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1、学号，2楼诙前N和身氏专业课程设计(2)题目吉非替尼的生产工艺设计学院化学化工学院专业化学工程及工艺班级姓名指导教师刘华杰、杨辉琼、阳海2014年12月12日专业课程设计（2）任务书一、设计时间2014年12月8日一2014年12月12日（第15周）二、设计题目吉非替尼的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤/批3、收率：每个工段收率都为90%四、设计任务1、从课程设计（1）所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线；2、进行物料衡算；3、绘制物料流程图。五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范
2、、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。六、课程设计进度安排序号设计内容所用时间1查阅资料1天2工艺计算2天3设计绘制物料流程图1天4整理打印装订课程设计说明书等有关资料1天合计5天七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。八、课程设计教材及主要参考资料1 .化工设计概论，侯文顺
3、主编，北京：化学工业出版社，2005年2 .化工工艺设计，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3 .化工工艺设计手册，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年目录1设计产品的名称及化学结构51. 1产品名称51.2化学结构式：52课程设计（1）中己确定的最佳工艺流程63物料衡算（要有具体计算过程）71. 1反应器的物料衡算73. 1.1计算依据：74. 1.1.13-羟基-4-甲氧基苯甲氟（In）的合成85. 1.1.24-甲氧基-3-（3-吗咻基）丙氧基苯甲氟（IV）的合成.86. 1.1.32-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲鼠（V）93. 1.1.42
4、-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲氟（VD的合成.94. 1.1.5N-2-氟基-5-甲氧基-4-3-（3-吗咻基）丙氧基苯基）_N,N-二甲基甲睐（WD的合成105. 1.1.64-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗琳基丙氧基）噪理咻（I）的合成106. 1.2物料衡算124物料流程图185总结19F1设计产品的名称及化学结构6.1 产品名称中文名：吉非替尼俗名：易瑞沙化学名：N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗咻丙氧基）口奎畔咻-4-胺英文名：Iressa6.2 化学结构式:图1吉非替尼结构式2课程设计(1)中已确定的最佳工艺流程生产工艺流程示
5、意图如图2：图2生产工艺流程示意图3物料衡算（要有具体计算过程）按一批50kg,历时三天，纯度为99.5%,吉非替尼产量为:5099.5%=49.75kg3.1 反应器的物料衡算3.1.1 计算依据：图3吉非替尼合成路线图3.1. 1.13-羟基-4-甲氧基苯甲第(In)的合成图43-羟基-4-甲氧基苯甲氟(III)的合成将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸钠和甲酸加入到反应釜中，加热至850C0将盐酸羟胺加入到反应液中，于85C搅拌反应5h,冷至室温，加入氯化钠溶液。过滤，水洗，干燥，得到白色固体即化合物III。m.p.129131(文献4值：收率94%,m.p.129130)。3.2. 1.
6、24-甲氧基-3-(3-吗咻基)丙氧基苯甲鼠(IV)的合成图54-甲氧基-3-（3-吗咻基）丙氧基苯甲氟（IV）的合成将化合物HI、K2CO3.N-（3-氯丙基）吗咻（自制）和DMF加入到反应釜，加热至85C反应10ho减压蒸惚溶剂，剩余物加入水，用CLCb萃取3次，无水MgSOl干燥，旋干溶剂，得到金黄色粘性液体即化合物IV,直接用于下一步反应。硫酸，硝酸3.3. 1.32-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲氯（V）的合成图62-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲鼠（V）的合成在反应釜中加入化合物IV和HAc,将反应液置于冰浴中，缓慢加入HS和HNO3的混合溶液。缓慢
7、升温至室温，搅拌反应50h。加入水稀释，用50%NaOH溶液调PH值至11,生成大量黄色固体。加入CHL至混合溶液中以溶解黄色固体。分离有机相，水相用CHzCL萃取。合并有机相，水洗有机相3次,无水MgSO,。干燥，蒸除溶剂，所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体即化合物V,m.p.132134eCo3.3.1. 42-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲策（VI）的合成.人/CN连二亚硫酸钠图72-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗咻基）丙氧基苯甲鼠（Vi）的合成.在反应釜中加入化合物V、NazSO和水。室温搅拌2h,加热至50C搅拌过夜。然后升温至70,在2h内缓慢滴加浓HCl,
