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1、安徽省医疗机构中药制剂临床前药效学与安全性研究技术指导原则（征求意见稿）根据医疗机构制剂注册管理办法（试行）（局令第20号）、安徽省医疗机构制剂注册管理实施细则（药监办许可函（2022）483号）、安徽省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则（药监办许可函（2022）330号）等有关要求，参照药物非临床研究质量管理规范和国家药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究技术指导原则，结合中药制剂的特点，制定本技术指导原则。医疗机构中药制剂临床前药效学与安全性试验设计应符合随机、对照、重复的原则。本指导原则不可能涵盖中药制剂临床前药效学与安全性研究的所有情况，具体制剂品种的相关研究应在本指导原
2、则基础上，根据制剂的自身特点，遵循具体问题具体分析的原则。一、一般要求中药制剂的临床前药效学与安全性研究内容应根据申报品种的立题依据、临床意义和定位、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。研究内容应以能够科学、合理、充分地评价制剂的临床前有效性与安全性为原则。（一）研究机构条件研究机构必须具有法人资格，具备从事药物有效性和安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。（二）研究人员资质试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。（三）试验样品/对照药物
3、要求应采用能充分代表临床试验的拟用样品，一般应为制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定中试及以上规模的样品，并注明试验样品的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如因给药容量或给药方法限制，可采用药材原粉或浸膏等进行试验。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。（四）试验设计应以中医药理论为指导，结合现代医学科学理论，根据临床用药、处方组成及剂型等特点制定试验方案。单次给药毒性试验和重复给药毒性试验不能与药效学和其他毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理毒理研究的试验设计和研究结果。重复给药毒性试验的结果应该力求与其他药理毒理研究结果互为印证、说明
4、和补充。二、豁免研究情形（一）对于申请注册的医疗机构中药制剂，根据中医药理论组方配制（制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年以上使用历史的中药制剂，可豁免主要药效学、单次给药毒性、重复给药毒性研究。但有下列情况之一的，须开展单次给药毒性、重复给药毒性研究，并提供相应的文献资料：（1）处方组成含有法定标准中标识有毒性以及现代毒理学证明有毒性的药材；（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌；（3）处方中的药味用量超过药品标准规定。（二）对于首次备案的医疗机构中药制剂，符合下列条件的，可豁免主要药效学、单次给药毒性、重复给药毒性研究。1已取得批准文号且
5、符合传统中药制剂备案要求的品种。2.处方来源于古代经典名方目录，医疗机构能提供其处方组成、药材基原及用药部位、炮制规格、折算剂量、用法用量及功能主治与古代医籍记载一致资料的。3.处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，或处方来源于安徽省名老中医经验方能提供在本医疗机构内3年以上（含3年）使用历史的证明和不少于100例的临床病例总结的。4.属于前述第2、3款情形的制剂，有下列情形之一的需开展单次给药毒性、重复给药毒性研究，并提交相应的文献资料：（1）处方中含法定标准中标识有剧毒“大毒及现代毒理学证明有明确毒性的药味；（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。（3）处方中的药味用量超过药
6、品标准规定。三、药效学研究技术指导原则（一）概述预测药物疗效的重要手段就是围绕其拟定的临床适应症展开系列药效学评价。药效学评价的方法应该遵照公认的或经验证后的方法、模型。根据药效学研究判定药物的作用强弱及主要作用特点，为临床应用提供科学参考。（二）基本内容I实验动物根据实验的具体要求，合理选择动物。一般多采用成年动物，动物种属、遗传背景、年龄、体重、性别和微生物状况均应符合试验要求。根据动物种属和研究目的确定所需动物数量，动物数量应符合试验方法及结果分析评价的需求。特殊情况应根据试验的具体要求选择适宜的动物。2 .动物模型药效学评价尽量采用整体动物实验，尽量采用与拟治疾病相似或相近的成医证候模
