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1、2023儿童IgA为主型感染相关性肾小球肾炎的研究进展摘要IgA为主型感染相关性肾小球肾炎(IgA-dominantinfection-relatedglomerulonephritis,IgA-IRGN)是一种独特形式的感染相关性肾小球肾炎，主要致病微生物为葡萄球菌，儿童少见，但免疫缺陷、皮肤黏膜屏障缺陷患儿该病患病率逐渐升高，预后不佳。临床表现为不同程度的血尿、蛋白尿、急性肾损伤和低补体血症，肾脏病理表现类似于感染后肾小球肾炎，鉴别诊断存在困难。该文综述IgA-IRGN的研究进展，提高JL科医师对儿童IgA-IRGN的认识，避免误诊。关键词肾小球肾炎；葡萄!求菌感染；儿童；IgA为主型感染
2、相关性肾小球肾炎急性链球菌感染后肾小球肾炎(acutepost-streptococcalglomerulonephritis,APSGN)通常被认为是儿童感染相关性肾小球肾炎的典型形式，发生在感染消退后或无感染症状的潜伏期。然而，在过去几十年里，随着生活环境的改善、经济和医疗水平的提高，儿童感染相关性肾小球肾炎的流行病学和病原学发生了转变，尤其是在发达国家1-20APSGN发病率明显下降，而葡萄球菌感染相关性肾小球肾炎(staphylococcusinfection-associatedglomerulonephritis,SAGN)的发病率呈上升趋势。然而，SAGN和APSGN在流行病学特
3、征、发病与活动性感染的时间相关性、临床表现及疾病预后等方面存在差异。IgA为主型感染相关性肾小球肾炎(IgA-dominantinfection-relatedglomerulonephritis,IgA-IRGN)于2003年由NaSr等3首次报道,最初被称为IgA为主型急性感染后肾小球肾炎(acutepostinfectiousglomerulonephritis,APIGN),临床少见，报道的大多数病例来自亚洲和美洲4-5J,IgA-IRGN源自SAGN的有关研究，肾脏病理表现类似于感染后肾小球肾炎，光镜下多呈弥漫性毛细血管内增生性肾小球肾炎和(或)系膜增生性肾小球肾炎，伴或不伴新月体形
4、成。免疫荧光下为IgA为主的颗粒样沉积分布在肾小球系膜区或毛细血管壁，常伴有补体C3沉积。由于不是所有SAGN的肾脏病理都显示出IgA沉积占优势JgA-IRGN被认为是SAGN的特殊类型。但国外有学者狭义地把SAGN称为IgA-IRGN6ttIgA-IRGN好发于老年人，患者多有糖尿病合并葡萄球菌感染史，也好发于各种免疫功能低下人群4,7,但儿童IgA-IRGN相对少见。近年来关于儿童IgA-IRGN的报道逐渐增多8-10,考虑可能与医院和社区环境中耐药性金黄色葡萄球菌感染激增有关。特殊人群患儿反复感染或中心静脉置管感染均会增加IgA-IRGN发病的风险，儿科医师需要对此提高认识，避免误诊。本
5、文综述了IgA-IRGN的研究进展，以期提高儿科医师对儿童IgA-IRGN的认识。-、临床特征研究显示，儿童IgA-IRGN的发病年龄为316岁，男孩患病率高于女孩8,110目前尚未发现儿童IgA-IRGN的临床表现与成人有显著差异。发病时通常有不同程度的血尿、蛋白尿和急性肾损伤，部分患儿表现为肾病综合征，超过1/3患儿存在低补体血症4,6,120成人IgA-IRGN表现出的非特异性症状，如疲乏、体重减轻等，在儿童患者中少见。无基础疾病的儿童IgA-IRGN预后良好。不同于感染后肾小球肾炎，IgA-IRGN发生过程伴随机体的持续感染，其主要致病微生物包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金
