心律失常药物治疗现状.ppt

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1、心律失常药物治疗现状,心律失常的治疗,目的：消灭心律失常？改善症状？改善预后？方法：抗心律失常？基质治疗？手段：药物？非药物？评价：心律失常情况？硬终点？,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,抗心律失常药应用的历史,奎尼丁是第一个在临床正式使用的药物，用来治疗各种心律失常。该药曾在这一领域独占鳌头数十年之久普鲁卡因胺和苯妥英钠也在其后开始用于临床 在上一世纪70年代开始，新的抗心律失常药开始如雨后春笋般地问世。Vaughan Williams分类的各类药物都有新药用于临床,抗心律失常药的历史,有关抗心律失常药物的理论逐渐建立 细胞

2、电生理 抗心律失常的药物分类 抗心律失常药的血流动力学作用 抗心律失常药在整体心脏中的作用 抗心律失常药对心电图的影响 药物的抗心律失常谱 药物电生理试验,抗心律失常药的历史,20实际90年代以前，无论药物品种和理论如何发展，都是围绕着一个中心消灭心律失常各项指南，药品管理当局的指导意见，都以心律失常减少为依据疗效评价：显效：心律失常消失或减少超过90%有效：心律失常减少50-90%无效：心律失常减少50%或加重,一切随着一个临床试验结果的公布发生了天翻地覆的变化,CAST!,CAST:心律失常抑制试验设计,患者：1725 例 心肌梗死6 室早/小时，LVEF 90 天 LVEF0.40随访和

3、终点：平均随访10个月主要终点心律失常死亡治疗15天开放滴定期：选择英卡胺，氟卡胺或莫雷西嗪可以抑制心律失常的患者 在选定的患者中随机使用 安慰剂 英卡胺3550 mg tid 氟卡胺100 mg tid 莫雷西嗪200250mg tid,CAST:心律失常抑制试验-结果,All-cause mortality,Days after randomization,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,85,90,95,100,Survival,(%),Placebo(n=725),Encainide or flecainide(n=730),CAST

4、Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,12.,P=0.0003,80,CAST:心律失常抑制试验-结果,死亡和心脏骤停,CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,12.,非致命性心脏骤停或心律失常死亡,其他心脏死亡,非心脏或无法分类的死亡或心脏骤停,总死亡或心脏骤停,平均暴露时间,9(1.2),6(0.8),7(1.0),22(3.0),300,33(4.5),14(1.9),9(1.2),56(7.7),293,3.6(1.7,8.5),2.5(1.6,4.5),安慰剂,(n=725),No

5、.(%),英卡尼/氟卡尼,(n=730),No.(%),相对危险RR,(95%CI),CAST N Engl J Med,1991,324:781-788,1992,327：227-233,结果 1374例进入莫雷西嗪试验 14天心脏骤停安慰剂组0.5%，用药组2.6%，RR=5.6 2年生存率二组无异 莫雷西嗪组非致命性副作用明显多于安慰剂组结论：在心肌梗死半轻度室性心律失常患者中 英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但却使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高 莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，长期服用对预后无任何益处,抗心律失常药应用的历史,CAST试验后，抗心律失常药物在

6、过去的20年间经历过一次大的洗牌相当多数的药物或因没有改善预后的作用，或因明显的副作用而缩小了使用范围，甚至走向消失。目前仍在广泛使用的只有很少的几个品种阻滞剂的应用受到了广泛的重视新药的开发十分缓慢,I类抗心律失常药,早期的新抗心律失常药以I类药物为多 IA类的丙吡胺，安博律定；IB类的美西律，妥卡尼；IC类药如英卡尼，氟卡尼，普罗帕酮，莫雷西嗪抗心律失常作用强，使用简单，曾经十分广泛地用于临床治疗,I类抗心律失常药,1989年CAST试验结果公布之后，就再也没有新药出现其他没有经过系统评价的药物，也都受到“株连”奎尼丁因为副作用严重，目前全球已很少使用目前的使用情况：在无严重器质性心脏病的

