹涌,多数生长卵泡退化闭锁,高水平雌激素且维持在有效浓度,雌激素水平突然下降，内膜失去激素支持而剥脱出血,子宫内膜出血自限机制缺陷,组织脆性增加子宫内膜脱落不完全致修复困难血管结构与功能异常凝血与纤溶异常血管舒张因子异常,子宫内膜病理改变,子宫内膜增生症（endometrial hyperplasia）（1）单纯型增生（simple hyperplasia）（2）复杂型增生（complex hyperplasia）（3）不典型增生（atypical hyperplasia）,无排卵型功血病理生理基础
13、,有卵泡发育，可以分泌雌激素，但无排卵，缺乏孕激素；子宫内膜受单纯雌激素长期刺激而增殖；当卵泡闭锁，雌激素水平下降；子宫内膜失去雌激素支持，产生不规则脱落而出血；出血不易停止，易发生继发性贫血。,病理生理,子宫内膜增生症（endometrial hyperplasia）简单型增生(simple hyperplasia)复杂型增生(complex hyperplasia)不典型增生(atypital hyperplasia)增生期子宫内膜(proliferative phase endometrium)萎缩型子宫内膜(atrophic endometrium),临床表现,子宫不规则出血：月经周期
14、紊乱，经期长短不一，经量不定或增多、甚至大量出血出血期间无腹痛或其他不适继发贫血大量出血可导致休克,异常子宫出血分类,月经过多：周期规则，但经期延长（7日）或经量过多（80ml）经量过多：周期规则，经期正常，但经量过多子宫不规则出血过多：周期不规则，经期延长，经量过多,子宫不规则出血：周期不规则，经期可延长而经量正常月经过频：月经频发，周期缩短,药物治疗-功血：一线治疗,治疗原则青春期及生育年龄无排卵性功血：止血、调整周期、恢复排卵绝经过渡期功血：止血、调整周期、减少经量，防止子宫内膜病变,1.止血,少量出血患者：使用最低有效量激素大量出血患者：性激素治疗8小时内见效2448小时内出血基本停止
15、96小时以上仍不止血，应考虑更改功血诊断,(1）联合用药,口服避孕药 青春期和生育年龄无排卵性功血复方低剂量避孕药：-出血量不太多的青春期和生育年龄功血患者，连续36个周期复方单相口服避孕药-急性大出血，且病情稳定：去氧孕烯炔雌醇（妈富隆）、复方醋酸环丙孕酮（达英-35），1-2片/次，1日2-3次止血后3天减量，每3日减1/3至每日1片维持至止血21天。可在雌、孕激素联合的基础上，加用雄激素，可加速止血,(2）雌激素,适应证：-急性大量出血者：大剂量-间断性少量长期出血者：生理替代剂量禁忌证：-血液高凝状态者-血栓性疾病史患者,第十七章 生殖内分泌疾病,大量雌激素可迅速促进子宫内膜生长，短期
16、修复创面止血，也称子宫内膜修复法，适用于出血量多、时间长、血红蛋白小于80g/Lz者。结合雌激素（倍美力）1.25mg/次或戊酸雌二醇（补佳乐）2mg/次，每4-6小时一次，止血3日后减量，每3日减1/3为宜。,(3）孕激素,作用机制：-子宫内膜转化为分泌期-起药物性刮宫作用适应证：-体内已有一定雌激素水平的功血患者，且贫血不严重者。,第十七章 生殖内分泌疾病,孕激素疗法也称子宫内膜脱落法或药物性刮宫，停药后短期内即有撤退性出血。炔诺酮5mg/次、，8小时一次，甲羟孕酮8-10mg/日、地屈孕酮10-20mg/日。5-6日后停药，子宫内膜转化为分泌期完全脱落达到止血目的。,(4）雄激素：-绝经