6、黄色葡初求菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSAI甲氧西林敏感表皮葡萄球菌及耐甲氧西林表皮葡萄球菌12O其他病原体，如大肠埃希菌、肠球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、衣原体、立克次体、甲型肝炎病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)等弓起的IgA-IRGN在成人中也有报道,但仅占极少数4-5i13-150Shirai等16报道1例细小病毒B19感染相关性儿童IgA-IRGN病例。随着全球MRSA感染发生率激增JgA-IRGN病例多继发
7、于MRSA感狙17-19据统计，最常见的感染部位是皮肤,感染类型包括蜂窝织炎、手术伤口感染及皮肤脓肿，其他感染包括心内膜炎、骨髓炎、内脏脓肿和牙龈脓肿等隐匿侵袭性感染4,20-211血培养可能为阴性，临床上需要凭借局部微生物培养结合影像学检查来确定感染源6L虽然IgA-IRGN在普通儿童群体中发病率低，但是大疱性表皮松解症(epidermolysisbullosa,EB)合并IgA-IRGN的儿童病例报道相对较多9-10,22,尤其是营养不良型EB(dystrophicEB,DEB),考虑可能与EB患儿皮肤伤口反复感染有关。EB是一组罕见且目前无法治愈的单基因遗传性疾病。DEB临床表现较为严重
8、，以常染色体显性或隐性遗传方式遗传，往往在新生儿出生后不久即开始发病，涉及C0L7A1基因突变。C0L7A1编码的Vn型胶原是维持皮肤完整性的主要结构蛋白，在确保真皮-表皮基底膜附着于底层真皮中起关键作用23L临床特点是摩擦或轻微夕M为继发形成复发性皮肤水疱、不易愈合的糜烂和广泛的瘢痕。这种基因突变也表达于其他上皮和间充质组织,可出现食管狭窄、黄血、营养不良、角膜糜烂、肌肉骨骼挛缩、伪联趾症、指（趾）甲营养不良和缺失，以及累及泌尿生殖系统等皮肤夕拼发症23-24L目前，越来越多的研究发现DEB患者可合并肾脏病变，如IgA肾病（IgAnephropathy,IgAN1肾脏淀粉样变性、感染相关性肾
9、小球肾炎等，严重时可进展为肾衰竭。这部分感染相关性肾小球肾炎患者的肾脏病理结果显示，绝大多数表现为IgA-IRGN9-10,25o二、发病机制IgA-IRGN被公认是肾外感染触发的免疫反应，导致肾小球损伤，但其发病机制尚不明确。研究发现主要有以下几种潜在机制可能造成IgA-IRGN01.细菌超抗原效应：细菌超抗原效应最早由Koyama等18提出。凝固酶阳性葡萄球菌产生的肠毒素（通常为肠毒素C、A和中毒性休克综合征毒素1）作为超抗原，能够在短时间内激活大量T细胞抗原，这类超抗原不经过细胞内处理，直接与抗原呈递细胞上的MHClI类分子结合，并与T细胞受体的VB区域通过非抗原特异性结合，导致MHC非
10、限制性T细胞活化，造成细胞因子风暴，释放白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素6、肿瘤坏死因子OYT扰素等26-270活化的T细胞刺激B细胞活化、增殖和多克隆免疫球蛋白产生，进而形成循环免疫复合物并沉积在肾小球，促进肾小球损伤14O因此，当患儿遭受MRSA或其他凝固酶阳性葡萄球菌感染时，这种超抗原效应可能在IgA-IRGN发生中起到关键作用。但也有凝固酶阴性葡萄球菌感染导致IgA-IRGN的报道，由于其不产生肠毒素，推测存在其他的致病机制4o2.宿主-病原体的相互作用：宿主-病原体的特定相互作用在发病过程中可能至关重要，并非所有感染患者均会发生IgA-IRGN,这种差异不仅受患者自身健康程度的