7、室上性心律失常（如终止室上速和治疗心房颤动）中应用氟卡尼和普罗帕酮，普鲁卡因胺的静脉制剂用于某些急性心律失常 其他I类抗心律失常药已很少用于其他心律失常 口服I类药物在器质性心脏病中几乎停止使用,II类抗心律失常药：-阻滞剂,-阻滞剂曾经作为以抗心律失常作用为主的药物进行开发在上世纪70年代，出现了很多新的品种在后来的新药研制和老药的研究中，-阻滞剂的抗心律失常以外的作用发现得越来越多在后来的发展中，阻滞剂也经历了一个“吐故纳新”的过程。早期的非选择性和具有内源性拟交感作用的品种逐渐消失，新出现的品种一般都具有非常充分的循证医学证据一部分的开发已经逐渐离开了心律失常治疗的领域，如卡维地洛，主要

8、治疗高血压和心衰,II类抗心律失常药：-阻滞剂,阻滞剂目前在临床中占有十分重要的地位其直接抗心律失常作用并不很强，但却是目前唯一能减少猝死并改善预后的药物，在预防中有十分重要的地位近期的指南中都把-阻滞剂作为恶性心律失常和猝死预防的基石，在恶性心律失常的一级和二级预防中都是高度推荐使用的药物,B-HAT试验,Annals of Internal Medicine.1993;118:99,心衰病人应用-受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果,-受体阻滞剂多中心临床试验中猝死的发生率,II类抗心律失常药：-阻滞剂,“除了阻滞剂外，现在所有的抗心律失常药对危及生命的室性心律失常和猝死的疗效都没有经随机

9、临床试验证实”室性心律失常治疗的诊疗和猝死预防指南 该类药物作用广泛，在其他治疗领域也有重要的地位，每种药物都有不止一种适应症现在趋向把阻滞剂作为一类单独的药物来看待。,III类抗心律失常药,胺碘酮：在上世纪70年代问世 起初只是作为抗心绞痛药物使用，后发现其具有抗心律失常作用 80年代中期，美国的系统评价中发现其有明显的远期副作用，特别是肺间质纤维化，胺碘酮的应用曾一度跌至谷底 CAST试验后又对其进行了大量的重新评价，发现小剂量规范使用并加强随访，该药并不使器质性心脏病患者预后变差,III类抗心律失常药,胺碘酮：该药不能改善器质性心脏病患者的预后，远期副作用仍是一个问题，在后来的指南中，没

10、有将其列为严重心律失常预防猝死的首选药物 经过一些临床试验，胺碘酮在某些新的领域中重新找到了定位，如减少ICD的放电。在房颤的治疗中，该药是长期维持窦性心律的有效药物，此类患者超过一半是在使用胺碘酮，近来的地位因其兄弟-决奈达隆的出现而尴尬 静脉制剂在多种急性心律失常中有十分出色的表现，一直使用至今,III类抗心律失常药,索他洛尔 具有一定的-阻滞作用 半衰期较短，抗心律失常作用广泛 因为有致长QT和扭转性室速的作用，应用受到一定限制 目前用于房颤和室性心律失常的治疗 对心功能异常者增加死亡率,SWORD病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF0.40，心功能级,III类抗心律失常药,伊布利特

11、 静脉应用是转复近期（90天）房颤的有效药物 转复成功率可达70%因长QT致TdP限制了应用 2010年ESC房颤指南中将其推荐由IA类下降为IIb类,III类抗心律失常药,多非利特也可治疗房颤，但我国一直没有上市其他一些药物开发了很长时间（如替地沙米，阿莫兰特等）至今没有上市本世纪唯一一个上市的抗心律失常新药是根据胺碘酮结构改变后的III类新药决奈达隆。在房颤的长期试验中证实其能改善远期预后，但近来也出现了问题,IV类抗心律失常药,钙拮抗剂作为抗心律失常应用的药物有限，而且没有什么新的品种问世目前只有维拉帕米和地尔硫卓两种，适应症主要是终止室上速和房颤的室率控制这两种药物也有治疗高血压和心绞

