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1、2023子宫内膜上皮内瘤变（EIN）的临床管理背景BACKGROUND子宫内膜上皮内瘤变（EIN）或非典型子宫内膜增生（AEH）通常是子宫内膜腺癌的前兆病变。2014年WHO将增生分为：1）无异型性增生（良性子宫内膜增生）；2）非典型增生或EINe2020年世界卫生组织扩展了诊断标准，包括基本标准和理想标准，非典型增生或EIN的基本标准包括拥挤的腺体结构和与周围子宫内膜或腺体不同的上皮细胞学改变，或两者兼而有之。理想的标准包括：PTEN、PAX2或错配修复蛋白的免疫反应性丧失。在国际子宫内膜协作小组开发的EIN模式中，子宫内膜癌前病变被称为子宫内膜上皮内瘤变，病理标准用于三类疾病：1）子宫内膜
2、增生；2）子宫内膜上皮内瘤变；3）腺癌。本共识用于已经诊断为EIN/AEH的患者，并代表了EIN/AEH治疗的最新数据。及时发现癌变CONCURRENTCARCINOMA妇科医生在治疗EIN/AEH前应首先排除癌变，其中宫腔镜检查和子宫内膜活检是诊断内膜癌的首选方法。在子宫切除术标本中，发现EIN/AEH的患者同时伴有子宫内膜癌的比例约30%-50%,因此，当考虑保守（要求保留生育力）治疗时，要首先排除内膜恶性病变以免造成EIN/AEH治疗效果不佳或延误内膜癌的治疗。最简单的方法是在门诊用吸管吸取适量子宫内膜标本后送病理，该法操作安全效果稳定。最近的数据显示，与刮宫相比，采用吸管法内膜癌的检出
3、率更高。建议在宫腔镜引导下进行子宫内膜取样，可同时诊断子宫内膜息肉、子宫内膜癌和子宫内膜增生。不建议使用粉碎或烧灼标本的取样方法，因为可能会影响病理医师对标本的准确评估。手术管理SURGICALMANAGEMENT全子宫切除术是EIN/AEH确切的手术方式，而不是次全子宫切除术；不建议对EIN/AEH进行子宫内膜消融术热灼或电切术）,因为其疗效短暂、复发率高，而且对以后出血评估增加困难。EIN/AEH患者治疗的主要目的是：1）排除子宫内膜癌；2）制定可以预防或延缓进展为子宫内膜癌的治疗计划。2020年的一项荟萃分析中，EIN/AEH进展为子宫内膜癌的风险每年约为8%,有保留生育意愿的患者，可采
4、用药物治疗，对于无生育要求者全子宫切除术是EIN/AEH比较确切的治疗方法，可同时切除可能合并的恶性肿瘤，不需长期后续治疗和随访。未绝经的EIN/AEH患者应权衡潜在利弊，从患者实际情况出发决定是否切除卵巢；不推荐次子宫切除术治疗EIN/AEH,因为无法全面评估病变范围；可能忽略累及子宫下段或宫颈上段内膜的病变。由于EIN/AEH患者并发子宫内膜癌的发生率较高（约30%-50%）,因此在进行子宫切除术时，应评估子宫标本是否有隐匿性癌，以确定是否需扩大手术范围。包括由有经验的医生剖视标本以及进行冷冻切片病理检查,如果需要分碎后切除子宫，则应在密闭环境（例如标本袋）中进行，以防止碎片溢出引起转移种
5、植。美国FDA明确已知或疑似子宫内膜癌或子宫内膜癌前病变的患者，如未治愈的腺瘤样增生均是子宫内膜消融装置禁忌证。药物治疗Nonsurgicalmanagement对于需要保留子宫的患者，应推荐使用孕激素作为EIN/AEH的首选治疗方法。各种口服孕激素之间的效果无明显统计学差异，与单独口服相比,含52mg的左快诺孕酮释放宫内节育器（LNG-IUD）有更高的疾病逆转率。鉴于进展为癌症的风险高，非手术治疗的患者使用高效孕激素时应密切监测病情变化，治疗无细胞异型性的简单和复杂性内膜增生消退率高。一项关于EIN/AEH或1级腺癌患者结局的系统评价显示，EIN/AEH患者对孕激素的初始反应为86%,无论口
6、服、宫内和联合给药方式都是有效的，疾病消退率约50%-90%不等，连续口服比周期性使用效果更佳。无论哪种方法，患者对不良反应的耐受性良好，明道出血常见于LNG-IUD治疗方式，恶心多见于口服孕激素的患者。用于治疗子宫内膜上皮内瘤变或非典型子宫内膜增生的孕激素：醋酸甲地孕酮醋酸甲羟孕酮左快诺孕酮释放宫内节育器(含52mg的LNG-IUD)左快诺孕酮宫内节育器联合口服孕激素研究表明，与单独口服孕激素治疗相比，LNG-IUD治疗的消退率更高。一项随机试验发现,使用LNG-ID(85%MI口服孕激素联合治疗(55%)可以提高治疗效果。与口服孕激素相比，LNG-IUD常见的不良反应包括：脱落、点滴状出血