8、继续加热lh。冷至室温,用50%NaOH水溶液调PH值至11。CUCL萃取3次，无水MgSO,干燥，减压蒸除溶剂得到粘稠的液体，用CHE必MeOH（30：1）洗脱残余物，得到高粘度液体即化合物VI。3.1.1. 5N-2-机基-5-甲氧基-4-3-（3-吗咻基）丙氧基苯基_风2二甲基甲睐（Vn）的合成图8N-2-鼠基-5-甲氧基-4-3-（3-吗咻基）丙氧基苯基_N,N-二甲基甲眯（Vn）的合成将化合物VI、甲苯、HAC和DMF-DMA的混合物加热至105C并搅拌3h,所生成的甲醇通过油水分离器收集。减压蒸除甲苯得棕色液体即化合物VH,直接用于下一步反应。3.1. 1.64-（3-氯-4-氟苯
9、胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗咻基丙氧基）嗟嗖琳（I）的合成图94-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗咻基丙氧基）口奎嘎咻（D的合成将化合物ViI和3-氯-4-氟苯胺加入到HAC中。反应混合物加热至125130,搅拌3h,然后冷却到室温，加入到冰水中，用50%NaOH水溶液调PH值至9,加入乙酸乙酯，混合物搅拌1h,固体沉淀物过滤，所得粗产品溶于MeoH,冷却至20C,剧烈搅拌下向混合物中缓慢滴加浓HCL沉淀物过滤，用冷甲醇冲洗得到吉非替尼盐酸盐。固体溶于水中，室温搅拌1h。冷至5。C,过滤，用2L冷水洗涤，得到白色的吉非替尼盐酸盐。将同体加入到水中，用氨水调PH值至8。过滤
10、，干燥，得到白色固体即化合物吉非替尼。m.p.194195C。a.吉非替尼产量：49.75kg；理论产量：55.28kg；相对分子量：446.9kgkmol;理论摩尔量:0.12kmolb.化合物I的理论产量：49.75/0.9=55.28kgc.反应后各产物的单程收率如表1表1产物单程收率表和所需制得的产物的理论摩尔量/kmol物质单程收率理论摩尔量/kmol化合物III0.530.21化合物IV0.590.19化合物V0.660.17化合物VI0.730.15化合物Vll0.810.14化合物I0.900.12d.化学参数如表2表2化学参数3-氯王要一氟物质4本胺3-羟盐酸*（3-DMF-
11、Na2S2O化合基-4-氯丙ILSaHNehH2O甲氧羟胺基）吗DMA4物Vll基苯咻摩尔163.698120.263.0 18.0 174. 1312质量145.6168.270.5kg/km主要物质甲酸钠甲酸K,COli碘化钾DMF甲苯化合物IH化合物IV化合物V化合物Vl摩尔质量104.060138.216673.7257kg/kmol3.4. 1.2物料衡算第一步3-羟基一4-甲氧基苯，苯甲酸，甲酸反应器化合物III盐酸羟胺(a) .反应器进口原料中各组分的质量3-羟基-4-甲氧基苯168.2X0.21=35.32kg盐酸羟胺70.50.21=14.81kg甲酸600.21=12.6k
12、g苯甲酸104X0.21=21.84kg(b) .反应器出口产物的质量3-羟基-4-甲氧基苯35.32X0.1=3.53kg盐酸羟胺14.81X0.1=1.48kg甲酸12.6X0.1=1.26kg苯甲酸21.84X0.1=2.18kg化合物In143X0.21=30.03kg化合物III, N-(3-氯丙基)吗咻第二步反化合物IV*应器碘化钾，碳酸钾，DMF(a) .反应器进口原料中各组分的质量N-(3-氯丙基)吗啾163.6X0.19=25.95kg碘化钾166X0.19=31.5妹g碳酸钾138.2X0.19=26.26kgDMF73.1X0.19=13.89kg(b) .反应器出口产物
13、的质量N-(3-氯丙基)吗咻25.950.1=2.60kg碘化钾31.54X0.1=3.15kg碳酸钾26,26X0.1=2,62kgDMF13.89X0.1=1.39kg化合物IV242X0.19=45.98kg第三步化合物IV,H2SO4和HNO3反应器化合物V(a) .反应器进口原料中各组分的质量H2SO198X0.17=16.67kgHNOs63X0.17=10.71kg(b) .反应器出口产物的质量H2SO416.670.1=1.67kgHN0,10.71X0.1=1.07kg化合物V287X0.17=48.79kg第四步化合物V,Na2S2Od反应器化合物VI(a).反应器进口原料
14、气中各组分的质量Na2S2O4174.1X0.15=26.12kg(b).反应器出口产物的质量NasoI26.120.1=2.61kg化合物VI257X0.15=38.55kg第五步化合物VI,甲苯应化合物Vn 器DMF-DMA(a) .反应器进口原料气中各组分的质量DMF-DMA120.2X0.14=16.83kg甲苯860.14=12.04kg(b) .反应器出口产物的质量DMF-DMA16.83X0.1-1.68kg甲苯12.040.1=1.20kg化合物VII3120.14=43.68kg第六步化合物VIl和3-氯-4-氟苯胺反应器化合物I(a) .反应器进口原料气中各组分的质量3-氯
15、-4-氟苯胺145.6X0.12=17.47kg(b) .反应器出口产物的质量3-氯-4-氟苯胺17.47X0.1=1.75kg化合物I49.75/0.9=55.28kga.反应器物料平衡表如表3(按一批3天算)表3反应器物料平衡表质量和流量组反应器进口反应器出口分kgkg/hkgkg/h3-羟基-4-甲氧基苯35.320.493.530.049中酸12.60.181.260.018盐酸羟胺14.810.21L480.021苯甲酸21.840.302.180.03化合物Hl0030.030.42N-（3-氯丙基）吗琳25.950.362.600.036碘化钾31.540.443.150.044