12、痛的作用,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,心律失常处理的原则,要考虑的问题：是哪一种心律失常？是否伴有器质性心脏病？是否存在心肌缺血或心功能不全？是否存在诱发因素？处理的原则：基础疾病，基础状态和诱发因素的处理 循征医学的证据 相应指南的建议 与具体患者的情况相结合处理心律失常不能只着眼于心律失常本身,心律失常处理理念的变化,长期处理：室性心律失常的长期处理 房颤的长期处理急诊处理：将另有讲座,长期处理原则,原发疾病和诱因的治疗重点从长期预后的角度处理：根据循证医学的证据预防各种事件的发生，包括恶性心律失常事件有所为有所不为,

13、室性心律失常长期处理：CAST试验的启示,CAST试验是心律失常治疗领域第一个考虑远期预后的终点试验CAST试验本身无疑是失败的，但其引起了心律失常治疗理念的革命，功不可没对其结果的争论和解释持续了数年,室性心律失常长期处理：CAST试验的启示,长期抗心律失常治疗的理念逐渐明确：对心律失常要进行危险分层 明确了不同心律失常的治疗目标不同：对器质性心脏病，改善预后是重要的目标 心律失常本身的改变并非预示着相同的预后变化 治疗手段（药物）不同可能产生不同的结果,室性心律失常的分类,以心脏基础分类 不合并器质性心脏病 合并器质性心脏病以预后分类 良性：无器质性心脏病者发生的室 性心律失常，一般为室性

14、早搏或短阵室性心动过 速。潜在恶性：有器质性心脏病，其心律失常为室性早搏或无症状的短阵室性心动过速。恶性：有器质性心脏病，其心律失常为持续室性心动过速或心室颤动,室性早搏的检查项目,常规检查：心电图，超声心动图，胸片，Holter运动试验：作为冠心病的初筛，同时了解运动与心律失常的关系特殊检查：MRI若有发现，进行针对性更强的检查,对“无器质性心脏病”室性心律失常筛查时要注意的事项,注意先天性（遗传性）离子通道病：长QT，短QT，Brugada综合征，特发性室颤，儿茶酚胺敏感性室速，极短联律的多形室速获得性长QT综合征ARVC,2006室性心律失常的诊疗和心源性猝死的预防指南对抗心律失常药物的

15、评价,除了阻滞剂外，现在所有的抗心律失常药对危及生命的室性心律失常和猝死的疗效都没有经随机临床试验证实 除 阻滞剂外，抗心律失常药物不应作为治疗室性心律失常和预防SCD 的主要治疗方法 抗心律失常药只在某些特殊情况下作为辅助治疗 由于抗心律失常药潜在的副作用，应慎重使用,无器质性心脏病的室性早搏,良性室性早搏的确定：应该避免将器质性心脏病漏诊的情况目前存在的更明显的问题是将这种早搏作为器质性心脏病的诊断根据。年轻人中往往被诊为心肌炎，老年人常被诊为冠心病室性早搏确实可以与某些心血管系统的疾病并存，但互相之间却没有因果关系应进行详细的心脏检查，以确定是否合并器质性心脏病,无器质性心脏病的室性早搏

16、,若无器质性心脏病，首先要使患者明了早搏的良性本质，打消其各种顾虑，进行心理治疗从预后角度讲不支持抗心律失常药物治疗对症状明显而一时无法耐受者，可以首选-受体阻滞剂可短时间应用抗心律失常药，可选Ib类（如美西律）和Ic类（如普罗帕酮）以缓解症状，以利患者逐渐适应和耐受不宜选用Ia类或III类药物，尤其不要使用胺碘酮尽量不要用数早搏或Holter的方法来评价所谓的“治疗效果”,无器质性心脏病的室速,预防复发的药物治疗：对右室流出道室速，-阻滞剂，维拉帕米和地尔硫卓。如果无效，可换用Ic类（如普罗帕酮、氟卡尼）或Ia类（如普鲁卡因胺，奎尼丁）药物，胺碘酮和索他洛尔的有效率为50%左右 对左室特发性