17、过渡期功血(5）宫内孕激素释放系统：-严重月经过多-通过在宫腔内放置含孕酮或左炔诺酮 宫内节育器，使孕激素在局部直接作用于子宫内膜(6）其他：-非甾体类抗炎药物-止血药物,2.调整月经周期,青春期及生育年龄无排卵性功血患者-恢复正常内分泌功能-建立正常月经周期对绝经过渡期患者-控制出血-预防子宫内膜增生症,(1）雌、孕激素序贯法：,模拟自然月经周期中卵巢内分泌变化雌、孕激素序贯应用子宫内膜发生相应变化，引起周期性脱落。,5,10,15,21,1,用药日期,6,10,15,20,25,人工周期日数,出血,撤药性出血,停药,雌激素,黄体酮10mg/d,(2）雌、孕激素联合法：,生育年龄功血内源性雌
18、激素水平较高者绝经过渡期低剂量给药，连服21日，连续3个周期为一个疗程。对停药后仍未能建立正常月经周期者，可重复上述联合疗法,(3）后半周期疗法：,适用于青春期或活检为增生期内膜功血患者月经周期后半期服用孕激素，连用10日为一周期，共3个周期为一疗程,10,15,20,25,6,周期日期,1,5,10,用药日数,出血,撤药性出血,停药,黄体酮10mg/d,3.促排卵,青春期：不提倡使用促排卵药物有生育要求无排卵不孕患者：针对病因促排卵,排卵性月经失调,经间出血黄体功能不足（luteal phase defect,LPD）子宫内膜不规则脱落（irregular shedding of endom
19、etrium)围排卵期出血月经过多,有排卵型功血,发生于有排卵的妇女，以中年及过渡期较为多见-月经有周期规律，但在周期不同时期规律地出现异常出血。-妇科检查正常有周期性排卵经间出血：围排卵期出血、经前出血、经期延长。月经过多：月经周期及经期正常，可见于器质性和功能性疾病。多个规律周期每次经量80ml。,有排卵型功血经间出血发病机制,黄体期出血（黄体不健）-黄体期孕激素分泌不足-黄体过早衰退（月经周期缩短）-子宫内膜分泌反应不良黄体期缩短卵泡期出血（黄体萎缩不全）-黄体发育良好-萎缩过程延长（月经周期正常，但经期延长）-子宫内膜不规则脱落围排卵期出血-排卵前血内雌激素水平下降过-内膜对雌激素波动
20、过度敏感-一批发育中的卵泡夭折引起血雌激素波动所致,卵巢周期,子宫周期,第三章 女性生殖系统生理,子宫内膜周期性变化模式图,黄体不健治疗,促进卵泡发育 卵泡期使用低剂量雌激素，协同FSH促进优势卵泡发育 氯米芬：与内源性雌激素受体竞争性结合促使垂体释放FSH和LH，月经第5天口服50mg连服5天促进月经中期LH峰形成 在监测到卵泡成熟时，使用绒促性素5000-10000单位，以加强月经中期LH排卵峰,黄体不健治疗,黄体功能刺激疗法-基础体温上升后隔日肌注HCG 10002000U，共5次。黄体功能替代疗法-自排卵后开始每日肌注黄体酮10mg，共1014日合并高催乳激素血症的治疗：-溴隐亭,黄体
21、萎缩不全治疗,孕激素通过对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈作用促使黄体积是萎缩，排卵后或下一次月经前14天口服甲羟孕酮10mg或地屈孕酮10mg，连服10日无生育要求者可口服避孕药绒促性素用法同黄体功能不足,排卵期出血：规律口服避孕药,月经过多的治疗,药物治疗（一线治疗）要求避孕者内膜萎缩治疗左诀诺孕酮宫内释放系统（曼月乐）孕激素内膜萎缩法 无避孕要求或不愿激素治疗者止血药（如妥塞敏）,手术治疗（二线治疗）无生育要求者 宫腔镜内膜去除治疗 子宫切除手术 子宫动脉栓塞术,目前常用性激素类药物,CN.WH.07.2009.0003,戊酸雌二醇:商品名补佳乐，即雌二醇的戊酸酯长效雌二醇衍生物,天然雌激素