11、影响，还可能受宿主其他因素的影响，如遗传易感性。国外大样本的全基因组关联研究发现，金黄色葡萄球菌感染患者的6号染色体HLAlI类区的数个单核昔酸多态性丰富，而这些多态性位于编码HLA-DRA和HLA-DRBI的基因附近280高龄或糖尿病等基础疾病会导致宿主免疫力受损，DEB患者的皮肤和黏膜屏障功能受损，容易遭受反复的葡萄I求菌等病原体感染。多次感染引起的强烈或过度的适应性免疫应答也可能增加患者发生IgA-IRGN的风险。3.葡萄球菌包膜抗原的作用：Koyama等29在金黄色葡萄球菌感染相关性肾小球肾炎患者的肾组织中发现了葡萄球菌包膜抗原,检测到其与肾小球内的IgA共定位沉积，认为这是可能的致病
12、蛋白，并将其命名为可能性黏附素(probableadhesin)。研究发现，在Balb/c小鼠中用金黄色葡萄球菌包膜抗原免疫后建立实验模型，小鼠肾组织表现出IgA和C3沉积的系膜增生性肾小球肾炎30Jo另外葡萄球菌包膜抗原在IgA-IRGN中表现出较高的免疫原性，能刺激B细胞产生IgA和IgG,超抗原可增强其免疫原性30-31JO因此，推测葡萄球菌包膜抗原可能在IgA-IRGN的发病机制中起重要作用。4.其他UgA-IRGN患者存在选择性肾小球IgA沉积的原因尚不清楚，考虑可能与血清IgA升高有关。据统计，约76%的IgA-IRGN患者存在血清IgA升高14O本课题组报道的1例DEB合并IgA
13、-IRGN的儿童从发病至随访1年期间，血清IgA明显高于正常儿童22d文献表明，糖尿病患者更容易罹患IgA-IRGN,其血清IgA和含IgA的循环免疫复合物水平高于非糖尿病患者，推测可能与血清IgAI高唾液酸化引起的亚临床黏膜感染和IgA肝清除率降低，或晚期糖基化终产物的潜在免疫应答引起IgA合成增加有关4,32J,另一种假说是中性粒细胞的过度活化和中性粒细胞胞外陷阱的广泛形成，以固定入侵细菌。中性粒细胞胞外陷阱释放可能暴露中性粒细胞的细胞内抗原，促进产生自身抗体，从而损伤肾小球33tt三、病理特征儿童IgA-IRGN缺乏独特的肾脏组织学特征，目前尚无统一标准。既往的研究显示，其大致表现为程度
14、不一的增生性肾小球肾炎，伴或不伴新月体形成，容易与其他肾小球肾炎混淆。以下从光镜、免疫荧光和电镜3个维度阐述IgA-IRGN的病理学表现。1光镜：肾小球内细胞增生程度具有异质性，病变范围广泛，呈系膜增生性病变和（或）局灶性或弥漫性毛细血管内细胞增生，伴或不伴新月体和节段性坏死性病变，同时存在中性粒细胞和单核细胞浸润，还可表现为肾小管萎缩、坏死间质纤维化等5,15局灶节段性肾小球硬化或节段性肾小球瘢痕病变罕见。另外，鲜有具有冷球蛋白血症特征的IgA-IRGN病例报道，光镜下肾小球有透明假血栓和线环状沉积物17,34L2.免疫荧光：以IgA为主的颗粒样沉积，分布在肾小球系膜区或毛细血管壁,常伴有补
15、体C3沉积且染色强度通常强于IgA较少伴有IgG和IgM沉积。入链染色强度一般强于施。需要注意的是，并非所有SAGN在免疫荧光下的表现均为IgA-IRGNil有研究发现，约25%的SAGN患者显示微量或无IgA沉积，但仍然存在补体C3沉积63.电镜：通常可见系膜区分散的电子致密物沉积，偶尔可见内皮下和上皮下沉积。较大的上皮下驼峰样沉积不常见，数量少于APSGN。IgA-IRGN合并肝硬化的患者中，肾小球内系膜区、内皮下和上皮下有较大的电子致密物沉积12四、诊断与鉴别诊断对于儿童IgA-IRGN的诊断标准，迄今无统一的共识，仅凭其临床表现和组织学结果诊断具有一定挑战性。2011年Nasr和D1A
16、gati4从病理学角度提出IgA-IRGN的诊断标准，即除了毛细血管内细胞增生、上皮下电子致密物沉积或低补体血症外还应存在以IgA为主的免疫复合物沉积。然而现有研究表明12,14,20,诊断IgA-IRGN不能仅基于肾活检的发现，临床上必须具备感染病史。当患儿反复的细菌培养提示持续的葡萄球菌感染时，不能忽略IgA-IRGN的可能。鉴别诊断是关键，针对不同的疾病类型，其治疗方案和预后有所不同，误诊可能会导致治疗失败。有研究对IgA-IRGN与其他肾脏疾病病理特征的鉴别诊断进行了总结6,12,见表10*1M-UtGMiiKHK*WWJVM-UMitttbMGN%BH*MM*t(*)MBAaVMKI