17、室速，可选用维拉帕米，160-320mg/天 特发性室速（右室流出道和左室分支性）可用射频消融根治，成功率很高,有器质性心脏病的室性心律失常,一级预防有危险因素但尚未有致命的快速室性心律失常发作二级预防 已有威胁生命的室性心律失常史,猝死的危险因素,猝死的危险因素并非室性早搏，而是疾病本身及其危险因素猝死的一级预防应完全集中于这些危险因素的控制和治疗早搏和短阵室速是疾病严重程度的一种标记，并非治疗的唯一目标早搏的控制更多是为了减轻症状,胺碘酮在快速室性心律失常的应用猝死一级预防,单个临床试验没有证实胺碘酮能够减少总死亡率，但可明显减少心律失常死亡荟萃分析显示胺碘酮可使总死亡率明显下降SCD-H

18、eFT（高危患者的一级预防）证实胺碘酮对轻、中度心衰患者不能提高生存率，不能预防CHF心源性猝死的发生，不增加死亡率在降低总死亡率方面ICD明确优于抗心律失常药物,ATMA(胺碘酮在室性心律失常中的作用荟萃分析）,总死亡率,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括,相关性检验P=0.030异源性检验P=0.058,比数比,1/81/41/21248,0.87(95%Cl

19、0.780.99),心律失常/猝死,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括,相关性检验P=0.00026异源性检验P=0.24,比数比,1/81/41/21248,0.71(95%Cl 0.590.85),ATMA,猝死一级预防的临床试验,HR97.5%CIP-ValueAmiodarone vs.Placebo1.060.86,1.300.529ICD Therapy

20、 vs.Placebo0.770.62,0.960.007,SCD-HeFT：意向治疗患者的死亡率,有器质性心脏病的室性早博,基础心脏病的治疗是首要的任务注意寻找有无造成早搏的诱因 心肌缺血，交感神经和儿茶酚胺系统的过度兴奋，肾素-血管紧张素系统的激活，电解质紊乱等使猝死的危险增加。-受体阻滞剂和转换酶抑制剂都已证实有疗效一般不要使用I类抗心律失常药，如果早博很多，或有多形复杂室早，可以使用III类药物胺碘酮,有器质性心脏病的非持续性室速,可以诱发持续室速，或心肌梗死后伴EF明显下降：安装ICD（MADIT适应症）无条件安装者按持续性室速进行药物治疗未诱发持续室速：药物治疗（同早搏）,Tria

21、ls Therapy Study Size All-cause mortality Population(F-U duration),CASCADEWever et alAVIDCASHCIDS,Empirical amiodarone vs guided conventional AADImplantable defibrillator as first choice Implantable defibrillator vs class III(mainly amiodarone)Groups:implantable defibrillator,amiodarone,metoprolol,P

22、ropafenoneImplantable defibrillator vs amiodarone,n=202(6 years)n=60(24 months)n=1016(18.2 months)n=346(2 years)n=659(3 years),Including resuscitated VF and syncopal defibrillator shocks 47%vs 60%P=0.007Including sudden circulatory arrest and terminal pump failure 14%vs 35%p=0.0215.8%vs 24.0%(drugs)

23、P0.02Propafenone limb interrupted due to excess mortality 12.1%vs 19.6%(drug limb)p=0.04725%vs 30%(amiodarone)p=0.072,Cardiac arrest survivorsCardiac arrest survivors Pts resuscitated from cardiac arrest or poorly tolerated VT Cardiac arrest survivorsCardiac arrest survivors and patients with poorly