7、型或疾病模型；如缺乏成熟的中医证候”动物模型或疾病模可通过观察药物的相近“功能（药理作用）来评价药效。3 组别设置药效学试验应设置对照组，及受试药物不同剂量组。对照组包括阴性对照和阳性对照，必要时设空白对照。阳性对照药物一般选择目前已经上市，与受试制剂药理作用（机理）相同或相似、功能主治相同或相近的药物。一般设置3个剂量组，通过药效学预试验探索药效学剂量范围，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系。4 .观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测，对试验方法作详细叙述。5 .统计学处理试验结果应经统计学处理，并以表格列出统计结果，注明所使用的统计方法。6结
8、果表述应选择合适的图、表进行表示，病理观察应有相应的病理照片佐证。7 .讨论对结论应有简略的讨论，简要说明检测指标与疾病的关系，初步阐明药用特点。四、单次给药毒性研究技术指导原则（一）概述单次给药毒性是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。该研究用以初步阐明受试制剂的毒性作用和了解其毒性靶器官，为医疗机构制剂的使用提供安全性参考信息。（二）基本内容1 .实验动物一般应选择正常、健康的动物，雌性动物须未孕。动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），并具有实验动物质量合格证。动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%O一般采用12种种属的实验动物进行，推荐
9、小鼠或大鼠。通常采用两种性别的动物进行试睑，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童或可能用于儿童，必要时应采用幼年动物进行试验。根据动物种属和研究目的确定所需的动物数，动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要。2 .给药途径通常情况下给药途径应与临床拟用途径一致。如不采用临床拟用途径，必须充分说明理由。经口给药前动物一般应禁食（不禁水）1216小时。3 .试验分组除设受试物的不同剂量组外，还应设空白和/或阴性对照组。4 .给药剂量经口给药，大鼠给药容量一般每次不超过20mlkg,小鼠一般每次不超过40mlkg;其他动物及给药途径的
10、给药容量可参考相关文献及根据实际情况确定。5 .观察时间及指标给药后，一般连续观察至少14天，观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应的出现时间及恢复时间、动物死亡时间等。如果毒性反应出现较慢或恢复较慢，应适当延长观察时间，如观察时间不足14天，应充分说明理由。观察指标包括临床症状（如动物外观、行为、饮食、对刺激的反应、分泌物、排泄物等）、动物死亡情况（死亡时间、濒死前反应等）、动物体重变化等。应记录所有的死亡情况、出现的症状、以及症状的起始时间、严重程度、持续时间等。试验过程中死亡动物、因濒死而安乐死的动物应及时进行大体解剖，其余动物在观察期结束后应安乐死并进行大体解剖。当组织器官出现体
11、积、颜色、质地等改变时，应进行组织病理学检查。6 .结果处理与分析根据观察到的各种反应出现的时间、严重程度、持续时间等，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。根据观察结果归纳分析，考察每种反应的剂量-反应及时间-反应关系。判断出现的各种反应可能涉及的组织、器官或系统等。根据大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，初步判断可能的毒性靶器官。如组织病理学检查发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。组织病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章。说明所使用的计算方法和统计学方法，必要时提供所选用方法合理性的依据。应根据单次给药毒性试验结果，提示在其他安全性试验、临床试验、质量控
12、制方面应注意的问题，同时，结合其他安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果，权衡利弊，分析受试物的开发前景。7 .单次给药毒性试验方法根据药物毒性特点，可选择以下方法进行单次给药毒性试验：致死量致死量是指受试物引起动物死亡的剂量，测定的致死量主要有最小致死量、半数致死量（LD50）。在测定致死量的同时，应观察动物死亡前的中毒反应情况。如LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD50值。给药后至少观察14天，记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。对死亡动物应及时进行肉眼尸检，当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。最大给药量试验如因受试药物的浓
13、度或体积限制，无法测出半数致死量（LD50）时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一日内23次给予动物（如用小白鼠，动物数不得少于20只，雌雄各半），连续观察14天，详细记录动物反应情况，计算出总给药量（折合生药量gkg）O最大无毒性反应剂量最大无毒性反应剂量是指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方式未发现损害作用的最高剂量。最大耐受量最大耐受量是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。从获取安全性信息的角度考虑，有时对实验动物的异常反应和病理过程的观察、分析，较以死亡为观察指标更有毒理学意义。一般情