17、1tKM.OtKVl*flKK*fMM0CVlt.l*T1*生*也仲+停，1体/、；、f*Mm*r.*MW史HW*”.LAFKMm+0m.nc*rm*kt.*vhoKm：.vM4*tt;*.*v,*F*tnNn.caKR*!LKHIHK.M*FHRB.X*l：NBi四漳少!Jf*吸hfiFftKff*k4w*l.IiAttetIlittlMklW4lKtl.4tt*ntt也，KML*%*内出FnMa1X.偏夕Hff.0HKKMH(.ltKlC*M*LV*ffVBt*l1.)M*OKffil.CWr1VMtK，和内它FMSAtItllZ；、JkflhiUI体MR.,X*!sVI*WHnIIMtJ
18、-m.Vtf4rK,l2nft.M*lMW*sCcWti*H*4,Mtt1l*f1WdM*t;MPGN1好电/A讦小XVf*1.APIGN:APIGN是儿童急性肾小球肾炎最常见的原因，由免疫复合物介导,发病前多有链球菌引起的呼吸道或皮肤感染史,传统上多指APSGN（I与IgA-IRGN相比，APIGN的患病人群更年轻，212岁儿童最常受累，感染在肾小球肾炎发作时已经消退，经治疗后大多数患儿的预后更佳35-36APIGN的临床表现常为血尿、蛋白尿、尿量减少、水肿和高血压，严重程度不等，疾病早期90%以上患者血清补体C3下降，但我们团队发现血清补体C3正常的APSGN患儿15I借助组织病理学结果往
19、往可以区分两者。APIGN在光镜下表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎。免疫荧光可见沿毛细血管祥及系膜区补体C3沉积为主，可伴IgG沉积,但补体C3沉积强度大于IgG,部分仅有补体C3沉积，偶见IgM沂积，IgA沉积罕见。电镜下可见肾小球基底膜和足细胞之间的上皮下驼峰样沉积物。传统观点认为上皮下驼峰样沉积物是APIGN的特征120然而，IgA-IRGN在光镜下表现为系膜和（或）毛细血管内细胞增多；免疫荧光显示以IgA沉积为主，主要分布于肾小球系膜区或毛细血管壁，常有补体C3共显性沉积，IgG沉积少或不存在3-4;电镜下，系膜区、上皮下和内皮下均可见电子致密物沉积,但也有上皮下驼峰样沉积物的报道50
20、目前有学者认为上皮下驼峰样沉积物可能并不是任何一类肾脏疾病的特异性表现，推断其存在与否并不能作为诊断IgA-IRGN的依据。2.原发性IgAN:IgA-IRGN和原发性IgAN的临床表现和肾脏组织学变化相似，区分二者存在难度。特别是当感染长期无法明确时，有被误诊的可能性。Huang等15发现了鉴别两者的临床特征，IgA-IRGN患者的蛋白尿更严重，血清白蛋白水平更低，血清纤维蛋白原水平更高；光镜下毛细血管内细胞增多更多见于IgA-IRGN;免疫荧光下，IgA-IRGN的IgA通常呈轻度或中度沉积，补体C3显著沉积，K染色强度常不弱于入链，而IgAN的IgA沉积明显，但C3沉积相对较弱，入链的荧
21、光染色强度强于感。电镜下，在IgAN患者中T殳观察不到上皮下驼峰样电子致密物沉积5为了鉴别这两种疾病，研究者们还尝试了其他多种方法。例如，Satoskar等37应用液相色谱串联质谱法在甲醛固定石蜡包埋的肾活检组织上进行探索性蛋白组学研究，以确定区分两者的潜在生物标志物。结果发现，尽管IgA-IRGN和IgAN的肾小球蛋白组学特征相似性明显,但IgA-IRGN中单核/巨噬细胞蛋白的水平显著上调，主要为溶菌酶和S100A937相反，IgA-IRGN和IgAN的肾小管间质蛋白组学特征明显不同，IgA-IRGN的代谢途径蛋白丰度较低、细胞外基质蛋白丰度较高及应激蛋白转谷氨酰胺酶2水平较高370免疫组化