24、 tolerated VT,抗心律失常治疗对猝死二级预防的研究汇总,结 论:目前支持用ICDs进行二级预防，ICDs已成为心脏猝死病人复苏后首 选的预防措施,关于恶性心律失常的预防,猝死二级预防,早期的临床试验中，胺碘酮较其它传统抗心律失常药物减少心脏骤停患者室性心律失常的复发，改善长期生存AVID研究显示ICD较其它抗心律失常药物显著降低总死亡率对于已经有恶性室性心律失常病史的患者，目前已明确二级预防应该首选ICD在无条件或无法置入ICD的患者应该使用胺碘酮。单用胺碘酮无效或疗效不满意者可以合用受体阻滞剂即使不能完全控制心律失常的发作，但胺碘酮可使室速的频率明显减慢，血流动力学可以耐受引自胺

25、碘酮抗心律失常应用指南,恶性室性心律失常的预防胺碘酮使用方法与剂量的建议,起始负荷量8001600 mg/d分次服用23周，宜在住院期内开始应用，也可参考房颤的治疗用量维持用量一般不宜超过400mg/d，女性或低体重者可减至200300 mg/d维持有恶性室性心律失常病史的患者口服胺碘酮不应过分强调小剂量静脉与口服接替没有固定的模式。如果病情允许，可以从静脉使用的当天开始口服,胺碘酮作为ICD的辅助治疗,胺碘酮与-阻滞剂的联合治疗比单用索他洛尔或-阻滞剂明显减少ICD放电JAMA.2006;295(2):165-171,房颤长期处理：自然进程和处理,房颤处理流程,房颤合并血栓栓塞的危险因素,瓣

26、膜性心脏病非瓣膜性心脏病（CHADS2评分）充血性心衰（CHF）1分高血压（Hypertension）1分年龄 75 岁（Age）1分糖尿病（DM）1分既往卒中或TIA（Stroke）2分,ESC房颤指南血栓栓塞危险分层CHA2DS2-VASc评分,主要危险因素：既往卒中，TIA，体循环栓塞，年龄75岁临床相关非主要危险因素：心衰或中重度左室收缩功能不全（EF40%)，高血压，糖尿病，女性，年龄65-74岁，血管疾病根据新的分层，ESC提出了新的抗凝治疗策略,HAS-BLED 出血危险评分,对3分者，无论使用华法林还是阿司匹林，都要谨慎且密切随访,房颤病人中风预防处理流程,卒中相对危险度下降

27、95%CI,华法林抗凝效果-与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62,1.Hart et al.Ann Intern Med 1999.,*对照组的患者允许使用安慰剂,房颤卒中预防华法林优于阿司匹林,N=2,837205次卒中对所有卒中而言，危险下降:36%(95%CI,1452%)对缺血性卒中而言，危险下降46(95%CI,2760%),相对危险度下降 95%CI,1.Hart et al.Ann Intern Med 1999,高危房颤患者的抗凝治疗,华法林已经成为高危房颤患者的标准治疗，其使用的适应症范围逐渐增宽使用经验丰富，监测手段成熟存在诸多问题：剂量调整，相互作用，代谢种族差异，IN

28、R达标范围华法林的使用十分不尽人意，尤其在中国,高危房颤患者抗凝情况欧洲心脏调查,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的发言,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,全球不同地区房颤患者1年卒中发生率,-,非校正全球平均,引自2012年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布,ESC2012 RELY AF Registry report,已进入临床评价的新型抗凝药物,利伐沙班阿派沙班,Ximelagatran达比加群,口服制剂,静脉制剂,Xa,IIa,TF/V

29、IIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005,Idraparinux,ESC2010房颤指南心房颤动的症状EHRA分级,I级：无症状II级：轻度症状；日常活动不受影响III级：严重症状；日常活动受限IV级：“致残症状”；不能进行任何日常活动,ESC2010房颤指南节律控制还是室率控制,No.At RiskStrict303 282 273 262 246 212 131Lenient311 298 290 285 255 218 138,Lenient,S