14、况下，应测定最大无毒性反应剂量和最大耐受量或（和）最小致死量或（和）半数致死量。如只能测定最大给药量，可不必进行其他毒性反应剂量的测定。一般情况下，应测定最大无毒性反应剂量和最大耐受量或（和）最小致死量或（和）半数致死量。如只能测定最大给药量，可不必进行其他毒性反应剂量的测定。五、重复给药毒性研究技术指导原则（一）概述重复给药毒性研究可为医疗机构制剂的使用提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过多次给药毒性研究，可预测受试动物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物多次给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床使用的起始剂量和重复用
15、药的安全剂量范围；提示临床使用中需重点监测的指标；提供临床使用中解毒或解救措施的参考。（二）基本内容1实验动物一般应选择健康、成年的动物，雌性动物须未孕。动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），并具有实验动物质量合格证。动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%o通常先进行一种动物（啮齿类）的多次给药毒性试验，常用大鼠。当发现明显毒性时，为进一步研究毒性情况，再采用第二种动物（非啮齿类）进行研究，常用犬。通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。一般情况下，大鼠为69周龄；Be
16、agIe犬为612月龄。每组动物的数量应满足试验结果分析和评价的需要。啮齿类一般雌、雄各1030只，非啮齿类一般雌、雄各3-6只。2 .给药途径应与临床拟用途径一致，如不一致则应提供相关研究资料或充分说明理由。3 给药频率原则上应每天对试验动物进行给药，给药期限长（3个月或以上）的制剂每周至少应给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率。4 .给药剂量一般情况下应至少设3个给药剂量组以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组和/或阳性对照组。低剂量原则上高于动物药效学试验的等效剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高剂量原则上应使动物产
17、生明显的毒性反应，甚至可引起少量动物死亡（对于毒性较小的中药，可尽量采用最大给药量），在高剂量和低剂量之间至少应再设立一个中剂量组。中剂量应结合毒性作用机制和特点在高剂量和低剂量之间设立，以考察毒性的剂量一反应关系。如出现未预期的毒性反应或不出现毒性反应时，可在设计更长时间的重复给药毒性试验时适当调整剂量。若受试物在饮食或饮水中给予时，应能充分保证受试物的均一、稳定性和定量摄入，提供相关的检测报告，并应根据动物生长和体重的变化而调整在饮食或水中的剂量。局部给药时，应尽可能保证给药剂量的准确性及与局部充分接触的时间。5 .给药周期重复给药毒性试验给药周期的长短，通常与拟定的临床疗程长短、临床适应
18、症、用药人群相关，应充分考虑预期临床的实际疗程。原则上临床单次用药，需进行2周多次给药毒性试验；临床用药不超过2周者，需进行1个月多次给药毒性试验；临床用药超过2周者，试验周期应为临床疗程的23倍,最长为半年。采用啮齿类进行试验的一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。用于反复发作性疾病等而需经常反复给药时，应进行最长试验期限的重复给药毒性试验。当功能主治有若干项的，应按照临床最长疗程的功能主治来确定重复给药毒性试验的给药期限。如临床给药需采用多个疗程，疗程间隔时间不足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害恢复，则需按多个疗程的时间之和作为参照的临床疗程；如疗程间隔时间基本可判断足以使受试
19、物可能对机体组织器官造成的损害恢复，则可按单个疗程的时间作为参照的临床疗程。6 .观测指标(1)一般状况观察在试验期间，应观察动物外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局部反应，非啮齿类动物还应进行眼科检查、尿检、心电图检查等。(2)血液学指标一般血液学检测指标参见附件，至少应观察红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数及其分类、血小板、网织红细胞计数、凝血酶原时间等。当受试物可能对造血系统有影响时,应进一步进行骨髓的检查。(3)血液生化学指标血液生化学指标应观察天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酢、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、总胆固醇等。(4)统尸解和组
