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1、慢性乙型肝炎诊断和治疗(The diagnosis and treatment of hepatitis B),乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但6510 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。,病原学,病原学,HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(cccDNA);然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因
2、组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰)期较长，很难从体内彻底清除。,病原学,HBV已发现有AI 9个基因型，在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌;并且HBeAg阳性患者对干扰素治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型。,乙肝病毒Hepatitis B virus,HBV在血清中的存在形式,流行病学,HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性
3、HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。,流行病学,2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%15,16。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。,流行病学,HBV是血源传播性疾病经血(如不安全注射等)传播母婴传播 性接触传播,流行病学,HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，
4、一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播。,HBV感染的自然史,感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素 HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期：免疫耐受期免疫清除期非活动或低(非)复制期再活动期,感染HBV之后,乙肝病毒只对肝脏“情有独衷”,急性乙肝,6个月,HBV被清除产生保护性抗体机体知道如何保护我们不再感染HBV,慢乙肝,6个月,如果6个月后仍然没有清除HBV，就成为慢乙肝意味着：HBV一直停留在肝脏和血液中,有相当部分的患者转为慢性乙肝,成为慢乙肝之后,临床表现,乙肝肝硬化并发症和终末期肝病/肝衰竭腹水、自发性腹膜炎消化道出血脾功能亢进肝性脑
5、病肝功能衰竭原发性肝癌,乏力食欲减退厌食油腻消化不良腹胀上腹隐痛黄疸（皮肤、眼睛、尿）皮肤瘙痒肝掌、蜘蛛痣牙龈出血、鼻出血,正规医院,专业医生,正确的诊断方法,我得了乙肝吗？,如何确定是否患了乙肝,诊断乙肝的原则,测定乙肝病毒标志,肝生化功能、临床检查,肝生化功能、临床检查、肝活检,测定其他肝炎病毒标志,作好鉴别诊断,乙肝是否存在,肝脏是否有病,肝脏疾病发展趋势如何,是否合并其它病毒性肝炎,是否同其他疾病混淆,乙肝血清学检测：乙肝抗原,表面抗原(HBsAg)最先出现的血清学标志持续时间 6 个月=慢性感染现症感染的标志,e 抗原(HBeAg)病毒复制的标志 阴性不一定表示无病毒复制,前C区突变
6、：1896位鸟嘌呤取代腺嘌呤，TGGTAG为终止密码，HBeAg不表达,乙肝血清学检测：乙肝抗体,在HBsAg 转阴后恢复的标志乙型肝炎疫苗注射后出现免疫力的标志同时存在HBeAg阴转则提示预后良好若同时存在HBV DNA 阳性则提示HBV基因突变提示现症或继往感染与病情恢复或免疫力无关,表面抗体(抗-HBs),e抗体(抗-HBe),核心抗体(抗-HBc),乙肝“两对半”意义如何？,乙肝病毒DNA检测,HBV DNA：乙肝病毒脱氧核糖核酸，可直接了解体内病毒载量和复制情况；并可用于判断抗病毒治疗的效果,生物化学检查,血清ALT和AST 血清胆红素 血清白蛋白 凝血酶原时间(PT)及 PTA 胆
7、碱酯酶 甲胎蛋白(AFP),我的病情严重吗？-影像学,腹部B超,Fibroscan,腹部CT,我的病情严重吗？-组织学,直观评价肝脏炎症、细胞损伤、肝纤维化 肝硬化程度,临床诊断,既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。,临床诊断,根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：慢性乙型肝炎1HBeAg阳性慢性乙型肝炎 2HBeAg阴性慢性乙型肝炎 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。,临床诊断,乙型肝炎肝硬化乙型
8、肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。1代偿期肝硬化2失代偿期肝硬化 亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期,临床诊断,乙肝病毒携带者1慢性HBV携带者 2非活动性HBsAg携带者 隐匿性慢性乙型肝炎,治疗,慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,慢乙肝治疗的关键：抗病毒治疗,中国慢性乙肝防治指南指出：抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,慢性乙型肝炎治疗的总体目标：,最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细
9、胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC（hepatocellular carcinoma，HCC）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,2010版慢乙肝防治指南,主要分为两类：干扰素类：普通干扰素和聚乙二醇干扰素核苷(酸)类药物：我国上市的有4种 拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。替诺福韦,抗乙肝病毒药物,乙肝病毒很难从体内彻底清除，需要长期治疗,2010版慢乙肝防治指南,2015版乙肝指南明确指出强效低耐药的代表药物替诺福韦酯和恩替卡韦为慢性乙肝初治患者的首选口服用药，而不推荐高耐药药物。,抗病毒治疗的一般适应证,（1）HBeAg 阳性者，HBV D
10、NA 105 copies/m l（相当于2000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA 104 copies/m l（相当于2000 IU/mL）；(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；(3)ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2。,2010版慢乙肝防治指南,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗,（1）对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果
11、肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。,抗病毒治疗推荐意见,(一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核
12、苷(酸)类似物治疗。对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治疗推荐意见,(二)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1普通IFN-a 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。2聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg，每周1
13、次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3聚乙二醇IFN-a 2b 1.01.5g/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。5阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。6恩替卡韦 0.5 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7.替比夫定 600 mg，每日1