30、trict,Cumulative Incidence(%),14.9%,12.9%,months,RACE-II结果：宽松和严格室率控制的终点事件发生率,宽松控制和严格控制的主要终点发生率满足非劣效,RACE-II主要终点及其组分,宽松控制严格控制n=311n=303主要终点12.9%14.9%CV死亡2.9%3.9%心衰3.8%4.1%卒中1.6%3.9%栓塞0.3%0%出血5.3%4.5%室率控制药物不良反应1.1%0.7%起搏器0.8%1.4%晕厥1.0%1.0%ICD0%0.4%,2010ESC房颤指南：心率控制,宽松标准：静息心率110次/分（IIa B）严格标准：静息心率80次/分

31、（IIa B）,抗心律失常药维持窦律的治疗原则,1.治疗的目的是为了减少房颤相关症状2.抗心律失常药物维持窦律的效力是中等程度的3.临床上成功的药物治疗是减少房颤的复发，而不是使其彻底消除4.若单一药物治疗失败,用另一种药物则可能会达到治疗目的5.药物的致心律失常作用以及心脏外的副作用非常常见6.选用抗心律失常药物应首先考虑其安全性，其次是疗效,根据基础病理情况选择抗心律失常药,2010年ESC房颤指南,2012年ESC房颤指南,房颤的上游治疗,房颤的成因十分复杂，包括各种致病因素，如RAAS系统，炎症，氧化应激，细胞因子等由于在一些大规模临床试验中作为次级终点发现转换酶抑制可减少新发房颤的发

32、生率，所以刺激了学术界对这一领域的研究，主要集中在血管紧张素受体拮抗剂(ARB)方面但至今进行的几个临床试验结果都令人沮丧，包括GISSI-AF和ACTIVE-I，无论是对房颤复发还是对远期终点，都没有取得阳性结果他汀类药物，鱼油等也在试验，目前还没有明确结论,78,Healey JS et al.J Am Coll Cardiol 2005;45:1832-1839.,CHF:0.56(0.370.85)HTN:0.88(0.661.19)MI:0.73(0.431.26)AF:0.52(0.350.79)ACEI:0.72(0.560.93)ARB:0.71(0.600.84)Total:

33、0.71(0.590.85),ACEI/ARB better,Control better,11 个研究47,457 例,CHF:4 个;10,314 例 MI:2 个;10,441例,HTN:3 个;26,403 例AF:2个;299 例,预防房颤的荟萃分析,缬沙坦预防房颤复发试验：GISSI-AF N Engl J Med.2009 Apr 16;360(16):1606-17.,结果:入选 1442 例.所有预设亚组分析的结果均相似结论:用缬沙坦治疗不能减少房颤的复发,ACTIVE-I：卒中/心梗/心血管死亡,累积危险发生率,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,4

34、.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,#危险人群P 4498I 4518,41954220,39123925,36473669,27362781,21602169,HR=0.99p=0.846,5.4/年,ACTIVE-I：心衰住院,累积危险发生率,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,#危险人群P 4498I 4518,41324179,38413896,36093654,26912769,21252161,HR=0.86p=0.018,房颤上游治疗,虽然没有证实任何治疗可以预防房颤的发作，但在基质疾病治疗中起到关键作用ESC2010房颤指南

35、中仍将RAAS系统阻断剂作为可以改善预后的措施使用,心律失常的急诊治疗原则,血流动力学状态第一器质性心脏病和缺血，心衰对心律失常处理的影响从急诊开始注意改善预后的措施症状控制与改善预后的处理区别药物疗效和安全性的权衡,急诊心律失常药物处理现状,药物治疗仍占有重要地位可使用的抗心律失常药物品种少：胺碘酮，利多卡因，普罗帕酮，伊布利特，维拉帕米，地尔硫卓，腺苷等多数药物不能用于器质性心脏病或合并缺血，心衰的患者。胺碘酮是唯一选择注意抗心律失常药物的安全性，可能出现的不良反应,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,抗心律失常药物安全性,药

