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1、急性冠状动脉综合征的抗栓治疗进展,ACS 的病理生理学,非闭塞性血栓(UA/NQMI),脂肪池,裂缝,大裂缝,小裂缝,闭塞性血栓(QwMI),动脉粥样硬化斑块,斑块破裂,血栓形成,外部的剪切力,内在的压力，张力,巨噬细胞,胸部不适、胸痛,病史、体检和系列心电图,持续 ST 段抬高,急性冠状动脉综合征（ACS）,ST 段不抬高,TnT（TnI）升高,TnT（TnI）不升高,STEMI,NSTEMI,UAP,ACS 新分型,不稳定性心绞痛的预后,危险但具有可挽救性 六、七十年代自然病史观察 死亡或心肌梗死发生率在 3 个月 为 10%24 个月达到17%近期药物研究中 随访 1 个月死亡或者非致命
2、性心肌 梗死发生率为 8%16%,ACS 的治疗对策,ST 段抬高的 ACS开通已经闭塞的冠状动脉避免形成 Q 波溶栓或者直接 PTCA ST 段不抬高的 ACS避免冠状动脉闭塞避免形成 ST 段抬高的心肌梗死不能溶栓抗栓+抗缺血+PC I,ST 段不抬高的 ACS 的介入干预,高危病人 GP IIb/IIIa 基础上的早期干预入院 48 小时以内（TACTICS-TIMI 18、RITA-3）药物治疗稳定后较早期干预（FRISC-II）入院后 1 周内 保守药物治疗+紧急干预充分的抗缺血和抗栓治疗治疗无效的病人,两型 ACS 的小结,ST 段抬高的心肌梗死（STEMI）闭塞性血栓，纤维蛋白成
3、分为主血管性闭塞，血流持续中断，心肌坏死尽早，完全，持续开通梗死相关动脉溶栓，直接 PTCA“亡羊补牢”，有一定的不可挽救性,ST 段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛非闭塞性血栓，血小板成分为主血流减少，或者间歇中断，微栓塞稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态 抗栓，抗缺血可“防患未然”，具有可挽救性,ST 段抬高,ST 段不抬高,抗栓治疗及抗栓药物的应用,血 栓 防 治,防止高危病人血栓形成 治疗已经存在的血栓 防止血栓的延展 防止发生栓塞,动 脉 与 静 脉,动 脉 管腔窄，压力高，血液流速快，因此 剪切应力（shear stress）高血小板易于聚集，形成血小板血栓凝血系统的启动以管壁
4、损伤为主要原因 激活外源性凝血系统动脉血栓的治疗应加强抗血小板作用,静 脉管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小血小板不易聚集易于接触激活，启动内源性凝血系统形成的血栓血小板成分少抗栓治疗应主要针对凝血酶,动 脉 与 静 脉,抗（血）栓药物的分类,抗凝（血酶）药物 抗血小板药物,主要的抗血栓药物,抗凝（血酶）药物间接凝血酶抑制剂：肝素类（包括LMWHs）直接凝血酶抑制剂：水蛭素及其衍生物因子 Xa 抑制剂：Arixtra 等口服抗凝药：华法林抗血小板药物环氧化酶抑制剂：阿司匹林ADP 受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂,ST 段不抬高的 ACS 抗栓治疗
5、的目的,抑制新的血栓形成和血栓的扩展，防止血管 狭窄进一步发展和由此导致的心肌缺血加重 防止或者减少闭塞性血栓的形成，防止发生 心肌梗死或猝死 使斑块破裂处病变钝化、稳定 配合介入干预，减少介入干预相关的心脏事件 二级预防,ST 段抬高的 ACS 抗栓治疗的目的,加速溶栓开通的速率 提高溶栓开通的比例 降低紧急介入干预的早期心脏事件 维持冠状动脉的开通 二级预防,抗栓治疗及抗栓药物的应用 抗血小板药物,阿 司 匹 林,总体上，高危病人服用阿司匹林可降低 严重血管事件（非致命心肌梗死、非致 命脑卒中、血管性死亡）1/4 只抑制花生四烯酸途径导致的血小板聚 集，有效但作用有限 存在阿司匹林抵抗 是