14、次口服。疗程可参照拉米夫定。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治疗推荐意见,(三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。1普通IFN-a 剂量用法同前，疗程至少1年。2聚乙二醇IFN-a2a 180mg，剂量用法同前，疗程至少1年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可
15、以延长疗程。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治疗推荐意见,(四)代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104copies/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。,2010版慢乙肝防治指南,抗病毒治疗推荐意见,(五)失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能
16、检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。,2010版慢乙肝防治指南,选择治疗方案要考虑到生育问题,有生育需求者首选干扰素治疗抗病毒治疗存在潜在的致畸作用，用药期间不宜怀孕；在抗病毒治疗停药后6个月以上怀孕；核苷类似物抑制病毒能力强，但没有固定疗程，必须长期用药，停药又会面临耐药变异的问
17、题，不停药又不能怀孕；？所有核苷类似物都没有做过孕妇的临床试验，从伦理上也是不允许做,对于慢乙肝，您需要知道,慢性乙肝的治疗是一场”持久战“。抗病毒治疗才是慢乙肝治疗的关键。初治首选强效低耐药的核苷类药物是乙肝治疗长期有效的重要保证。虽然目前慢乙肝还不能彻底治愈，但只要坚持正规治疗，养成良好的生活习惯，就能使乙肝得到有效的控制。,流行病学和预防,推荐意见1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h内）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A
18、1）,流行病学和预防,推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20g CHO重组乙型肝炎疫苗（A1）,流行病学和预防,推荐意见3：新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1-2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。,抗病毒治疗推荐意见,HBeAg阳性CHB患者 药物选择：推荐意见5
19、：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PegIFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。,抗病毒治疗推荐意见,推荐疗程：推荐意见6：NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。,抗病毒治疗推荐意见,推荐疗程：推荐意见7：IFN-和PegIFN-的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍20,000 IU/mL，建议停止治疗（B1）
20、。,抗病毒治疗推荐意见,HBeAg阴性CHB患者药物选择：推荐意见8：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PegIFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。,抗病毒治疗推荐意见,推荐疗程：推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。推荐意见10：IFN-和PegIFN-的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降2Log10，建议停
21、用IFN-，改用NAs治疗（B1）。,抗病毒治疗推荐意见,代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化推荐意见11：对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN-有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用。（A1）,抗病毒治疗推荐意见,特殊人群管理 推荐意见12：经过规范的普通IFN-和PegIFN-治疗无应答的患者，可以选用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。（A1）,抗病毒治疗推荐意见,推荐意见13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始
22、治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。（A1）,抗病毒治疗推荐意见,推荐意见14：对于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴细胞500/L时，无论CHB处于何种阶段，均 应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（ART），优先选用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨（FTC）方案。（A1）,抗病毒治疗推荐意见,推荐意见15：对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病
23、毒治疗，建议选择 ETV或TDF（A1）。推荐意见16：对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗（A1）。,抗病毒治疗推荐意见,推荐意见17：对于移植前患者HBV DNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG（B1）。对于移植肝HBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）。,抗病毒治疗推荐意见,推荐意见18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并
24、权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗（A1）。推荐意见19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFN-治疗，建议终止妊娠（B2）。若应用的是妊娠B级药物（LdT或TDF）或LAM，治疗可继续；若应用的是ETV和ADV，需换用TDF或LdT继续治 疗，可以继续妊娠（A1）。,抗病毒治疗推荐意见,推荐意见21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-治疗。2岁以上可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗（A1）。,抗病毒治疗推荐意见,推荐意见22：对于己经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用
25、ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗（B1）。,待解决的问题,1、生物学标志物在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用；2、肝纤雏化无创诊断手段在治疗适应症、疗效判断及长期随访中的地位和作用；3、NAs和IFN-联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分折；4、寻找预测NAs停药的临床标准及生物学标志；5、长期NAs治疗对肝硬化逆转、HCC发生率的影响；,待解决的问题,6、长期NAs治疗的安全性以及妊娠期NA治疗对母婴长期安全性的影响；7、基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究；8、探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性；9、开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径；10、探索清除HBsAg的新疗法及HBsAg清除后的长期临床转归。,