36、物安全性是近些年来越来越受到重视的问题几乎所有的抗心律失常药都有明确的副作用分为即刻副作用和远期副作用2类 急诊使用中，发生低血压，心功能抑制，心动过缓，加重传导障碍为最常见的副作用 远期副作用包括肝功能损害，胺碘酮的甲状腺功能异常，肺间质纤维化等,促心律失常作用,几乎所有的抗心律失常药都有这一作用：使原有心律失常加重 出现原来没有的心律失常 获得性长QT致TdP奎尼丁所致的长QT和扭转性室速发生率达8%，普鲁卡因胺，丙吡胺也有类似的作用III类药物中的索他洛尔和伊布利特，均有明确的延长QT和造成尖端扭转性室速的报道,促心律失常作用,促心律失常作用在有器质性心脏病，有心功能不全或合并心肌缺血的

37、患者中特别严重此时抗心律失常药物的治疗作用可能减弱，副作用发生率明显增加除了药代动力学方面的一些原因外，电解质紊乱，其他药物的协同等可能起到很大的作用，严重限制了其应用,胺碘酮较少引起尖端扭转性室速院内预防扭转性室速的专家建议,长期使用胺碘酮明显延长QT，但很少引起TdP与其他选择性延长中层细胞复极的高危药物不同，胺碘酮是心肌各层一致性延长（仅为推测，尚需证实）因此只有QT延长，但无跨室壁离散度的增加，而后者是发生折返性心律失常的必要基础另一可能得机制是 胺碘酮抑制了可最 终产生心律失常 的生理性晚钠电流,胺碘酮的长期不良反应甲状腺功能异常,使用胺碘酮后，减少了由T4到T3的转化，使反T3增高

38、，TSH增高最早在用药24小时内就可开始在最初的3个月常会出现TSH升高，游离T4、总T4增高，轻度游离T3减少，并不意味着甲功异常。不建议3月内检查甲功3个月后，达到新的平衡，TSH重新恢复正常，可以作为评 甲功的指标，但是T4将保持正常高值或升高，T3维持正常低值,胺碘酮的不良反应甲状腺,强调随访中甲状腺功能的监测：开始每3个月一次，1年后可每半年一次若仅有化验异常，如T4，反T3和TSH轻度升高，T3水平轻度降低而无临床表现的患者，可加强监测而不需要特殊处理甲减多于甲亢临床诊断甲减，需权衡用药的必要性，以确定是否停药，还是不停药而加用甲状腺素甲亢原则应停药。实在无法停药，有行甲状腺次全切

39、的病例报告,胺碘酮的不良反应肺毒性,胺碘酮肺毒性的症状和体征缺乏特异性，起病隐匿，最短见于用药后一周，多在连续应用胺碘酮3-12个月后出现。最早表现为咳嗽，但病情发展时可出现发热和呼吸困难。胸部X线片或高分辨肺CT扫描显示局部或弥漫纤维化，一氧化碳弥散功能（DLCO）较用药降低15%，诊断可确定。,胺碘酮的不良反应肺毒性,一旦出现肺部不良反应，应予停药糖皮质激素治疗胺碘酮的早期肺毒性可能是有效的。肺毒性的早期表现可以类似于充血性心力衰竭，因此高度警惕这一毒性作用是必要的。未能早期诊断肺毒性反应可能导致生命危险。目前临床实践中主张使用小剂量维持，肺毒性的发生率大大降低。,心律失常的药物治疗,抗心

40、律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,新的抗心律失常药,在抗心律失常领域，新药成功者甚少。上一世纪末和本世纪初，新药的研究主要集中在III类药物，而且适应症也一般是房颤只有伊布利特和多非利特已经上市在某些国家还有一些自行研制但评价方法并不规范且没有广泛应用的药物，如日本的尼非卡兰治疗恶性室性心律失常,新的抗心律失常药,对胺碘酮的结构进行改造：决奈达隆 水溶性的静脉胺碘酮 Celivaron已经进行了临床试验，无甲状腺和促心律失常的副作用，但疗效不佳 ATI-2001对心房和房室结的作用比胺碘酮还强，半衰期只有12分钟，可能更适于急性终止房颤,决奈达隆的化学