6、动脉粥样血栓形成预防和治疗的基础 用药,糖蛋白 IIb/IIIa 受体阻滞剂,口服无效 长期获益？非介入只高危有效 介入干预额外获益 氯吡格雷（波立维）可部分替代 阿司匹林、肝素（低分子肝素）、氯吡格雷 和 IIb/IIIa 受体拮抗剂合用安全性可以接受，适于高危病人介入干预,支架置入后抗栓治疗,10,8,6,4,2,ISAR FANTASTIC STARS MATTIS,6.2,1.6,4.3,11.0,%,0.8,2.4,0.6,3.6,5.6,ASA+抗凝,ASA+抵克立得,ASA,P 0.01,P=0.03,P=0.02,P=0.07,260,257,230,246,553,544,5
7、55,173,177,主要终点,通过选择性抑制 ADP 与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,氯吡格雷阻断 ADP 受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,氯吡格雷,氯吡格雷,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,氯吡格雷的药效学(75mg),参 数起效时间2 hADP诱导的血小板聚集的 40以上 最大抑制率 出血时间 基线的12倍恢复正常时间（作用结束）7 d,DAY 7,DAY 28,clopidogrel,placebo,Mean%Inhibition,N=20,N=20,N=21,N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17
8、,N=20,10 mg,25 mg,50 mg,75 mg,100 mg,250 mg b.i.d.,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,Platelet Aggregation,ticlopidine,为什么氯吡格雷的剂量选择:75 mg qd,冠状动脉疾病,脑血管疾病,外周动脉疾病,3.8%,11.9%,3.3%,CAPRIE 研究中症状性粥样硬化的分布,24.7%,19.2%,7.4%,29.9%,3.8%,11.8%,3.3%,CAPRIE 主要疗效结果,随 访 月 数,19,40,80,120,160,P=0.043n=19,185,placebo,ASA(958
9、6),氯吡格雷(9599),每 年每千例患者事件数,24,Placebo arm extrapolated from APTC meta-analysisAntiplatelet Trialists collaboration.,氯吡格雷的益处,阿司匹林更有益,氯吡格雷更有益,相对危险度降低(%),-30,-20,-10,0,10,20,30,40,脑 卒 中,5.2,心肌梗死,19.2,血管死亡,7.6,所有事件,8.7,-40,对每一终点显示相对危险度降低,氯吡格雷所有事件氯吡格雷严重事件阿司匹林所有事件阿司匹林严重事件,发生率（病人百分数）氯吡格雷（波立维）75mg（n=9599）或阿司
10、匹林 325mg/天(n=9586),0,5,10,15,20,氯吡格雷与阿司匹林不良反应比较,皮 疹,腹 泻,消化不良/恶心/呕吐,颅内出血,胃肠道出血,肝功能异常,CURE 试验设计,安慰剂1 片每日一次(6250例患者),9月随访,12 月或最后随访,3月随访,出院随访,1 月随访,无 ST 段抬高的ACS,R,N 12,50028 个国家,双盲治疗 3 12个月,阿司匹林 75325 mg,氯吡格雷75 mg每日一次(6250例患者),阿司匹林 75325 mg,第一天,6月随访,氯吡格雷 300 mg 负荷剂量,(不稳定性心绞痛或 非 ST 段抬高性MI),R,安慰剂负荷剂量,R=随
11、机分组,CURE主要疗效结果,P=0.00009n=12,562,获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随 访 月 数,复发缺血事件的病例%*,0,10,14,12,4,8,6,2,标准治疗氯吡格雷+标准治疗,包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死或中风,20%RRR,CURE:独立于病史之外一致的获益,基 线 特 征,总体上诊 断心肌酶升高ST压低 1.0 mm糖尿病先前的心肌梗死 先前的脑卒中,NQMIUA其他否是否是否是否是否是,12,5623,2958,2989689,3813,1767,2735,2889,7212,8