22、结果验证了其发现370因此利用免疫组化检测肾小球蛋白和肾小管间质蛋白的表达可能有助于鉴别IgA-IRGN和IgANo另外，Zhang等38采用病例对照研究的方法发现，肾小球半乳糖缺陷型IgAl染色即KM55单克隆抗体染色强度有助于区分IgA-IRGN和原发性IgAN,染色弱或阴性可能倾向性诊断IgA-IRGN。研究表明,IgA-IRGN的预后往往差于IgAN15,39-40,原因可能是前者的全身炎症和肾小球毛细血管壁局部炎症更严重。3.IgA血管炎：IgA血管炎在国内被称为过敏性紫瘢，是一种以小血管炎和IgA为主的免疫复合物沉积为主要病理改变的全身性疾病，通常累及皮肤、胃肠道、关节和肾脏等，儿
23、童发病率高。具有肾脏病变的IgA血管炎患者，发病前或发病过程中往往存在皮肤紫瘢、腹痛或关节痛的临床表现,常有前驱感染史，但在疾病发作期间感染已消退，这与典型的IgA-IRGN有区别。但曾有研究报道显示，多个病例具有过敏性紫瘢样表现的葡萄球菌感染相关IgA-IRGN,患病人群多为老年人，通常患有糖尿病、恶曲中瘤、心内膜炎、术后伤口感染和中心静脉导管感染等，预后差于IgA血管炎41-42IgA血管炎的肾脏病理表现与IgA-IRGN相似，仅从此角度鉴别两者存在困难。4.C3肾小球肾炎(C3glomerulopathy,C3GN):典型的C3GN临床表现为血尿、蛋白尿、肾功能不全和持久的低血清补体C3
24、水平，通常不存在活动性持续感染，然而存在被感染触发的个别不典型病例报道，如链球菌感染，此时C3GN容易被误诊43-44J,在替代补体途径调节蛋白潜在异常的背景下，感染作为二次打击，触发激活替代补体途径和持续性补体介导的肾小球损伤。即使感染消退后，临床症状仍长期存在。C3GN肾组织样本在光镜下也可呈系膜和毛细血管内细胞增多，但常见膜增生性肾小球肾炎表现，新月体少见。免疫荧光下肾小球补体C3显著沉积，IgG；朋只少,无IgA沉积。Worawichawong等45发现IgA-IRGN膜增生性肾小球肾炎伴补体C3明显沉积的病例当IgA和IgG沉积少时，IgA-IRGN也可能被误诊为C3GN若存在以上这
25、些情况，建议借助基因检测进行鉴别。五、治疗与丽儿童IgA-IRGN暂无治疗指南，目前公认的治疗原则是根治感染和控制肾小球肾炎症状。微生物的阳性培养结果对于确定抗菌药物敏感性和制定控制感染的有效治疗方案至关重要。如DEB患儿，通常需要获取新鲜伤口疱液进行微生物培养和药物敏感性检测，根据结果选择抗生素。若没有微生物培养条件或暂无阳性感染证据，则只能经验性应用抗生素。多数研究表明，IgA-IRGN病例仅使用抗生素治疗后肾功能好转3,46-47其中，Long和Cook47报道的病例在抗生素治疗后的9个月行重复肾活检，病理结果显示毛细血管内细胞增殖和IgA沉积几乎完全消失。但BU置5的研究表明IgA-I
26、RGN患者对抗感染治疗的反应存在差异，肾功能改善占54.5%(42/77),肾功能持续减退占11.7%(9/77),进展为终末期肾病(end-stagerenaldisease,ESRD)占19.5%(15/77),死亡占14.3%(11/77XKoo等13也发现了部分IgA-IRGN患者接受单纯的抗生素治疗后，效果并不理想。针对肾小球肾炎表现的对症治疗包括应用利尿剂、限制水盐摄入和管理高血压等，这与感染后肾小球肾炎的治疗手段一致。钙通道阻滞剂是降压的首选药物，但肾功能稳定的患者也可以选择血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂降压。当出现严重且较难纠正的电解质、代谢紊乱或急性肾损伤时，可