41、结构,Wei Sun et al.Circulation 1999;100:22762281,Amiodarone(MW=682),O,O,O,N,(CH2)2,C2H5,C2H5,C4H9,I,I,SR33589B/Dronedarone(MW=593),O,O,O,N,(CH2)3,C4H9,C4H9,C4H9,CH3SO2NH,决奈达隆的药理学,口服给药后吸收良好生物利用度（非空腹)约15%，当与食物同服时，Cmax升高23倍高度肝脏代谢，主要由CYP 3A4代谢，无肾脏排出通过胆汁从粪便排泄Tmax（达峰时间）36 小时t1/2（半衰期）：2731 小时Vd约25003440L药代动力

42、学无明显性别和年龄差异促心律失常作用低,决耐达隆维持窦律首次房颤/房扑复发,决奈达隆 400 mg bid,安慰剂,首次房颤/房扑的复发明显并持续的减少,Log-rank test results:p=0.0017,0,60,120,180,240,300,360,0,60,Cumulative Incidence,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,Time(days),Cumulative Incidence,0,60,120,180,240,300,360,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,Time(days),L

43、og-rank test results:p=0.0138,EURIDIS,ADONIS,HR=0.80 p=0.16 95%CI=0.59;1.09,到心血管住院或死亡的时间,Mean follow-up 21 5 months,决奈达隆：ATHENA主要终点,决奈达隆,与胺碘酮比较，控制非常发作的疗效较低，但副作用较少在ADROMEDA试验中，IV心功能患者用药后死亡增加目前已经在国外上市，是近年来唯一一个上市的抗心律失常新药上市后发现严重肝功能损害事件永久性房颤终点试验（PALLAS）因终点事件增加而提前终止,欧洲药品局限制决奈达隆应用的建议,建议中仍然肯定了该药在阵发和持续房颤患者中的

44、效益，但鉴于潜在的肝，肺和心脏副作用，提出应在考虑选择其他药物之后使用决奈达隆通知还提出了几点意见：决奈达隆不应用于目前存在房颤的患者；该药必须在有经验的专家监测下使用；如果房颤复发，应该考虑停用；不能用于以往胺碘酮治疗出现肝和肺损害的患者；要定期检查肝功能和肺功能，在治疗的前几周一定要密切监测肝功能,新的抗心律失常药,新的III类药物：阿齐利特（Azimilide）是选择性III类药，从其安全性评价结果看不太容易上市 替地沙米（Tedisamil）是多钾离子通道阻滞剂，但其延长QT的作用也许会不利于其临床使用 柏托沙米(Bertosamil)是替地沙米结构的改造物，目前还没有临床安全性和疗效

45、的资料,新的抗心律失常药,Ikur阻断剂：Ikur是心房特异的钾通道，如果能有其阻断剂，将是房颤治疗的新希望。Vernakalant是一个心房选择性钠离子和钾离子通道阻滞剂，半衰期3.1小时。国外已经上市。我国正准备进行临床试验 AVE0118阻滞Ikur和Ito，延长心房不应期，还无临床研究,新的抗心律失常药,缝隙连接增强剂：罗替伐汀（Rotigaptide）是多巴胺D2受体激动剂，可改善细胞间的偶联，选择性改变心房电生理特性，降低房颤的易损期，目前还在实验室阶段5-羟色胺受体拮抗剂：5-羟色胺4型受体仅存在于心房，刺激后可产生正性速率作用而诱发心律失常，其拮抗剂RS-100302在动物实验中可终止房颤并预防诱发，但至今尚无临床研究,心律失常的治疗现状,药物在器质性心脏病中 类抗心律失常药物的应用正日趋减少-阻滞剂已成为治疗的基石 类抗心律失常药物胺碘酮孤军奋战 新的抗心律失常药还没有希望心律失常的非药物治疗飞速发展，必将成为治疗的重要方法，但药物治疗仍然是治疗的主要方法改善患者的远期预后成为最关注的问题心律失常的相关情况（如血栓栓塞）成为预防治疗的主要内容,谢谢！,