12、408,5174,04412,055506,9.312.77.315.18.810.77.511.87.914.27.812.58.917.9,11.415.58.719.710.913.08.914.89.916.79.515.411.022.4,n,氯吡格雷*,安慰剂*,百分数事件,氯吡格雷更好,安慰剂更好,*在标准治疗的基础上(包括阿司匹林),CURE:在各种标准治疗的基础上一致的获益,*在标准治疗的基础上(包括阿司匹林),风险比(95%CI),同 时 的药物/疗法,肝素/LMWHASAGPIIb/IIIa 拮抗剂-阻滞剂ACEI降脂药物PTCA/CABG,否是 200 mg否是否是否是
13、否是否是,9511161119277428320111739823203210530481377494461810179774585,4.99.78.59.29.98.915.79.99.26.311.210.98.48.111.4,7.711.79.710.913.710.819.212.011.38.113.513.110.510.013.8,n,氯吡格雷*,安慰剂*,事 件(%),氯吡格雷更好,安慰剂更好,CURE 试验出血情况,2.7,2.2,8.6,1.8,0.2,0.1,3.6,2.8,15.3,2.1,0.1,0.1,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Major,
14、Transfusion,Minor,Threatening,life,Fatal,bleeding,ICH,Placebo,Clopidogrel,P=0.003,P=0.0001,P=0.03,(2+units),%,P=NS,P=NS,P=NS,CURE:安全性和阿司匹林剂量之间的关系,0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,出血发生率(%),2.0%,2.6%,2.3%,3.5%,4.0%,4.9%,阿司匹林剂量（75325 mg）,100200 mg,200 mg,100 mg,安慰剂*,氯吡格雷*,*在标准治疗的基础上(包括阿司匹林),PCI-CURE 研究设计,PCI,
15、12 月,12 月,氯吡格雷 75 mg qd+标准治疗(n=1,313),安慰剂 1 粒 od+标准治疗(n=1,345),PCI=经皮冠状动脉介入手术,30天,30天,开放治疗4 周,术前治疗,PCI-CURE 长期结果从随机分组至随访结束时心血管死亡或心肌梗死的复合终点,0.15,0.10,0.05,0,10,40,100,200,300,400,累积事件率,31%RRRP=0.002n=2,658,随 访 天 数,a,b,a=从随机分组至 PCI 的时间中位数(10 天)b=PCI 时间中位数后 30 天至 12 个月 包括阿司匹林,标准治疗 氯吡格雷+标准治疗,12.6%,8.8%,
16、PCI-CURE：PCI 前，PCI 后 30 天，至 1 年的每个阶段均从加用氯吡格雷显著获益,12.6,5.1,4.4,3.9,3.1,2.9,3.6,8.8,0,2,4,6,8,10,12,14,Overall,Before PCI,PCI to 30 d,30 d to 1 y,CV death or MI(%),Placebo,Clopidogrel,RRR 31%32%34%21%,*,*P=0.002,1 年,CREDO 试验设计 氯吡格雷在 PCI 患者中的疗效和安全性,A组,B组,n=2,116 患者,PCI,28天,安慰剂负荷+ASA 325 mg,安慰剂+ASA 8132