27、借助透析治疗。目前IgA-IRGN患者是否使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗存在争议，仍不明确其能否改变预后。GlaSSOCk事36注旨出糖皮质激素治疗IgA-IRGN存在风险，应用抗生素的患者感染可能还未根治，糖皮质激素会使潜在的感染复发，从而加重病情。Miquelestorena-Standley等48纳入27例IgA-IRGN患者的研究中，其中10例使用抗生素联合糖皮质激素，未观察到其肾脏结局有显著改善。Takayasu等14回顾性研究66例IgA-IRGN患者，在接受糖皮质激素治疗的34例患者中，4例(12%)死亡，10例(29%)进展为ESRD,14例(41%)病情缓解；相反，在未接受糖
28、皮质激素治疗的32例患者中，2例（6%）死亡，4例（13%）进展为ESRD,14例（44%）病情缓解。然而，Gpadia等49认为糖皮质激素可能对抗生素治疗无效或新月体形成的IgA-IRGN患者有益。Okuyama#50报道的MRSA感染引起的IgA-IRGN患者单纯应用抗生素效果不佳，但糖皮质激素治疗后肾脏病情好转。总之，多数研究的结论是需谨慎应用糖皮质激素和（或）免疫抑制剂，尤其在活动性感染期间应避免使用，因其可能增加感染复发的风险,进而增加死亡风险12,19,49.此外，糖皮质激素的临床应用标准尚不明确，目前尚未对报道的治疗方案进行系统评价，可用的有限证据未给予使用糖皮质激素和（或）免疫
29、抑制剂任何有力的支持。基于现有的证据，我们推荐儿童IgA-IRGN首选抗生素治疗。接下来需要开展更多的循证医学研究来确定糖皮质激素和（或）免疫抑制剂的治疗效果，比较获益和治疗风险。成人IgA-IRGN预后较差，据文献报道，患者进展为ESRD的风险不等（20%80%）,死亡风险约30%17,40oIgA-IRGN预后很大程度上取决于感染控制的效果，高龄、糖尿病及恶性W瘤是成人IgA-IRGN预后不良的主要危险因素。Huang等15认为，IgA-IRGN患者初诊时血清肌酊和尿酸高也会导致预后不佳，肾脏损害严重和尿酸高的患者应当接受更积极的治疗。另外，有研究显示肾小管间质萎缩硬化50%和新月体形成也
30、是IgA-IRGN患者预后不良的危险因素，但牛津分型MESTC评分是否可以常规应用于评估IgA-IRGN患者的严重程度仍未明确，需要更深入的研究提供证据151虽然关于儿童IgA-IRGN预后的研究少，但既往的研究表明无基础疾病的患儿预后良好8,11JsGrosser等8完成了儿童IgA-IRGN的首次队列研究，平均随访6年后发现，纳入的7例血清肌酉济高的患儿中，除1例外，其他患儿的肾功能均恢复正常。但患有基础疾病的患儿，如DEB、免疫功能低下，容易反复或持续感染，制定长期针对性的抗感染方案较困难，若感染得不到根治，肾脏病变和临床结局比无基础疾病患儿严重。六、总结虽然儿童IgA-IRGN并不常见
31、，但是存在免疫功能低下、DEB等儿童可能有更高的发病风险，需要引起儿科医师的重视。当患儿出现急性肾损伤、蛋白尿或血尿，以及肾活检病理结果为IgA为主型颗粒样沉积沿肾小球系膜区或毛细血管壁分布、伴补体C3沉积时，应考虑IgA-IRGN的可能，同时查找存在的活动性感染。充分认识儿童IgA-IRGN具有重要意义，但目前缺少对其结局、预后相关危险因素和治疗方案的深入研究。目前的研究报道多为病例报告、回顾性综述或单中心观察性研究，样本量小，随访时间短。未来需要开展大样本的前瞻性研究及临床随访，为今后制定治疗策略提供依据。参考文献1.SinhaR,NandiM,TullusK.etal.Ten-yearf
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