20、织病理学检查应对所有动物进行尸解，为组织病理学检查提供参考。脏器系数应对脏器和组织进行称重，并计算脏器系数。具体脏器、组织参见附件。给药结束，对主试验组动物进行系统的大体解剖，称重主要脏器并计算脏器系数；进行组织病理学检查并出具完整的病理学检查报告，如发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。非啮齿类动物对照组和各给药组主要脏器组织均应进行组织病理学检查；啮齿类动物对照组、高剂量组、尸检异常32物应进行详细检查，如高剂量组动物某一组织发生病理改变，需要对其他剂量组动物的相同组织进行组织病理学检查；通常需要制备骨髓涂片，以便当受试物可能对动物造血系统有影响时进行骨髓检查。组织病理学照片应真实、
21、清晰、可追溯。组织病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章。有效成分或有效部位制成的制剂所需检查的脏器和组织参考附件。如有合理的理由说明所申报的制剂有一定的安全性，所检查的脏器和组织可减少为：心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、小肠、大肠、垂体、脊髓、骨髓、淋巴结、膀胱、睾丸、附睾(或子宫、卵巢)、胸腺、肾上腺及给药局部组织等。7 .观测指标的时间和次数应根据试验期限的长短和受试物的特点而确定试验期问观察指标的时间和次数，原则上应尽早、及时发现出现的毒性反应。给药前，对动物进行适应性饲养。啮齿类动物至少应进行35天的适应性观察，非啮齿类动物至少应驯养观察2周。在适应性饲养时，对实验动物进行外观体
22、征、行为活动、摄食情况和体重检查，非啮齿类动物至少应进行2次体温、血液学、血液生化学和至少1次心电图检测。试验期间，一般状况和征状的观察，应每天观察一次，饲料消耗和体重应每周记录一次。大鼠体重应雌雄分开进行计算。试验结束24小时后，应将每组2/3或1/2的动物活杀,进行一次全面的检测。当给药期限较长时，应根据受试物的特点选择合适的时间进行中期阶段性的检测。重复给药毒性试验应在给药结束时留存部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。应根据受试物的代谢动力学特点、靶器官或靶组织的毒性反应和恢复情况确定恢复期的长短，一般情况下不少于4周。恢复期观察期间除不给受试物外
23、，其他观察内容与给药期间相同。在试验期间，对濒死或死亡动物应及时检查并分析原因。8结果处理与分析试验报告应全面客观反映整个试验过程收集的原始资料和信息，应详细描述毒性的主要表现、大体解剖检查和/或病理组织学检查结果等，并说明数据处理的统计学方法，如用计算机处理数据，应说明所用软件。结果应以清楚、准确的方式来表示。应重视对动物中毒或死亡原因的分析，注意观察毒性反应出现的时间和恢复的时间及动物的死亡时间。应对所获取的数据进行全面和科学的分析，对在正常范围以外的各实测值应在试验结果中详细列出，对异常数据予以合理的分析。根据重复给药毒性试验结果，分析讨论需在临床、质量可控性研究中注意的问题。如果大鼠试
24、验结果显示药物具有明显毒性作用，应提供受试物对犬的重复给药毒性试验结果。其他安全性试验可参照国家食品药品监督管理局颁布的相关技术指导原则及有关技术要求。9.综合评价(1)应结合其他安全性试验的毒性反应情况，判断毒性反应是否存在种属差异，是否需进行进一步的研究。(2)应结合非临床药效学试验结果和拟临床适应症，判断有效性与毒性反应的关系，判断药物对正常动物和模型动物的生理生化指标的改变是否相同或相似，并注意提示临床研究应注意的问题。对受试物引起的严重毒性反应，应尽可能查找产生毒性的原因，根据相关文献资料或试验资料，推测可能的毒性成分，提出是否需对处方工艺及处方中的某些药材或某些成分进行特别控制等。
25、（3）对受试物的重复给药毒性试验可结合以往的临床应用、文献情况及其他试验结果进行综合评价。如处方中各味药材均符合法定标准，无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理（水、乙醇粗提除外），难以测出LD50而给药剂量大于20g生药kg,临床用药期为一周以内者可免做重复给药毒性试验。附件：重复给药毒性试验须检测的指标附件重复给药毒性试验须检测的指标一、血液学指标红细胞计数血红蛋白红细胞容积平均红细胞容积平均红细胞血红蛋白平均红细胞血红蛋白浓度网织红细胞计数白细胞计数及其分类血小板计数凝血酶原时间二、血液生化学指标天门冬氨酸氨基转换酶丙氨酸氨基转化酶碱性磷酸酶肌酸磷酸激酶尿素氮肌昔总蛋白白
26、蛋白血糖总胆红素总胆固醇甘油三酯r谷氨酰转移酶（非啮齿类动物）钾离子浓度氯离子浓度钠离子浓度三、尿液分析指标非啮齿类动物尿液分析指标尿液外观比重pH值尿糖尿蛋白尿胆红素尿胆原酮体潜血白细胞四、组织病理学检查指标（一）重复给药毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官脑心脏肝脏肺脏肾脏肾上腺胸腺脾脏睾丸附睾子宫卵巢（二）重复给药毒性试验中需进行组织病理学检查的脏器、组织脑（大脑、小脑、脑干）脊髓（颈、胸、腰段）垂体胸腺甲状,踪甲状旁腺食管唾液腺胃小肠和大肠肝脏胆囊*肾脏肾上腺脾脏胰腺气管肺主动脉心脏附睾睾丸卵巢子宫前列腺乳腺坐骨神经膀胱眼（眼科检查发现异常时）*视神经*给药局部骨髓淋巴结（包括给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结）注：*为啮齿类动物可不进行组织病理学检查的组织和器官。