17、5 mg,氯吡格雷 75 mg+ASA 81325 mg,PCI 前324 小时,氯吡格雷负荷剂量300 mg+ASA 325 mg,氯吡格雷 75 mg+ASA 325 mg,氯吡格雷 75 mg+ASA 325 mg,PCI 病人长期氯吡格雷治疗的益处,氯吡格雷*,对照组*#,随机化后的月数,3,6,9,12,8.5%,11.5%,*On top of standard therapy including ASA#All patients received clopidogrel post PCI up to day 28,0,5,10,15,见效早,受益 随着时间增加,接受良好治疗的病人
18、,RRR27%P=0.02,心梗中风或死亡（%）,氯吡格雷预先治疗的早期疗效,38.6%RRRP=0.05,*From PCI to 28 days,on top of standard therapy including ASA(325mg from randomization to Day 28)PT=PretreatmentUTVR:Urgent Target Vessel Revascularization,随机化后天数,0,7,14,21,28,PT-氯吡格雷 6 h,死亡心梗 UTVR(%),No-PT 氯吡格雷*,5.8%,8.3%,28 天结果,7.9%,PT-氯吡格雷 624
19、 h,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,急性冠状动脉综合征近期和远期都获益高危和低危都获益介入和非介入都获益减少 GPIIb/IIIa 拮抗剂用量,氯吡格雷应用小结（一）,氯吡格雷应用小结（二）,血管事件的二级预防（心、脑和外周血管）单用好于阿司匹林不用负荷量 获益的同时不增加风险 用药时间二级预防：不用负荷量，时间同阿司匹林ACS（现有证据）：首剂用负荷量 300 mg，尽早开始应用 干预者用药 1 年，不干预者用药 9 12 个月,抗栓治疗及抗栓药物的应用 抗 凝 血 酶 药 物,阿司匹林肝素ACS 治疗基础,3,6,9,12,15,18,30,90,随 访 天 数,1.0,0.9
20、,0.8,0.7,0,未发生事件的概率,肝素抗凝治疗的缺陷,分子量大，与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合，通过网状内皮系统来清除，剂量反应曲线为非线性，导致：低剂量皮下注射无效生物利用度差（10%90%）半衰期短（30150 min）抗凝效果无法预测需要 APTT 监测干扰血小板功能，导致血小板减少症容易被天然灭活剂 PF4 灭活导致骨质疏松疗效反跳，停药后缺血事件增加,低分子肝素的优点,蛋白结合，灭活减少生物利用度提高（90%以上）半衰期延长（3 4 小时）皮下用药效果好抗凝活性具有可预测性，无需监测 对血小板的影响减小，血小板减少症的发生率下降 不容易被 PF4 灭活，对与血小板结合
21、的因子 Xa 灭活 能力增强 抗因子 IIa 活性减低，抗 Xa 活性增强不易受血小板第 4 因子灭活APTT 监测变化不大 节省费用幅度 34%57%,肝素类药物的作用特点,同时抑制凝血酶的产生（IXa、Xa、XIa、XIIa）和活性（IIa）抗凝血酶依赖性（间接凝血酶抑制剂）不能灭活结合于纤维蛋白的凝血酶 干扰血小板功能，作用受血小板影响 肾功能不全需要减量,静脉和皮下注射那屈肝素(100 AXaIC U/kg)抗Xa活性的变化,皮 下,静 脉,0,4,8,12,16,20,24,0.01,1010.1,抗Xa活性(U/ml),时间（h）,12,抗Xa活性(U/ml),0,3,6,9,时间
22、（h）,0.01,1010.1,那屈肝素的药代动力学,FRAX.I.S.试验,死亡、心肌梗死或再发心绞痛,18.1%,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,4,8,12,16,90,14 d,6 d,20.0%,%,d,17.8%,普通肝素,26.2%,22.2%,22.3%,MCE,低分子肝素在非 ST 段抬高的 ACS 的应用,设计严格的随机对照试验 FRAX.I.S.试验和 FRIC 试 验证实：在阿司匹林的基础上，低分子肝素及普通肝素的效果与安全性相当无证据显示不同低分子肝素的效果和安全性有显著性差别低分子肝素的花费少于普通肝素应用不受条件限制，社会效益增大,非 ST