16、碳酸钾26.260.362.630.036DMF13.890.191.390.019化合物IV0045.890,64H2SO116.670.23L67O.023HNO310.710.151.070.015化合物V0048.79O.68Na2S2O426.120.362.61O.036化合物VIO038.550.54DMF-DMA16.830.231.680.023甲苯12.040.17L200.017化合物V口0043.680,613-氯-4-氟苯胺17,470.241.750.024化合物I0055.280.77g*e廿05：MMZk1-r0。chrx.W7aC二圭全垣L*鱼工-*1.三卜a
17、少*8二T24N=411ON，西快QKD0JkWkli1菁口.*oro*114r。yfe,Q【.，时号七0灯病/hQq后IZo9WX:彳尸卜.o)一q三i610P-7*roK-BTFim*网SHl无fV-TG哨2W5GiwoS彳A9导父7inMW而由主总哀阻辱函讣*务？图图蹒55总结以廉价易得的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替尼。先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化成氟基，再及N-（3-氯丙基）吗咻缩合，依次经硝化、还原、及DMF-DMA反应、及3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼。该线路相对于合成方法一来说减少了反应步骤，相对于反应方法二、三、四来说，节约了成本
18、并且总收率提高到了约33机总的来说，该线路原料价格便宜，条件温和，操作简单，适合于工业化生产。在完成课程设计的过程中，我熟悉了用ViSio软件画图，物料衡算等基本技能经过一个星期，终于完成了这份课程设计，更加熟练掌握了画图软件的使用。当接到老师布置的任务，明确了自己需要做什么，就行动起来了。首先是去图书馆查阅资料，进一步熟悉了数据库的使用。然后是整理资料,看文献，总结了该化合物的合成方法，也从中温习了一些基本的单元反应,基础的化学知识。最困难对我来说，就是画图软件的使用了，刚刚开始画一条合成路线需要很久，总是这里出错，那里出错。到最后，越来越熟练,画图速度提高了许多。过来就是新合成路线的设计了
19、，看了许多文献，从他们的原料易得、价格、能耗、原子经济效益、环境污染等角度总结了一条最优的新合成路线。从这几天的学习中，我学会了独立解决目标化合物的设计，从多方面考虑最优路线的设计，更加懂得了学习的重要性。参考文献1 WuXQ,LiMD,QuY,etal.Designandsynthesisofnovelgefitinibanalogueswithimprovedanti-tumoractivityJ,BioorgMedChem.2010,18(11):3812-3822.王莉等.吉非替尼合成工艺改进J,今日药学.2011,21(12):2011-09-13.3 GibsonKlI.Prepa
20、rationofhaloani1inoquinazolinesasClassIreceptortyrosinekinaseinhibitorsWO9633980P.1996-10-31.(CA1997,126:47235)4金波，陈国华，邹爱峰等.吉非替尼的合成J,中国药科大学学报.2005,36(1):92-94.5朱崇泉，迟玉石，银来.4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗咻丙氧基)喳喋咻的制备方法PCN2.6,2005-08-25.6 GildayJP,MoodyD,etal.Processforthepreparationof4-(3-chloro-4-fIuoroa
21、nilino)-7-methoxy6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline.WO2004024703P.2004-03-25.7刁媛媛，张庆文.吉非替尼的合成J,中国医药杂志，.2008,39(6):401-403,8 谢良辉，欧阳贵平.吉非替尼的合成工艺改进J,合成化学，201018(4):523-525.9 吉民，郑友广，李铭东.一种吉非替尼的制备方法PCN2.7,2008-3-26.10肖华玲，王鹏，王玉杰，李英霞.吉非替尼合成方法改进J,中国海洋大学学报(自然科学版).2010,40(8).化学化工学院课程设计评分表专业班级姓名学号评价单元评价要素评价内涵满
22、分评分知识水平30%文献查阅及知识运用能力能独立查阅文献资料,并能合理地运用到课程设计之中；能将所学课程（专业）知识准确地运用到课程设计之中，并归纳总结本课程设计所涉及的有关课程知识30课程设计方案设计能力课程设计整体思路清晰，课程设计方案合理可行说明书质量50%文题相符及课程设计任务书题目相符，内容及文题相符50写作水平整体思路清晰，结构合理，层次分明，语言表达流畅，综合概括能力强写作规范符合课程设计说明书的基本要求，用语、格式、图表、数据、量和单位及各种资料引用规范（符合标准）;符合课程设计规定字数学习表现20%，作量课程设计工作量饱满，能按时完成课程设计规定的工作量20学习态度学习态度认真，遵守课程设计阶段的纪律，作风严谨，按时完成课程设计规定的任务，按时上交课程设计有关资料指导教师评定成绩:实评总分;成绩等级年月日注：按优（90-100分）、良（80-89分）、中（70-79分）、及格（60-69分）、不及格（60分以下）五档制评定成绩。