22、类制剂,补佳乐天然雌二醇的来源,原料1：谷固醇，胆固醇 来源于大豆的加工薯蓣皂苷元 来源于大豆和薯蓣,1.Harnmann BW et al.Gynecol En docrinal 8(1994)101-107,补佳乐的化学结构,微粒化及酯化的雌二醇,戊酸雌二醇,在雌二醇的17位加上了戊酸酯溶解更迅速，吸收更好在体内平稳转换，对肝脏的影响小，副反应更少,17,补佳乐的代谢过程,补佳乐进入人体以后，在一系列酶的作用下，水解成为17-雌二醇和戊酸；17-雌二醇在肝脏转化为雌酮，雌酮代谢为雌三醇；戊酸代谢为二氧化碳和水，排出体外;因此，补佳乐进入人体后可以立即变为人体雌二醇，然后按照人体自身雌二醇的
23、典型途径进行代谢.,补佳乐临床相关疾病中的应用,子宫切除术后，雌激素补充辅助生育技术（IVF）绝经期的激素补充治疗人流(药流）、宫腔粘连术后内膜修复功血快速止血其它低雌激素性闭经回奶子宫内膜异位症治疗后的“反向添加”疗法稽留流产绝经后取环包皮环切术,达呋通-地屈孕酮 天然孕激素10mg/片,地屈孕酮的来源,薯蓣来自山药或豆类,黄体酮,地屈孕酮,紫外线照射,口服黄体酮:仅在微粉化后有生物可利用性变化的血浆水平代谢快甾体负荷的首过效应大大量的非孕激素活性代谢物,地屈孕酮:生物可利用性：口服小的甾体负荷孕激素活性代谢物,天然孕激素和达芙通化学结构比较,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,天然孕激素
24、黄体酮,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,地屈孕酮,逆转甾体,碳原子6-7之间多了一个双键9、10位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向,地屈孕酮的药理特征,口服后吸收好与黄体酮相比，其药理特征有改善与天然黄体酮很相像，但进行了小的化学改变，改善了口服的活性、代谢的稳定性没有雌激素的活性没有雄激素或合成代谢的作用不会转变为有雌激素或雄激素活性的代谢物接受地屈孕酮的妊娠动物的所有胎儿均有正常的性发育使用地屈孕酮的HRT与那些使用MPA的代谢作用显著不同,小结：地屈孕酮的特点,天然：更接近天然孕酮单纯：纯孕激素活性有效：良好的孕激素活性安全：任何需要孕激素的年龄方便：口服有活性,达英-35,
25、通用名：炔雌醇环丙孕酮片组 分：2mg醋酸环丙孕酮和0.035mg炔 雌醇 适应症：避孕、功血、女性雄激素依赖性疾病、多囊卵巢综合症,克 龄 蒙,克龄蒙是片剂，为戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片的复合包装。11片白片的成分为2mg戊酸雌二醇片，10片浅橙红色片的成分为2mg戊酸雌二醇片及1mg醋酸环丙孕酮片。独特的月历型包装，可在月经周期的任何一天开始服药，每天服用白片连用11天，再服用橙红色片连用10天，停药7天后开始下一疗程。建立人工月经周期、卵巢早衰,克龄蒙-独特的周期序贯治疗方法,月经周期的任何一天开始服药，每日一片白片（2mg戊酸雌二醇）11天,连服11天白片后，每日一片橙红色片（2m
26、g戊酸雌二醇+1mg醋酸环丙孕酮）10天,停药7天再开始服第二周期,月历型包装，口服治疗，依从性好,安今益含屈螺酮的新型激素治疗产品,独特的雌、孕激素配伍,黄豆,雌二醇：1mg原料来源：大豆与人体天然生理产生的雌激素相同,屈螺酮：2mg药理学特性最接近天然孕激素独具抗盐皮质激素作用,为雌孕激素合剂连续联合治疗功血以及停经超过一年的激素替代治疗,芬 吗 通,每盒28片，含砖红色片14片、黄色片14片。砖红色片为雌二醇2mg，黄色片为雌二醇2mg地屈孕酮10mg。每日一片28天为一疗程，前14天口服砖红色片，后14天口服黄色片，第29天开始下一疗程。主治自然后术后绝经所致围绝经症状以及人工月经周期。,