7、、盆腔炎性疾病等,但半年后明显减少,患者对LNG-IUD治疗的依从性高，不担心体重增加。没有最好只有最合适研究表明，不同口服孕激素之间的效果无统计学差异。目前推荐连续性口服醋酸甲地孕酮或醋酸甲羟孕酮，连续口服比周期性使用逆转率更高。随访FOLLOW-UP对于首次接受孕激素治疗的患者，应在3-6个月内进行组织学评估治疗效果对于首次口服孕激素内膜逆转有反应者，需要密切随访，以评估病变缓解、加重或复发。组织学评估的时间和频率取决于许多因素,包括:治疗方法、绝经状态、是否肥胖以及其他与子宫内膜癌相关的危险因素。首次高激素治疗反应良好，并不能排除EIN/AEH的后续的复发。另外全子宫切除术后病理未见宫内
8、膜癌证据，不建议继续监测EINAEH对于使用孕激素治疗的患者，建议在3-6个月内再次组织学检查以评估治疗效果。治疗结局包括：1.完全缓解,子宫内膜取样显示子宫内膜萎缩、分泌性或增生性子宫内膜；2.已经发生内膜转化，内膜增生但没有异型性；3.病变持续存在，但组织学检查无异型性改变，如果治疗3-6个月效果欠佳，可以重复3-6个月，如果9-12个月仍无反应,应考虑手术治疗；4.进展为癌症。在一项针对111例EIN/AEH和280例接受孕激素治疗的早期子宫内膜癌患者的系统评价中，缓解（消退）的中位时间为6个月（范围1-18个月I治疗3个月时未发现外源性黄体酮效应与内膜逆转相关。对于接受LNG-IUD治
9、疗的患者，治疗6个月反应欠佳可能与宫腔体积有关（9.3cmvs8cm;P=.04X对于病变持续无进展、复发且无阴道出血的患者，2年内可以暂缓内膜活检，若出现阴道出血等相关症状，应及时病理学检查或咨询妇科肿瘤科医生。使用孕激素进行初始治疗后，对于坚持保留子宫，且仍存在子宫内膜癌高危因素的患者，包括难以改变的因素，如：高龄、绝经时间晚、未产、慢性无排卵以及林奇综合征等；可改变的危险因素，如：短期的无拮抗雌激素治疗、肥月料口2型糖尿病等，可以长期维持治疗，但要密切随访。未来生育一项荟萃分析选择使用孕激素治疗的患者的自然妊娠率从26.3%到41.0%不等，但选择辅助生殖技术的活产率高于自然怀孕的女性（
10、39.4%vs14.9%;P=.001I一项回顾性分析对保留生育能力治疗的63例患者（42例子宫内膜癌和21例ElN/AEH）,其中31例患者在使用醋酸甲羟孕酮和二甲双服获得缓解，19例体外受精的患者成功妊娠（61.3%）和14例活产（45.2%X一项小型前瞻性队列研究发现，保留生育能力的EIN/AEH或1级子宫内膜腺癌采用辅助生殖并未增加复发风险，同时积极治疗合并的多囊卵巢综合征、肥胖和糖尿病，可以提高妊娠率，必要时可转诊至不孕症专科。良好的生活方式1.IFESTYLEMODIFICATIONS超过75%的子宫内膜癌患者合并肥胖（BMIN30）,与正常体重的人相比，他们出现更多的合并症如高血
11、压或2型糖尿病，且死亡风险增高，故建议患者养成良好的生活方式、保持标准的体重和维持正常血糖，从而改善身体状态降低EIN/AEH和子宫内膜癌的风险。肥胖患者体重每减轻7%-10%对近期和长期的身体健康状况都起到积极作用。在一项针对71名非典型增生或1型或2型子宫内膜样腺癌的LNG-IUD治疗的女性的前瞻性研究发现减重超过10%的女性对LNG-IUD的治疗效果提高四倍，因此关于EIN/AEH或早期子宫内膜癌的研究可以前移到生活方式改变和相关减肥措施的应用。进一步研究FURTHERRESEARCH对疾病复发和消退的原因进行更多研究，关注饮食调整的影响，以及药物和外科减肥管理。此外，需要研究在诊断EI
12、N/AEH时多次内膜活检以排除恶性W瘤的效果；不同孕激素的有效性以及EIN/AEH的亚型,如分子分类。联合治疗对初始无应答者的效果、低剂量LNG-IUD的疗效以及更多的EIN/AEH监测方法。参考文献:1LShermanME.Theoriesofendometrialcarcinogenesis:amultidisciplinaryapproach.ModPathol2000;13:295-308.doi:10.1038modpathol.38800512.SilverbergSG,KurmanRJ,NogalesF,MutterGL1Kubik-HuchRA,TavassoliFA.Epit
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