23、 段抬高 ACS：普通肝素与低分子肝素,B,0.1,1,10,LMWH 更好,UFH 更好,Gurfinkel,FRIC,ESSENCE,TIMI 11B,FRAXIS,汇总(276个事件),0.13(0.02,0.97),1.09(0.64,1.87),0.83(0.43,1.58),0.79(0.50,1.24),0.95(0.63,1.44),0.88(0.69,1.12),OR(95 CI),LMWH(%),UFH(%),0,4.2,1.1,3.6,3.9,1.3,1.7,2.1,3.0,3.1,2.2,2.3,138,1,482,3,171,3,912,3,468,12,171,病人
24、总数,短期随访的死亡/心肌梗死,低分子肝素的适应证,非 ST 段抬高的 ACS 急性 ST 段抬高的 MI 房颤的紧急抗凝 静脉血栓栓塞的治疗 PCI 术中 普通外科和骨科病人（中高度危险因素）、其他 大手术病人；内科血栓栓塞的高危病人预防 VTE 血液透析 急性缺血性脑卒中总体上治疗缺血性脑卒中的效果有限颅内大动脉血栓形成亚组可能有效预防 VTE,低分子肝素与 PCI,PCI 术前应该常规应用低分子肝素（LMWH）术前应用 LMWH，末次应用距手术 8 h 以上，术中常 规应用肝素是安全的（ANGIOFRAX）术前应用 LMWH 48 h 以上，最后一次应用在 PCI 术 前 8h 以内，术
25、中可不用任何肝素 术中可以 LMWH 取代普通肝素 术后拔管前不宜使用 LMWH 介入干预后，可视病人情况决定是否用 LMWH 抗凝（FRISC II）,低分子肝素与 AMI,提高开通的速率 提高开通率 防止再闭塞和再梗死 防止左室附壁血栓形成 防止深静脉血栓形成,低分子肝素的使用时间,ST 抬高的 AMI7 d 左右 ST 段不抬高的 ACS介入者，术前不停，术后根据具体情况不介入者，稳定后停用 VTE 预防8 10 d VTE 治疗用至 INR 达标后 2 d,AHA/ACC ACS 指南（2002 年 3 月）,ACS 抗血栓治疗的建议（I 类推荐）应当迅速开始抗血小板治疗，尽快给予阿司
26、匹林，并持续用药（证据水平：A）对阿司匹林过敏或肠胃道疾患不能耐受阿司匹林的住院病人，应当使用氯吡格雷（证据水平：A）对于早期非介入治疗的住院患者，应当在阿司匹林的基础上尽快加用氯吡格雷，至少 1 个月（证据水平：A），并持续 9 个月（证据水平：B）,计划行 PCI 治疗的患者，应给予氯吡格雷至少 1 个月（证据水平：A），并持续 9 个月（若患者出血危险性 不高，证据水平：B）正在服用氯吡格雷的患者，若准备作 CABG 手术，术前尽可能停用氯吡格雷 5 天，最好 7 天（证据水平：B）除了使用阿司匹林和（或）氯吡格雷进行抗血小板治疗外，还应当同时使用静脉普通肝素或皮下 LMWH 抗凝（证据
27、水平：A）准备行导管术和 PCI 的患者，除使用阿司匹林和普通肝素外，还应给予 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂；也可以在 PCI 之前使用 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂（证据水平：A）,AHA/ACC ACS 指南（续）（2002 年 3 月）,ESC 治疗指南更新,2002年 9 月，ESC 更新关于 ACS 治疗 指南，提倡尽早用氯吡格雷+ASA 治疗，ACS 病人至少 9 个月，可用 12 个月,ACS 的二级预防,ACS 二级预防的目标,防病变进展，稳定病变 防血栓再形成 防心脏事件/再发心脏事件 提高远期生存率和生存质量,ST 段抬高 ACS 的二级预防,Aaspirin,ACEI Bblood pressure control,blocker Ccholesterol lowering,cigarette quitting Ddiabetes control,diet control Eexercise,education,
